專利名稱：四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的新用途。
背景技術(shù)：
白內(nèi)障是一種晶狀體混濁導(dǎo)致的疾病，是首位致盲性眼病。老化、遺傳、代謝異常、 外傷、輻射、中毒和局部營(yíng)養(yǎng)不良等可引起晶狀體囊膜損傷，使其滲透性增加，喪失屏障作用，或?qū)е戮铙w代謝紊亂，使晶狀體蛋白發(fā)生變性，形成混濁。分先天性和后天性。白內(nèi)障的流行情況各地區(qū)有很大的差異。一般來(lái)說(shuō)，隨著年齡的增長(zhǎng)，白內(nèi)障的發(fā)病率逐漸提高。典型的白內(nèi)障的臨床表現(xiàn)是漸進(jìn)性視力下降，由于晶狀體的密度變化，還可能伴有近視度數(shù)加深，單眼復(fù)視(單眼看東西時(shí)出現(xiàn)多個(gè)物像)等癥狀。一般不伴有眼紅眼痛。手術(shù)是目前治療白內(nèi)障的手段之一，手術(shù)的目的是為了去除已經(jīng)混濁的晶狀體， 并植入人工晶狀體以提高患者的視力。由于手術(shù)技術(shù)的限制，皮質(zhì)型白內(nèi)障的手術(shù)需要到成熟期才可以進(jìn)行。目前已有多種藥物可用于治療白內(nèi)障，如白可明滴眼液該品有激活蛋白分解酶的作用，滲入晶狀體內(nèi)可分解并吸收變性蛋白質(zhì)，改善眼組織的新陳代謝，維持晶狀體透明，阻止白內(nèi)障發(fā)展。用于早期老年白內(nèi)障。 偶可出現(xiàn)結(jié)膜充血，有過(guò)敏體重及化膿性眼病者禁用。谷胱甘肽滴眼液可阻止晶狀體混濁化即阻止白內(nèi)障的進(jìn)展，或使之恢復(fù)透明。可用于早期老年性白內(nèi)障的治療，少數(shù)人用后可能出現(xiàn)瘙癢、刺激感、眼部充血、一過(guò)性視力模糊等癥狀，停藥后即消失。不宜與磺胺類、四環(huán)素類藥合用。眼生素成分為多樣氨基酸、多肽、核苷酸及微量鈣、鎂等。具有增強(qiáng)眼的新陳代謝，促進(jìn)角膜上皮組織再生等作用。卡塔林滴眼液能阻斷氨基酸的異常代謝，使晶體保持透明，可阻止白內(nèi)障發(fā)展。氨肽碘滴眼液氨肽碘是一種從動(dòng)物臟器(眼球及甲狀腺)中提取精制而成的生化藥品，含有谷氨酸、胱氨酸等多種氨基酸和有機(jī)化合碘及多肽等成分。可促進(jìn)眼部微血管擴(kuò)張和血液循環(huán)，從而改善病眼的新陳代謝，促進(jìn)病變和滲出物的吸收。視明露眼水由金縷梅葉浸液、甘油、硼等配制而成的滅菌水溶液，能促進(jìn)眼組織血液循環(huán)，維持其正常新陳代謝，促進(jìn)晶狀體混濁吸收，阻止白內(nèi)障病情發(fā)展。雖然有許多藥物可用于治療白內(nèi)障，但尚無(wú)藥物可以使白內(nèi)障的進(jìn)程逆轉(zhuǎn)。所以真正可以使患者視力恢復(fù)的治療仍是手術(shù)治療。1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號(hào)為 96702_03_3，化學(xué)名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_te trahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是 1985 年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用，特別是1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用；本發(fā)明的另一目的是提供一種治療白內(nèi)障的藥物組合物。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用。所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸。所述的四氫嘧啶衍生物優(yōu)選四氫嘧啶羥基衍生物。所述的四氫嘧啶羥基衍生物優(yōu)選1，4，5,6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸。1,4,5,6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸俗稱羥基四氫嘧啶。一種治療白內(nèi)障的藥物組合物，由1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成的。上述治療白內(nèi)障的藥物組合物，醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料優(yōu)先選自卡波姆、苯扎溴銨、聚乙烯吡咯烷酮。四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用方法，將1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物制成眼用凝膠劑或滴眼液使用；1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的給藥劑量為每千克生物體0. Olmg 10mg。應(yīng)用方法中所述1，4，5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或其衍生物的給藥劑量?jī)?yōu)選每千克生物體0. 02mg lmg。所述的眼用凝膠劑的制備方法取卡波姆，加水約，靜置，使其溶脹，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至中性，得到基質(zhì)；另取1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物，苯扎溴銨加水適量攪拌使其成混合物，慢慢加至上述基質(zhì)中，攪拌均勻，真空脫氣，得到澄清、透明的眼用凝膠劑；卡波姆、1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物、苯扎溴銨的質(zhì)量濃度分別為1%、1. 2%、5%。1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)治療白內(nèi)障具有出乎意料的治療作用。實(shí)驗(yàn)證明，1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基-4-嘧啶羧酸對(duì)白內(nèi)障的治療效果顯著優(yōu)于現(xiàn)用治療白內(nèi)障效果較好的谷胱甘肽和氨肽碘。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1 1，4，5，6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸眼用凝膠劑的制備取卡波姆940 IOg,加水約700g，靜置，使其溶脹，用磷酸鹽緩沖液調(diào)pH值至中性， 得到基質(zhì)。另取1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸12. Og，苯扎溴銨50g加水適量攪拌使成混合物，慢慢加人至上述基質(zhì)中，攪拌均勻，加水至lOOOg，真空脫氣，得到澄清、透明的眼用凝膠劑。IOO0C 30min滅菌，即得。實(shí)施例2 1，4，5，6-四氫-2-甲基-41，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸苯扎溴銨聚乙烯吡咯烷酮
嘧啶羧酸滴眼劑的制備
12. Og 0. 8g 0. 5g注射用水加至1000mL。取注射用水適量，加熱至80°C 90°C，將稱得的PVP分散于其中，攪拌，冷卻，濾過(guò)，作為A劑。將四氫嘧啶、苯扎溴銨等依次加入適量注射用水中，溶解，濾過(guò)，作為B齊IJ。 將B劑緩慢加入A劑中，置于IOOOmL容量瓶中，用注射用水稀釋至刻度，搖勻，調(diào)整pH值為 6. 0 8. 0，測(cè)其黏度、滲透壓，合格后滅菌，即得。實(shí)施例3 1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸滴眼劑的制備1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 12. Og苯扎溴銨0. 8g注射用水加至1000mL。將四氫嘧啶、苯扎溴銨等依次加入注射用水，溶解，濾過(guò)，置于IOOOmL容量瓶中， 用注射用水稀釋至刻度，搖勻，測(cè)其黏度、滲透壓，合格后滅菌，即得。實(shí)施例4 1，4，5，6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物對(duì)白內(nèi)障的治療作用健康純系Wistar大鼠，雌雄各半體質(zhì)量14_19g。大鼠皮下注射小劑量(％ig/kg)亞硒酸鈉，隔日1次，連續(xù)3次。取造模成功大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，對(duì)照組(NS)，滴眼給予注射用水。給藥組分為四組Ect組，滴眼給予實(shí)施例2的滴眼劑，按1，4，5，6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸計(jì)算，給藥劑量為lmg/kgEct-OH組，滴眼給予實(shí)施例3的滴眼劑，按1，4，5，6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸計(jì)算，給藥劑量為0. 6mg/kgGSH組，滴眼給予谷胱甘肽滴眼液，按谷胱甘肽計(jì)算，給藥劑量為lmg/kgADT組，滴眼給予氨肽碘滴眼液(5ml/支)，每次滴眼4滴。
各給藥組每日給藥2次，連續(xù)給藥4周。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用雙星明滴眼液將各組實(shí)驗(yàn)大鼠雙眼瞳孔散大，用裂隙燈顯微鏡檢查并記錄晶狀體混濁情況。晶狀體混濁程度參照文獻(xiàn)(宋念藝，高秋華.補(bǔ)鋅對(duì)白內(nèi)障大鼠血液及晶狀體中LDH和CuZn-SOD的影響·眼科研究，2005，23 (1) :40-42.)的標(biāo)準(zhǔn)分級(jí) “一”示無(wú)混濁，即晶狀體透明；“ + ”示核混濁，即晶狀體核發(fā)生混濁，但皮質(zhì)部仍清亮；“*” 示全混濁，即晶狀體核及皮質(zhì)均出現(xiàn)混濁。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。表 1
權(quán)利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征是，所述的四氫嘧啶衍生物為四氫嘧啶羥基衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征是，所述的四氫嘧啶羥基衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
5.一種治療白內(nèi)障的藥物組合物，其特征是，由1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料組成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療白內(nèi)障的藥物組合物，其特征是，所述的醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料選自卡波姆940、苯扎溴銨、聚乙烯吡咯烷酮。
7.權(quán)利要求1所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用方法，其特征是，將1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物制成眼用凝膠劑或滴眼液使用； 1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物的給藥劑量為每千克生物體0. Olmg 10mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用方法， 其特征是，所述的眼用凝膠劑的制備為取卡波姆940，加水約，靜置，使其溶脹，用磷酸鹽緩沖液調(diào)PH值至中性，得到基質(zhì)；另取1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物，苯扎溴銨加水適量攪拌使其成混合物，慢慢加至上述基質(zhì)中，攪拌均勻，真空脫氣，得到澄清、 透明的眼用凝膠劑；卡波姆940、1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物、苯扎溴銨的質(zhì)量濃度分別為l^UJ^j^。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療白內(nèi)障藥物中的應(yīng)用，將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物與醫(yī)學(xué)上可接受的藥用輔料制成眼用凝膠劑或滴眼液使用，四氫嘧啶及其衍生物對(duì)白內(nèi)障的治療效果顯著優(yōu)于現(xiàn)用治療白內(nèi)障效果較好的谷胱甘肽和氨肽碘滴眼液。
文檔編號(hào)A61P27/12GK102210684SQ20111011143
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子 申請(qǐng)人:山東大學(xué)