專利名稱：前體相及其用于制備奧美拉唑?qū)τ丑w的四水合鎂鹽的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧美拉唑(om印razole)對映體四水合鎂鹽的前體相及其制備方法， 以及其用于制備所述四水合鎂鹽的用途。本發(fā)明也涉及由此獲得的四水合鎂鹽的晶體及其用途，特別是在制備所述對映體鎂鹽的二水合物形式A中的用途。
背景技術(shù)：
奧美拉唑及其對映體的堿金屬和堿土金屬鹽是公知的胃分泌抑制劑和潰瘍治療劑。其中，奧美拉唑⑶對映體-即埃索美拉唑(esom印razole)或5_甲氧基-2-[(S)-W-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑-的鎂鹽是以純對映體形式開發(fā)和出售的第一個質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。阿斯利康(Astra Zeneca) 公司銷售三水合物形式的該化合物，商品名為Inexium 。其他公司已經(jīng)開發(fā)了二水合物形式的埃索美拉唑鎂鹽。在文獻(xiàn)中描述了這些化合物的制備方法。專利申請WO 2004/0(^982描述了通過由外消旋的奧美拉唑鈉鹽在丙酮中與配位劑二乙基-D-酒石酸酯/(異丙基)4鈦接觸形成非對映體鹽并且使用L-扁桃酸絡(luò)合，將外消旋的奧美拉唑分離為其純對映體。含有埃索美拉唑的非對映體選擇性結(jié)晶化后經(jīng)堿性水解得到99% ee的埃索美拉唑鎂鹽三水合物。通過控制干燥形成相應(yīng)的二水合物。專利申請WO 2004/046134描述了從溶解在甲醇中形成溶液的無定形的埃索美拉唑鎂鹽三水合物制備該鹽的晶型II。過濾后，除去溶劑，在水中沉淀，獲得固體，將該固體用水和丙酮的混合物洗滌然后干燥。專利申請WO 2004/089935也描述了埃索美拉唑鎂鹽三水合物的新晶型的制備， 該新晶型被稱為H1，通過其粉末X-射線衍射圖表征。專利申請WO 2007/031845也描述了通過將埃索美拉唑的鈉鹽與硫酸鎂水溶液反應(yīng)制備兩種多晶型Gl和G2形式的埃索美拉唑鎂鹽三水合物。在這方面，專利申請WO 98/54171描述了奧美拉唑?qū)τ丑w三水合鎂鹽的形成，及晶型A和B形式的二水合物的形成。指出，埃索美拉唑鎂鹽三水合物可通過晶型I的埃索美拉唑鎂鹽的水合制備，該晶型I如文獻(xiàn)WO 96/01623的記載獲得，即，從丙酮中的埃索美拉唑和甲醇鎂制備。作為變型，該三水合物可通過埃索美拉唑的鉀鹽與硫酸鎂在水中反應(yīng)制備。為得到二水合物形式A，將硫酸鎂溶解在甲醇中，然后將水和丙酮的混合物加入該反應(yīng)產(chǎn)物。文獻(xiàn)WO 2008/102145教導(dǎo)了二水合物形式A的另一種結(jié)晶化方法，該方法可克服 WO 98/54171中描述的方法的不足，據(jù)說WO 98/54171的方法得到不穩(wěn)定的化合物，該化合物在干燥時易于轉(zhuǎn)化為三水合物或無定型形式。因此，WO 2008/102145的實(shí)施例7至9公開了包括下述步驟的方法(a)埃索美拉唑的鉀鹽與一種鎂鹽(例如氯化鎂六水合物)在醇介質(zhì)(特別在甲醇)中反應(yīng)，(b)過濾不溶物，(c)向不溶物中加入水/丙酮混合物，(d) 過濾，用乙酸乙酯洗滌并干燥。
該方法需要使用多種有機(jī)溶劑，其中一些，例如甲醇，可帶來毒理學(xué)問題，并且在該方法中在任何情況下都需要除去這些溶劑以得到盡可能純的產(chǎn)物。最近，專利申請F(tuán)R 29204 提出了埃索美拉唑鎂鹽四水合物的制備方法。在該申請的實(shí)施例10中說明的該方法包括將埃索美拉唑的鉀鹽溶解在氫氧化鉀水溶液中，然后使該鹽與溶解在水和丙酮混合物中的氯化鎂進(jìn)行反應(yīng)。指出獲得該四水合物的未優(yōu)化的收率為35%。然而該發(fā)明人經(jīng)過許多嘗試后認(rèn)識到該方法不可再現(xiàn)，而且?guī)缀趺看尉玫桨Ｋ髅览蜴V鹽三水合物。所述文獻(xiàn)的概述提出通過以該鉀鹽為起始原料的陽離子交換合成四水合物的其它方法，沒有進(jìn)一步詳細(xì)說明。目前，前述現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)顯示鎂鹽與相同的埃索美拉唑鉀鹽的反應(yīng)，特別是因所用溶劑的不同，導(dǎo)致晶型和/或水合物形式的多樣性。另外，需要在氫氧化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)，這導(dǎo)致獲得的產(chǎn)物被殘留的鉀離子污染，影響該產(chǎn)物的純度。因此需要一種新的制備奧美拉唑?qū)τ丑w鎂鹽四水合物的方法，該方法經(jīng)濟(jì)、易于實(shí)施，并且可再現(xiàn)地以至少50%的收率產(chǎn)生具有藥用可接受的純度，特別是鉀含量低的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明中，發(fā)明人開發(fā)了滿足該需要的(S)奧美拉唑鎂鹽四水合物的制備方法。 該方法可容易轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映體的制備方法。完全出乎意料地，該方法可再現(xiàn)地產(chǎn)生該鹽的四水合物，而由于丙酮的脫水作用是熟知的，因此曾經(jīng)預(yù)期會得到該鹽的三水合物， 或者甚至二水合物。此外本發(fā)明人在該制備方法中證實(shí)了對映體的四水合鎂鹽的前體相的形成，這是制備該四水合物的條件，并且據(jù)本發(fā)明人的了解，這在過去從未被證實(shí)。因此，本發(fā)明的一個主題是奧美拉唑?qū)τ丑w的四水合鎂鹽的前體相(以下稱“前體相”)，其特征在于其X射線衍射圖具有以下特征峰
權(quán)利要求
1.奧美拉唑?qū)τ丑w的四水合鎂鹽的前體相，其特征在于其X-射線衍射圖具有以下特征峰
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體相的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括將無定形的所述對映體鎂鹽在溶劑/水混合物中再漿化，所述溶劑選自水混溶性的非醇有機(jī)溶劑，所述溶劑和水的體積比在95/5和30/70之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述無定形的對映體鎂鹽，可根據(jù)包括下述步驟的方法獲得a)任選溶劑化的所述奧美拉唑?qū)τ丑w的堿金屬鹽與不含有機(jī)溶劑的鎂鹽水溶液反應(yīng)， 得到沉淀物；b)過濾所述沉淀物；c)任選地，將步驟(b)得到的殘渣在水中再漿化，然后過濾；d)任選地，干燥獲得的懸浮液；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體相的制備方法，其特征在于，所述的方法包括-將所述的奧美拉唑?qū)τ丑w的任選溶劑化的堿金屬鹽溶解在溶劑/水的混合物中，所述溶劑選自水混溶性的非醇有機(jī)溶劑，所述溶劑與水的體積比在90/10和50/50之間；和-將所述的溶液與不含有機(jī)溶劑的鎂鹽水溶液混合，形成懸浮液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前體相的制備方法，其特征在于，所述的方法包括-將無定形或者結(jié)晶的、任選地水合的或溶劑化的奧美拉唑?qū)τ丑w的鎂鹽，在至少一種不含有任何其它溶劑的水混溶性非醇有機(jī)溶劑中再漿化；-向這樣獲得的產(chǎn)物中加水。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任何一項所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自酮，例如丙酮和甲乙酮；乙腈；四氫呋喃及其混合物，優(yōu)選丙酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求3和4的任何一項權(quán)利要求的方法，其特征在于，所述對映體的鹽為任選用乙醇或乙二醇溶劑化的( 奧美拉唑鉀鹽，優(yōu)選用乙醇溶劑化的( 奧美拉唑鉀鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求3和4中任一項所述的方法，其特征在于，所述鎂鹽選自醋酸鎂、硫酸鎂、溴化鎂和氯化鎂。
9.奧美拉唑?qū)τ丑w四水合鎂鹽的制備方法，包括過濾含有根據(jù)權(quán)利要求1的或根據(jù)權(quán)利要求2至8之一獲得的前體相的懸浮液，然后干燥。
10.奧美拉唑?qū)τ丑w四水合鎂鹽的晶體，可根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法獲得。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的晶體，其用作藥物，特別是用于預(yù)防或治療胃潰瘍和/或十二指腸潰瘍。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的晶體在制備二水合物形式A的奧美拉唑?qū)τ丑w鎂鹽中的用途。
13.二水合物形式A的奧美拉唑?qū)τ丑w鎂鹽的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括根據(jù)權(quán)利要求10的奧美拉唑?qū)τ丑w四水合鎂鹽的晶體的受控脫水步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述的受控脫水包括在以下條件下干燥-在40至65°C之間的溫度下，在1巴壓力下或者優(yōu)選在真空下，任選在0%的相對濕度下，或-在20至40°C溫度，例如在室溫下，在真空和/或在0%的相對濕度下。
全文摘要
本發(fā)明涉及前體相及其用于制備奧美拉唑?qū)τ丑w的四水合鎂鹽的用途。本發(fā)明涉及奧美拉唑?qū)τ丑w四水合鎂鹽的前體相及其制備方法，以及涉及其用于制備所述四水合鎂鹽的用途。本發(fā)明也涉及由此獲得的四水合鎂鹽的晶體及其用途，特別是在合成所述對映體鎂鹽的二水合物形式A中的用途或作為藥物的用途。
文檔編號A61K31/4439GK102241671SQ20111012271
公開日2011年11月16日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月3日
發(fā)明者斯奈拉·舒伊普, 熱拉爾·科克雷爾, 紀(jì)堯姆·托韋爾, 讓-瑪麗·施奈德 申請人:輔助化學(xué)品和合成公司, 魯昂大學(xué)