專利名稱：具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米材料生物成像與治療技術(shù)領(lǐng)域的一種復(fù)合微球，特別是涉及一種集上轉(zhuǎn)換發(fā)光與磁共振雙模式成像及光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
影像學(xué)檢測與光動(dòng)力治療是疾病診療的重要方法，其中雙模式生物成像在診斷中具有更高的準(zhǔn)確性，而光動(dòng)力療法具有微創(chuàng)性、靶向性的獨(dú)特優(yōu)勢。隨著納米生物醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，以具有熒光及磁性的材料構(gòu)建磁-光復(fù)合材料用于成像檢測的生物應(yīng)用研究已經(jīng)成為納米材料科研領(lǐng)域普遍關(guān)注的熱點(diǎn)。其中以超順磁氧化鐵納米顆粒為磁性物質(zhì)的磁光復(fù)合材料研究最為廣泛，比如將磁性氧化鐵納米粒子與熒光染料Cy5. 5(或其它發(fā)光材料)共價(jià)偶聯(lián)在一起制備集順磁與熒光性質(zhì)于一身的材料并用于腫瘤細(xì)胞的雙功能成像研究；或者通過合成!^3O4-CcKe等異質(zhì)晶體顆粒將半導(dǎo)體量子點(diǎn)等發(fā)光材料與磁性顆粒結(jié)合在一起，能夠?qū)崿F(xiàn)熒光與磁性復(fù)合功能。然而這些以磁性與發(fā)光兩種物質(zhì)相結(jié)合的復(fù)合材料在制備與生物應(yīng)用過程中都存在嚴(yán)重的問題，首先，在制備過程中磁性與發(fā)光兩種物質(zhì)的成份不易控制，難于重復(fù)性制備磁光性質(zhì)一致的材料； 其次，復(fù)合材料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，繁瑣的制備過程容易對(duì)材料的基本性能造成不利的影響；最主要的問題是磁性氧化鐵顆粒在可見光區(qū)有極強(qiáng)的吸收性能，很容易降低甚至猝滅發(fā)光物質(zhì)的發(fā)光強(qiáng)度，進(jìn)而影響利用熒光性質(zhì)進(jìn)行光學(xué)成像或應(yīng)用的效果；特別是目前發(fā)展的磁性-發(fā)光材料應(yīng)用單一僅限于成像檢測應(yīng)用而不具備光動(dòng)力活性等功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于，它包含被包裹于疏水性聚合物中的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶和疏水光敏劑。具體而言，所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶包括油溶穩(wěn)定的、含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶。所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶為NaGdF4 :Yb3+/Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶和/或NaYF4 =Gd3VEr3+/ 上轉(zhuǎn)換納米晶，且所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶表面具有疏水配體，所述疏水配體至少為油
酸、油胺和TOPO的任意一種。所述疏水性聚合物包括經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物，該油溶性高分子聚合物至少為聚馬來酸酐與十八碳烯的交替共聚物、聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物和甲基丙烯酸碳十四烷基酯-馬來酸酐共聚物中的任意一種。所述光敏劑為可被所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶的發(fā)射光所敏化的光敏疏水性化合物， 其至少選自部花青540和酞菁鋅中的任意一種。一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，該方法為取油溶穩(wěn)定的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶、疏水性聚合物和疏水性光敏劑于有機(jī)溶劑中混合后，再加入含表面活性劑的水溶液，乳化形成穩(wěn)定微乳液體系，而后蒸發(fā)除去該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，離心分離出殘余溶液中的沉淀物，該沉淀物經(jīng)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；進(jìn)一步的，所述疏水性聚合物包括經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物；所述光敏劑為可被上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶的發(fā)射光所敏化的光敏疏水性化合物；所述有機(jī)溶劑為與水不混溶，且沸點(diǎn)低于水的有機(jī)溶劑。該方法包括如下步驟Si.取上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶和疏水性聚合物分散在有機(jī)溶劑中，混合形成含上轉(zhuǎn)換納米晶與疏水性聚合物的均一溶液；S2.取疏水性光敏劑分散于有機(jī)溶劑中，形成光敏劑溶液；S3.取步驟S 1所得均一溶液與步驟S2所得光敏劑溶液混合均勻，再按照1 5 1 20的體積比與含有0.2wt%以上表面活性劑的水溶液混合，經(jīng)乳化處理形成穩(wěn)定的微乳液體系；S4.在持續(xù)攪拌的條件下，加熱蒸干該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，并離心分離出殘余溶液中的沉淀物，將沉淀物純化后獲得目標(biāo)產(chǎn)物。所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶包括油溶穩(wěn)定的、含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶。 所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶至少為NaGdF4 :Yb3+/Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶和/或NaYF4 =Gd3+/ Er3VYb3+上轉(zhuǎn)換納米晶，且所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶表面具有疏水配體，所述疏水配體至少為油酸、油胺和TOPO的任意一種。所述疏水性聚合物至少為經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物， 該油溶性高分子聚合物至少為聚馬來酸酐與十八碳烯的交替共聚物、聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物和甲基丙烯酸碳十四烷基酯-馬來酸酐共聚物中的任意一種。所述光敏劑至少為部花青540和酞菁鋅中的任意一種。所述有機(jī)溶劑至少為環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿和正己烷中的任意一種或兩種以上的組合。所述表面活性劑至少為SDS、DTAB和CTAB中的任意一種或兩種以上的組合。步驟S4具體為在持續(xù)攪拌的條件下，加熱蒸干該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，并離心分離出殘余溶液中的沉淀物，再將沉淀物置于溫度在50°C以下、？!1值> 14的水溶液中攪拌反應(yīng)IOh以上，而后離心分離出該水溶液中的微球，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。所述疏水性聚合物與上轉(zhuǎn)換納米晶的質(zhì)量比在0. 5與5之間。本發(fā)明以含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶為發(fā)光物質(zhì)與順磁性造影劑，通過與含酸酐基團(tuán)的親油性聚合物及疏水性光敏劑一步法組裝形成復(fù)合功能微球。具體的講，本發(fā)明采用微乳液組裝技術(shù)利用疏水納米晶、疏水性聚合物等分子間的范德華力形成復(fù)合微球，構(gòu)建具有雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合納米微球。該方法以簡單的含Gd3+上轉(zhuǎn)換納米晶替代以磁性與發(fā)光兩種物質(zhì)相結(jié)合的磁光復(fù)合材料，以單一材料實(shí)現(xiàn)磁、光兩種功能，且兩種功能之間無相互干擾。相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)此方法具有制備過程簡單、成本低廉、易于控制微球成份調(diào)節(jié)不同功能的優(yōu)勢。同時(shí)，克服現(xiàn)有材料檢測準(zhǔn)確性差、功能單一的缺點(diǎn)，在功能上具有高度集成性，在生物檢測、臨床診斷與治療等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1為本發(fā)明具有雙模式成像與光動(dòng)力治療功能的復(fù)合微球的結(jié)構(gòu)示意圖；圖2為實(shí)施例1中復(fù)合微球的透射電鏡照片；圖3為實(shí)施例1中復(fù)合微球在980nm光源激發(fā)下的發(fā)射光譜(實(shí)線)及其所選用 aiPc光敏劑的吸收光譜(虛線)；圖4為實(shí)施例1中復(fù)合微球在不同濃度下的磁共振造影圖片；圖5為實(shí)施例1中復(fù)合微球在連續(xù)光980nm激發(fā)不同時(shí)間條件下產(chǎn)生單線態(tài)氧對(duì) 9，10-二亞甲基丙二酸蒽(ABDA)發(fā)光強(qiáng)度的猝滅效應(yīng)曲線圖；圖6為實(shí)施例2中復(fù)合微球的透射電鏡照片；圖7是實(shí)施例2中復(fù)合微球在980nm光源激發(fā)下的發(fā)射光譜(黑色實(shí)線)及其所選用M-540光敏劑的吸收光譜(黑色虛線)；圖8為實(shí)施例3中復(fù)合微球的透射電鏡照片；圖9為實(shí)施例4中復(fù)合微球的透射電鏡照片。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明利用含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶為發(fā)光基元，選用富含酸酐基團(tuán)的親油性聚合物，及吸收光譜與含Gd3+上轉(zhuǎn)換納米晶的發(fā)光譜帶相交疊，可被上轉(zhuǎn)換發(fā)射光敏化的疏水性光敏劑共同組裝構(gòu)建成像與光動(dòng)力活性于一體的納米晶-光敏劑/聚合物的復(fù)合微球，在復(fù)合體內(nèi)上轉(zhuǎn)換納米晶在生物醫(yī)學(xué)檢測中可作為低生物背景的熒光成像劑和造影劑等；同時(shí)，利用納米晶的發(fā)光敏化光敏分子使材料具有光動(dòng)力活性，并且，復(fù)合體表面豐富的酸酐基團(tuán)使其易于進(jìn)行靶向修飾，從而克服現(xiàn)有材料功能單一等的不足。本發(fā)明復(fù)合微球結(jié)構(gòu)如圖1所示，其制備方法具體如下Si.取油溶穩(wěn)定的NaGdF4 :Yb3+/Er3+上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶分散在與水不混溶且沸點(diǎn)低于水的有機(jī)溶劑中配制一定濃度的NaGdF4 =Yb3VEr3+有機(jī)溶液，另取一定質(zhì)量含酸酐基團(tuán)的疏水性高分子聚合物溶解于相同有機(jī)溶劑中配制一定濃度的聚合物有機(jī)溶液，兩種溶液按一定配比混合形成NaGdF4 =Yb3VEr3+與聚合物的均一溶液；S2.取疏水性且可被NaGdF4 :Yb3+/Er3+的550nm或654nm上轉(zhuǎn)換發(fā)射光敏化的光敏劑分散于沸點(diǎn)低于水的有機(jī)溶劑中。S3.取步驟Sl中配制的NaGdF4 :Yb3+/Er3+與聚合物的均一溶液按一定配比與步驟 S2中配制的光敏劑溶液混合均勻，再按照1 5 1 20的體積比與含有0.2wt%以上表面活性劑的水溶液混合，經(jīng)乳化處理形成穩(wěn)定微乳液體系；S4.在持續(xù)攪拌的條件下，加熱上述微乳液體系至蒸干該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，離心分離出殘余溶液中沉淀物，得到目標(biāo)復(fù)合功能微球。進(jìn)一步的講，步驟Sl中所述的NaGdF4 :Yb3+/Er3+納米晶為油酸，油胺，TOPO等疏水配體穩(wěn)定的油溶性納米晶，其發(fā)光性質(zhì)可通過控制與Er3+的相對(duì)含量調(diào)節(jié)，其NaGdF4 Yb3VEr3+有機(jī)溶液濃度可按實(shí)驗(yàn)需要配制，一般為lOmg/mL ；步驟Sl中所述的含酸酐基團(tuán)的疏水性高分子聚合物是指一種經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物，其特征為分子內(nèi)同時(shí)含有疏水碳鏈和酸酐基團(tuán)，整個(gè)分子顯疏水性，比如聚馬來酸酐與十八碳烯的交替共聚物(PMAO)，聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物，甲基丙烯酸碳十四烷基酯-馬來酸酐共聚物等，其有機(jī)溶液濃度可按實(shí)驗(yàn)需要配制， 一般為 10mg/mL ；所述與水不混溶且沸點(diǎn)低于水的有機(jī)溶劑優(yōu)選選用但不局限于環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿和正己烷中的任意一種或兩種以上的組合。步驟S2中所述的光敏劑為疏水性分子且可被％3+/Er3+共摻雜上轉(zhuǎn)換發(fā)光550nm 或654nm發(fā)射光敏化，如部花青540 (M-540)，酞菁鋅(ZnPc)等；步驟S3所述表面活性劑優(yōu)選選用但不局限于SDS、DTAB和CTAB中的任意一種或兩種以上的組合。步驟S3中所述的乳化處理是經(jīng)高速攪拌和/或超聲處理實(shí)現(xiàn)的。步驟S4中是通過將微乳液體系的溫度加熱升高至室溫至有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)之間， 從而蒸干微乳液體系中的有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)低于水的沸點(diǎn)。步驟S4中還可將獲得的沉淀物分散于水中，而后再加入NaOH、KOH等的水溶液調(diào) PH值大于14，在低于50°C下緩慢攪拌反應(yīng)IOh以上，目的是水解微球表面酸酐基團(tuán)為羧基， 使微球具有親水性同時(shí)可用于偶聯(lián)生物分子。以下結(jié)合附圖及若干較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1該具有雙模式成像與光動(dòng)力治療功能復(fù)合微球的制備方法為將油酸穩(wěn)定的NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶分散于CH2Cl2中，濃度為 10mg/mL ；取光敏劑酞菁鋅(ZnPc)分散于四氫呋喃(THF)溶劑中配制SiPc的四氫呋喃飽和溶液，取十八碳烯與馬來酸酐的交替共聚物(PMAO)溶解于CH2Cl2中，濃度為10mg/mL。分別取0. 4mL NaGdF4 :Yb3+/Er3+溶液、0. 3mL的PMAO溶液、0. 15mLZnPc的THF飽和溶液加入反應(yīng)器中配制NaGdF4 =Yb3VEr3+, ZnPc, PMAO混合溶液體系，另向體系中加入0. 15mL的CH2Cl2 使有機(jī)體系總體積為lmL。稱取十二烷基磺酸鈉(SDS) 50mg溶解于IOmL去離子水中，將配制好的NaGdF4 Yb3VEr3+, ZnPc, PMAO混合溶液加入SDS的去離子水溶液中，其中有機(jī)相與水相溶液的體積比為1 10，采用2000rpm機(jī)械攪拌45min乳化體系形成穩(wěn)定的微乳液。將微乳液體系放入40°C水浴中在恒常攪拌證蒸干CH2Cl2,組裝形成表面活性劑 SDS 穩(wěn)定的 NaGdF4 :Yb3+/Er3+-ZnPc/PMAO 微球。微球經(jīng)離心清洗后再分散于去離子水中，向體系中加入NaOH水溶液調(diào)PH值大于 14，在50°C水浴下恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)IOh以上，經(jīng)離心收集得到目標(biāo)產(chǎn)物。請(qǐng)參閱圖2，本實(shí)施例由NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+納米晶、SiPc光敏劑、PMAO聚合物組裝的復(fù)合微球分散性良好，粒子尺寸在200 300nm之間。請(qǐng)參閱圖3，本實(shí)施例選用油酸配體穩(wěn)定的NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+納米晶在 980nm光源激發(fā)下的發(fā)射光譜(黑色實(shí)線)，及其所選用SiPc光敏劑的吸收光譜(黑色虛線)。請(qǐng)參閱圖4，本實(shí)施例制備的復(fù)合微球不同濃度下的磁共振造影情況(Tl加權(quán))。請(qǐng)參閱圖5，本實(shí)施例以9，10- 二亞甲基丙二酸蒽(ABDA)為單線態(tài)氧檢測試劑測定連續(xù)光980nm激發(fā)不同時(shí)間條件下復(fù)合微球的單線態(tài)氧的產(chǎn)生情況，隨著照射時(shí)間的延長檢測分子的發(fā)光強(qiáng)度受單線態(tài)氧猝滅效應(yīng)影響顯著降低，表明具有高的單線態(tài)氧產(chǎn)率。實(shí)施例2該具有雙模式成像與光動(dòng)力治療功能復(fù)合微球的制備方法為將油酸穩(wěn)定的NaGdF4 20 % Yb3+/2 % Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶分散于CH2Cl2中，濃度為1011^/1^;取討511111上轉(zhuǎn)換發(fā)光可敏化的光敏分子部花青MO(M-MO)分散于四氫呋喃(THF)溶劑中配制M-MO的四氫呋喃飽和溶液；取十八碳烯與馬來酸酐的交替共聚物 (PMAO)溶解于 CH2Cl2 中，濃度為 10mg/mL。分別取 0. 4mLNaGdF4 :Yb3+/Er3+ 溶液、0. 2mL 的 PMAO 溶液、0. 15mL M-540 的 THF 飽和溶液加入反應(yīng)器中配制 NaGdF4 :Yb3+/Er3+,M-540,PMA0 混合溶液體系，另向體系中加入0. 25mL的CH2Cl2使有機(jī)體系總體積為lmL。稱取十二烷基三甲基溴化銨(DTAB) 56mg溶解于IOmL去離子水中，將配制好的 NaGdF4 :Yb3+/Er3+,M-540,PMA0混合溶液加入DTAB的去離子水溶液中，其中有機(jī)相與水相溶液的體積比為1 10，采用2000rpm機(jī)械攪拌45min乳化體系形成穩(wěn)定的微乳液。將微乳液體系在室溫下恒常攪拌1 蒸干CH2Cl2,組裝形成表面活性劑DTAB穩(wěn)定的 NaGdF4 Yb3VEr3+-ZnPc/PMA0 微球。請(qǐng)參閱圖6，本實(shí)施例由NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+納米晶、M-540光敏劑、PMAO聚合物組裝的復(fù)合微球分散性良好，粒子尺寸在350 550nm之間。請(qǐng)參閱圖7，本實(shí)施例選用油酸配體穩(wěn)定的NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+納米晶在 980nm光源激發(fā)下的發(fā)射光譜(黑色實(shí)線)，及其所選用M-540光敏劑的吸收光譜(黑色虛線)。實(shí)施例3該具有雙模式成像與光動(dòng)力治療功能復(fù)合微球的制備方法為將油酸穩(wěn)定的NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶分散于CH2Cl2中，濃度為 lOmg/mL ；取光敏劑酞菁鋅(ZnPc)分散于四氫呋喃(THF)溶劑中配制SiPc的四氫呋喃飽和溶液，取聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物(PSMA)溶解于CH2Cl2中，濃度為10mg/mL。分別取 0. 4mL NaGdF4 :Yb3+/Er3+溶液、0. 3mL的PMAO溶液、0. 15mLZnPc的THF飽和溶液加入反應(yīng)器中配制NaGdF4 =Yb3VEr3+, ZnPc, PMAO混合溶液體系，另向體系中加入0. 15mL的CH2Cl2使有機(jī)體系總體積為ImL。稱取十二烷基磺酸鈉(SDS) 50mg溶解于IOmL去離子水中，將配制好的NaGdF4 Yb3VEr3+, ZnPc, PSMA混合溶液加入SDS的去離子水溶液中，其中有機(jī)相與水相溶液的體積比為1 10，采用2000rpm機(jī)械攪拌5min乳化體系形成穩(wěn)定的微乳液。將微乳液體系放入40°C水浴中在恒常攪拌證蒸干CH2Cl2,組裝形成表面活性劑 SDS 穩(wěn)定的 NaGdF4 :Yb3+/Er3+-ZnPc/PSMA 微球。微球經(jīng)離心清洗后再分散于去離子水中，向體系中加入NaOH水溶液調(diào)PH值大于 14，在50°C水浴下恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)IOh以上，經(jīng)離心收集得到目標(biāo)產(chǎn)物。請(qǐng)參閱圖8，本實(shí)施例由NaGdF4 20% Yb3+/2% Er3+納米晶、ZnPc光敏劑、PSMA聚合物組裝的復(fù)合微球分散性良好，粒子尺寸在350 550nm之間。實(shí)施例4該具有雙模式成像與光動(dòng)力治療功能復(fù)合微球的制備方法為將油胺穩(wěn)定的NaYF4 20% Gd3+，20% Yb3+, 2% Er3+上轉(zhuǎn)換納米晶分散于正己烷中， 濃度為lOmg/mL ；取聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物(PSMA)溶解于正己烷中，濃度為10mg/mL ； 取光敏劑酞菁鋅(ZnPc)分散于四氫呋喃(THF)溶劑中配制SiPc的四氫呋喃飽和溶液。分別取 0. 4mLNaYF4 20% Gd3+，20% Yb3+，2% Er3+ 溶液、0. 2mL 的 PSMA 溶液、0. ImLZnPc 的 THF飽和溶液加入反應(yīng)器中配制納米晶，ZnPc，PSMA混合溶液體系，另向體系中加入0. 3mL的正己烷使有機(jī)體系總體積為lmL。稱取十二烷基三甲基溴化銨(DTAB) 36mg溶解于IOmL去離子水中，將配制好的 NaGdF4 Yb3+/Er3+, ZnPc, PSMA混合溶液加入DTAB的去離子水溶液中，其中有機(jī)相與水相溶液的體積比為1 10，采用2000rpm機(jī)械攪拌45min乳化體系形成穩(wěn)定的微乳液。將微乳液體系放入50°C水浴中在恒常攪拌證蒸干正己烷，組裝形成表面活性劑 DTAB 穩(wěn)定的 NaYF4 20% Gd3+，20% Yb3+，2% Er3+-ZnPc/PSMA 微球。微球經(jīng)離心清洗后再分散于去離子水中，向體系中加入NaOH水溶液調(diào)PH值大于 14，在50°C水浴下恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)IOh以上，經(jīng)離心收集得到目標(biāo)產(chǎn)物。請(qǐng)參閱圖9，本實(shí)施例由油胺穩(wěn)定的NaYF4 20% Gd3+，20% Yb3+, 2% Er3+納米晶、光敏劑及聚合物組裝的復(fù)合微球分散性良好，平均粒子尺寸在500nm左右。上述實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于，它包含被包裹于疏水性聚合物中的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶和疏水光敏劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于， 所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶包括油溶穩(wěn)定的、含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于，所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶為NaGdF4 =Yb3VEr3+上轉(zhuǎn)換納米晶和/或NaYF4 =Gd3VEr3VYb3+上轉(zhuǎn)換納米晶，且所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶表面具有疏水配體，所述疏水配體至少為油酸、油胺和TOPO的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于， 所述疏水性聚合物包括經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物，該油溶性高分子聚合物至少為聚馬來酸酐與十八碳烯的交替共聚物、聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物和甲基丙烯酸碳十四烷基酯-馬來酸酐共聚物中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球，其特征在于， 所述光敏劑為可被所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶的發(fā)射光所敏化的光敏疏水性化合物，其至少選自部花青540和酞菁鋅中的任意一種。
6.一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，該方法為取油溶穩(wěn)定的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶、疏水性聚合物和疏水性光敏劑于有機(jī)溶劑中混合后， 再加入含表面活性劑的水溶液，乳化形成穩(wěn)定微乳液體系，而后蒸發(fā)除去該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，離心分離出殘余溶液中的沉淀物，該沉淀物經(jīng)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述疏水性聚合物包括經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物；所述光敏劑為可被上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶的發(fā)射光所敏化的光敏疏水性化合物；所述有機(jī)溶劑為與水不混溶，且沸點(diǎn)低于水的有機(jī)溶劑。
7.如權(quán)利要求6所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟51.取上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶和疏水性聚合物分散在有機(jī)溶劑中，混合形成含上轉(zhuǎn)換納米晶與疏水性聚合物的均一溶液；52.取疏水性光敏劑分散于有機(jī)溶劑中，形成光敏劑溶液；53.取步驟Sl所得均一溶液與步驟S2所得光敏劑溶液混合均勻，再按照1 5 1 20的體積比與含有0.2wt%以上表面活性劑的水溶液混合，經(jīng)乳化處理形成穩(wěn)定的微乳液體系；54.在持續(xù)攪拌的條件下，加熱蒸干該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，并離心分離出殘余溶液中的沉淀物，將沉淀物純化后獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶包括油溶穩(wěn)定的、含Gd3+的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶至少為NaGdF4 =Yb3VEr3+上轉(zhuǎn)換納米晶和/或 NaYF4 =Gd3VEr3VYb3+上轉(zhuǎn)換納米晶，且所述上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶表面具有疏水配體，所述疏水配體至少為油酸、油胺和TOPO的任意一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述疏水性聚合物至少為經(jīng)水解反應(yīng)可產(chǎn)生羧基官能團(tuán)的油溶性高分子聚合物，該油溶性高分子聚合物至少為聚馬來酸酐與十八碳烯的交替共聚物、聚馬來酸酐-苯乙烯共聚物和甲基丙烯酸碳十四烷基酯-馬來酸酐共聚物中的任意一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述光敏劑至少為部花青540和酞菁鋅中的任意一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑至少為環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿和正己烷中的任意一種或兩種以上的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述表面活性劑至少為SDS、DTAB和CTAB中的任意一種或兩種以上的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法， 其特征在于，步驟S4具體為在持續(xù)攪拌的條件下，加熱蒸干該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，并離心分離出殘余溶液中的沉淀物，再將沉淀物置于溫度在50°C以下、？!1值> 14的水溶液中攪拌反應(yīng)IOh以上， 而后離心分離出該水溶液中的微球，獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
15.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球的制備方法，其特征在于，所述疏水性聚合物與上轉(zhuǎn)換納米晶的質(zhì)量比在0. 5與5之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具雙模式成像與光動(dòng)力活性功能的復(fù)合微球及其制備方法。該復(fù)合微球包含疏水性聚合物、疏水光敏劑以及上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶。其制備方法為取油溶穩(wěn)定的上轉(zhuǎn)換發(fā)光納米晶、疏水性聚合物和疏水性光敏劑于有機(jī)溶劑中混合后，再加入含表面活性劑的水溶液，乳化形成穩(wěn)定微乳液體系，而后蒸發(fā)除去該微乳液體系中的有機(jī)溶劑，離心分離出殘余溶液中的沉淀物，該沉淀物經(jīng)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的復(fù)合微球集光學(xué)成像、磁共振成像等功能與光動(dòng)力活性于一體，可用于影像學(xué)檢測與光動(dòng)力治療，且制備工藝簡單易操作。本發(fā)明在生物和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K49/12GK102350277SQ20111016218
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者張慶彬, 朱毅敏, 楊輝, 王新 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所