專利名稱：治療低血容量休克的丙戊酸及其鹽的鼻腔給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及ー種丙戊酸及其鹽的鼻腔給藥制劑，給藥后丙戊酸及其鹽能夠迅速吸收入血，達(dá)到有效的血藥濃度和腦內(nèi)藥物濃度，在提高存活率同吋，對重要臟器如大腦和心臟也有保護(hù)作用，成為救治低血容量休克的有效藥物。
背景技術(shù)：
低血容量休克是戰(zhàn)、創(chuàng)傷及大面積燒傷后常見并發(fā)癥。能造成組織細(xì)胞代謝障礙和生命臟器功能損害，如不能及時治療，傷員會在短時間內(nèi)死亡。休克期是否平穩(wěn)度過，對后續(xù)病程和轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。低血容量休克救治最有效的辦法是及時和充分的液體治療，但在戰(zhàn)爭或突發(fā)事故及災(zāi)害時，往往短時間出現(xiàn)大批休克病人超出救治能力，或由于交通不便或被破壞等情況·導(dǎo)致醫(yī)療條件匱乏，液體復(fù)蘇常難以實施，致使死亡率和并發(fā)癥大大增加。因此，研究無液體復(fù)蘇條件下對低血容量休克具有器官保護(hù)和生命維持作用的藥物具有十分重要的意義。丙戊酸(Valproate，VPA)作為抗癲癇藥應(yīng)用于臨床已多年，近年來的研究發(fā)現(xiàn)VPA能直接抑制組蛋白去こ?；?，導(dǎo)致こ?；M蛋白增高，從而促進(jìn)了基因的轉(zhuǎn)錄；通過抑制促炎因子的作用、減少心肌、肝臟和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，増加保護(hù)性蛋白的表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)和生命維持的作用。丙戊酸有望成為救治無液體復(fù)蘇條件下致死性低血容量休克的有效藥物。丙戊酸的抗休克和改善存活率的作用國外學(xué)者已經(jīng)在失血、創(chuàng)傷及膿毒癥等各種休克動物模型得到證實。我們以往研究也證明丙戊酸能提高致死性失血性休克犬傷后72h內(nèi)不同時間點平均動脈壓(MAP)和血漿容量(PV)，在提高72h存活率同時，對重要臟器如心、腦等生命器官具有保護(hù)作用。目前，丙戊酸主要的給藥劑型有ロ服片劑和注射液，ロ服給藥起效較慢，對于休克病人不易實現(xiàn)，注射給藥是最有效的方式，但在戰(zhàn)場、突發(fā)事故及災(zāi)害現(xiàn)場救治低血容量休克的條件下，注射給藥難以實施，限制了丙戊酸作為急救藥物的應(yīng)用。目前有關(guān)丙戊酸抗體克的研究僅見于動物皮下注射的報道。因此，適宜的給藥途徑及制劑是丙戊酸用于致死性低血容量休克救治的必要條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種克服目前制劑使用不足，用于低血容量休克的丙戊酸及其鹽的鼻腔給藥制劑及其制備方法。本發(fā)明的鼻腔制劑給藥后，藥物能夠迅速吸收入血，達(dá)到有效血藥濃度和腦內(nèi)藥物濃度，在延長存活時間、提高存活率的同時，對心、腦等生命器官具有保護(hù)作用，成為無液體復(fù)蘇條件下救治致死性低血容量休克的有效藥物。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑，含有的主要成分為丙戊酸的原形藥物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、酷、酰胺或ニ丙戊酸鈉，如鋰鹽、鈉鹽、鎂鹽等堿加成鹽和丙戊酰胺。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑，所含丙戊酸的原形藥物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、酷、酰胺或ニ丙戊酸鈉的用量為O. I 5. Og/單位劑量。
本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑可以是滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、乳剤、膜劑、粉末劑或微粒制劑。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑可以含有藥劑學(xué)上有效地輔料，如PH緩沖劑、增稠齊U、穩(wěn)定劑、促滲劑、防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑可以采用高分子化合物纖維素類衍生物對制劑粘稠性進(jìn)行調(diào)節(jié)，可選用甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙級甲基纖維素等以及聚こ烯醇、卡波普、聚維酮、海藻酸鹽、黃原膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、殼聚糖等，以延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，提高生物利用度。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑所用穩(wěn)定劑可以是抗氧化劑如焦亞硫酸鈉、亞硫酸 鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、維生素E及卵磷脂等；螯合劑如こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、檸檬酸、酒石酸等。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑所用促滲劑可以是氮酮、膽酸衍生物、?；撬帷⑼该髻|(zhì)酸、吐溫、司盤等表面活性剤，同時有增溶、乳化作用；也可以是環(huán)糊精及其衍生物如環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、ニ甲基環(huán)糊精。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑所用防腐劑可以是苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的ー種或多種，所述防腐劑在抑菌濃度范圍內(nèi)對人體無害、無刺激性、無特殊嗅味、不影響制劑的理化性質(zhì)。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑所用滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇中的ー種或多種。本發(fā)明涉及的鼻腔給藥制劑可以采用明膠、淀粉、白蛋白、殼聚糖聚乳酸、こ交酷-丙交酯共聚物等高分子材料制備微粒制劑。本發(fā)明可按下述方法制備將丙戊酸鈉和增稠劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑等加入適量的水
中，溶解后得到丙戊酸鼻腔噴霧劑。將丙戊酸鈉和穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑加入充分溶脹后的卡波姆溶液，分散均勻后，攪拌中堿化溶液使之迅速成為凝膠，得到丙戊酸鼻腔噴霧凝膠劑。將丙戊酸、丙戊酸鎂或丙戊酰胺等溶解度較小的化學(xué)形式添加或不添加附加劑，得到的丙戊酸鼻腔粉霧劑；也可將這些溶解度較小的化學(xué)形式制成微球，得到丙戊酸鼻腔微球制劑。
具體實施例方式實施例I物料組分濃度(Wt/V)
丙戊酸鈉200.0
、羧甲基纖維素鈉0.5
羥苯こ酯0.1
氯化鈉5.0
蒸飽水至IOOml制備方法將羧甲基纖維素鈉O. 5g、羥苯こ酯O. lg、氯化鈉5. Og溶于IOOml水中備用，稱取干燥至恒重的丙戊酸鈉細(xì)粉200. 0g，置于IOOml容量瓶中，加入上述溶液90ml，振搖使完全溶解，補(bǔ)加溶液至全量，濾過，可得丙戊酸鈉溶液。實施例2本發(fā)明溶液鼻腔給藥與丙戊酸鈉溶液靜脈給藥后比格犬血藥濃度的比較。按實施例I制備含800mg的丙戊酸鈉鼻噴霧劑,另外配制含800mg的丙戊酸鈉滅菌水溶液。8只比格犬分為兩組，一組給予上述鼻噴霧劑，一組靜脈給予丙戊酸鈉滅菌水溶液。比格犬不同時間點血藥濃度見表I。表I比格犬鼻腔給予丙戊酸鈉噴霧劑和靜脈給予丙戊酸鈉溶液后血藥濃度比較(η = 4)
權(quán)利要求
1.一種對低血容量休克具有治療作用的鼻腔給藥制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑中含有的主要成分為丙戊酸的原形藥物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、酷、酰胺或ニ丙戊酸鈉，以及藥劑學(xué)上有效輔料，包括PH緩沖劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、促滲劑、防腐剤、芳香劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑中的ー種或幾種。
2.按權(quán)利要求I中所述低血容量休克包括燒創(chuàng)傷、失血、膿毒癥引起的休克。
3.按權(quán)利要求I的制劑，所含丙戊酸的原形藥物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、酷、酰胺或ニ丙戊酸鈉的用量為O. I 5. Og/單位劑量。
4.按權(quán)利要求I的制劑，其特征在于所述鼻腔給藥制劑是滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、乳 劑、膜劑、粉末劑或微粒制劑。
5.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于可以對制劑粘稠性進(jìn)行調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)劑可選用甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙級甲基纖維素等以及聚こ烯醇、卡波普、聚維酮、海藻酸鹽、黃原膠、阿拉伯膠、西黃芪膠、殼聚糖等。
6.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是抗氧化劑如焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、維生素E及卵磷脂等；螯合劑如こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、檸檬酸、酒石酸等。
7.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述的促滲劑是氮酮、膽酸衍生物、牛磺酸、透明質(zhì)酸、吐溫、司盤等表面活性劑或環(huán)糊精及其衍生物。
8.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述的防腐劑是苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯及季銨化合物類陽離子表面活性劑中的ー種或多種。
9.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉、葡萄糖、乳 糖、甘露醇中的ー種或多種。
10.按權(quán)利要求I所述的制劑，其特征在于所述的微球制劑所使用的材料是明膠、淀粉、白蛋白、聚乳酸、こ交酷-丙交酯共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是丙戊酸及其鹽的鼻腔給藥制劑，適合于戰(zhàn)(創(chuàng))、燒傷等引起的低血容量休克。本發(fā)明制劑中含有主要成分為丙戊酸的原形藥物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、酯、酰胺或二丙戊酸鈉，以及藥劑學(xué)上有效的輔料。
文檔編號A61K9/16GK102836125SQ20111017056
公開日2012年12月26日 申請日期2011年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月23日
發(fā)明者王曉青, 胡森, 劉霏 申請人:王曉青, 胡森, 劉霏