專利名稱：萘呋胺立體異構(gòu)體的制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法及醫(yī)藥用途，特別是在用于制備治療外周血管、心腦血管疾病和和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物方面的用途，以及關(guān)鍵中間體2-(1-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體的合成方法。
背景技術(shù)：
萘呋胺(Nafronyl，NF)，化學(xué)名3_(1_萘基)_2_四氫糠基丙酸_2_ 二乙氨基乙酯，是一種外周血管擴(kuò)張劑，制劑為萘呋胺草酸鹽的消旋體，即草酸萘呋胺(NaftidrofurylOxalate)。國(guó)外在60年代推出，臨床上用于治療外周血管和腦血管疾病，如間歇性跛行、血管閉塞性疾病、缺血性腦血管疾病等。由于療效顯著，1992年在德國(guó)、法國(guó)被列為暢銷藥前 15位。萘呋胺主要作用于血管床上5-HT2受體而發(fā)揮作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明萘呋胺對(duì)5-HT2受體的特殊拮抗效應(yīng)，使得萘呋胺具有抑制血管收縮和抑制血小板凝聚的雙重作用。同時(shí)，萘呋胺可以提高紅細(xì)胞變形性，降低血液粘稠度，因此萘呋胺可以在外周或腦等組織局部缺血時(shí)，起到擴(kuò)張血管，改善器官灌注，有效改善微循環(huán)的藥理作用。此外，萘呋胺還具有增加細(xì)胞代謝作用，它極易透過血腦屏障，通過刺激三羧酸循環(huán)中的琥珀酸脫氫酶(SDH)的作用，增加有氧代謝，使ATP產(chǎn)生增加，乳酸鹽水平下降，從而供給細(xì)胞代謝更多的能量以改善腦部和血管的有氧代謝。萘呋胺的這一有別與其他擴(kuò)血管藥物的藥理作用使得它在治療缺血性腦血管疾病，如血管性癡呆，方面具有獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。隨著臨床廣泛應(yīng)用后，一些國(guó)家相繼報(bào)告了萘呋胺的不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)是口服給藥引起的惡心、上腹部疼痛、皮疹等，這些癥狀發(fā)生幾率高達(dá)10%，但是并未嚴(yán)重到需要停藥的地步。高劑量給藥可出現(xiàn)痙攣、心臟傳導(dǎo)的抑制。因此，考慮到靜脈應(yīng)用時(shí)對(duì)心臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的危險(xiǎn)超過了這種藥物用于治療周圍血管疾病的益處，英國(guó)和歐洲藥物安全委員會(huì)宣布停止使用萘呋胺注射劑，但口服制劑仍保留使用。但是，藥物的藥理作用是通過與體內(nèi)的大分子之間嚴(yán)格的手性識(shí)別和匹配而實(shí)現(xiàn)的，在許多情況下，化合物的光學(xué)對(duì)映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。自上世紀(jì)60年代，“反應(yīng)?！笔录螅中运幬锏呐R床意義已經(jīng)引起了人們的廣泛關(guān)注。21世紀(jì)更被稱為手性藥物的世紀(jì)。近年來，手性藥物的開發(fā)已經(jīng)成為國(guó)際醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)。世界上開發(fā)的1200多種藥物中約有1/3是手性藥物。手性藥物分子結(jié)構(gòu)中存在有手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對(duì)映體或者以有效對(duì)映體為主。在藥理學(xué)上，服用單一對(duì)映體的手性藥物可減少劑量和代謝負(fù)擔(dān)，提高劑量的幅度并拓寬用途，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)及劑量能有更好的控制。在劑量設(shè)定時(shí)幅度更寬.反應(yīng)較小在劑量選擇時(shí)更有信心。單一對(duì)映體的手性藥物可減少與其他藥物的相互作用.提高活性并減少劑量，提高專一性并降低由某對(duì)映體引起的可能的副作用。對(duì)制藥企業(yè)而言，生產(chǎn)手性藥物可以節(jié)省資源，減少?gòu)U料排放，降低對(duì)環(huán)境的污染。因此合成草酸萘呋胺四個(gè)立體純異構(gòu)體，并對(duì)其藥理活性及毒性差異進(jìn)行研究具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。據(jù)此，基于目前臨床使用的是萘呋胺草酸鹽的消旋體，本發(fā)明提出萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽中可能會(huì)存在一個(gè)或幾個(gè)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)5-HT2受體具有比其他異構(gòu)體更好的拮抗作用，從而可以減少日常用藥量，節(jié)約成本，并降低藥物的毒副作用。而萘呋胺的四個(gè)異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽加入藥物可接受的載體做成的各種藥物制劑，適用于以下疾病的治療腦動(dòng)脈硬化、腦梗塞、腦外傷和外科手術(shù)恢復(fù)期、血管性癡呆、阿爾茲海默癥、混合性 老年癡呆、老年精神紊亂、腦功能不全、美尼爾綜合癥、間歇性跛行、疼痛性痙攣、糖尿病性脈管炎、雷諾綜合癥、脈管炎、毛細(xì)管炎及營(yíng)養(yǎng)性潰瘍、和早期壞疽。消旋體草酸萘呋胺的合成工藝較為成熟，而其四個(gè)立體異構(gòu)體的合成則研究相對(duì)較少，如下圖所示的2-(1-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體(化合物I
4)是整個(gè)合成路線中的關(guān)鍵中間體。
OD CO CO CO ο ' C^x o2·"!、
v^0 O入OH v^0 O人OHV^0 Q^0H Vo O人OH
1234對(duì)于化合物I 4的合成，目前只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道。1991年,Descours等人分別以R或S型的四氫糠醇為原料，通過與消旋體工藝路線相似的方法，分別得到兩對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，即下圖所示中間體2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸(化合物5)和2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸(化合物6)，將這兩對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體分別溶于異丙醚中，會(huì)析出溶解度較差的化合物，再經(jīng)過重結(jié)晶，即對(duì)應(yīng)得到化合物4和化合物I的純品。將母液回收后，分別用I當(dāng)量的R-苯乙胺作為拆分劑，分離得到溶解度較小的手性鹽，再經(jīng)反復(fù)重結(jié)晶，酸游離，再次重結(jié)晶方得到另外兩種立體異構(gòu)體。(Helv. Chim. Acta, 1991. 74 (8)1757-1763)。這一方法操作繁瑣，需要反復(fù)多次重結(jié)晶，導(dǎo)致產(chǎn)率較低，另外，化合物的拆分是利用非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體之間在異丙醚中溶解度的差異進(jìn)行分離的，由于兩對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體化合物5和6都是以油狀物形式存在，使得需要大量的異丙醚稀釋油狀物才能有不溶物出現(xiàn)，并且這種操作的重現(xiàn)性較差，產(chǎn)率不穩(wěn)定。因此，迫切地需要開發(fā)新的合成工藝以制備萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體。
CO CO
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了具有藥用價(jià)值的萘呋胺四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽的新制備工藝。本發(fā)明的目的還在于提供一種分別以2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸(化合物5)或2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸(化合物6)為原料，通過手性拆分，得到2-(I-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體(化合物I 4)的工藝方法，其拆分效率高，且操作簡(jiǎn)單。此外，本發(fā)明還提供了萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥用途，特別是用于制備治療外周血管、心腦血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物方面的用途。例如適用于以下疾病的治療腦動(dòng)脈硬化、腦梗塞、腦外傷和外科手術(shù)恢復(fù)期、血管性癡呆、阿爾茲海默癥、混合性老年癡呆、老年精神紊亂、腦功能不全和美尼爾綜合癥、間歇性跛行、疼痛性痙攣、糖尿病性脈管炎、雷諾綜合癥、脈管炎、毛細(xì)管炎及營(yíng)養(yǎng)性潰瘍或早期壞疽。 本發(fā)明的由萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體和其藥學(xué)上可接受的鹽制成的藥物制劑中，可以是單一立體異構(gòu)體也可以是幾個(gè)立體異構(gòu)體以任意比例混合。
本發(fā)明的萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽包括與以下酸形成的加成鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、乙醛酸或天冬氨酸。本發(fā)明的萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽可以與任何藥學(xué)上可以接受的輔料為載體，包括賦形劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。本發(fā)明的含有萘呋胺的四個(gè)立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑可采用通常的膠囊、片劑、顆粒劑或其它口服制劑，也可以進(jìn)行腸胃外給藥，可采取任何常規(guī)形式，例如注射劑、軟膏劑、經(jīng)皮給藥或吸入劑。本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行制備。以上活性劑的劑量將因配方而異。本發(fā)明以R-苯乙胺及S-苯乙胺作為拆分劑，制備2-(1-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸的四個(gè)立體異構(gòu)體(化合物I 4)的工藝方法包括如下步驟I.將一對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體2-(1-萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物5)溶于拆分溶劑中，在室溫條件下加入S-苯乙胺。拆分劑S-苯乙胺與化合物5的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以O(shè). 5 I最為優(yōu)選；2.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥；3.將得到的濾餅重結(jié)晶一次后，酸性水解，得到2S-(1_萘甲基)-3_(2’S-四氫呋喃基)丙酸(化合物4)的粗品；4.將步驟3得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即得到光學(xué)純2S-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物4)；5.將步驟2中的母液回收，酸性水解后的粗品化合物在室溫條件下加入R-苯乙胺，拆分劑R-苯乙胺與回收得到的2-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物
5)的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選；6.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥；7.將步驟6中得到的白色固體重結(jié)晶2次，經(jīng)酸性水解，得到光學(xué)純2R-(1_萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物2)；8.將一對(duì)非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體2-(1-萘甲基)-3_ (2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物6)溶于拆分溶劑中，在室溫條件下加入R-苯乙胺，拆分劑R-苯乙胺與化合物6的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選；9.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥；10.將得到的濾餅重結(jié)晶一次后，酸性水解，得到2R-(1_萘甲基)-3_(2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物I)的粗品；11.將步驟10得到的粗品化合物進(jìn)行重結(jié)晶，即得到光學(xué)純2R-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物I)；12.將步驟9中的母液回收，酸性水解后的粗品化合物在室溫條件下加入S-苯乙胺，拆分劑S-苯乙胺與回收得到的化合物6的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以O(shè). 5 I最為優(yōu)選；
13.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥；14.將步驟13中得到的白色固體重結(jié)晶2次，經(jīng)酸性水解，得到光學(xué)純2S_(1_萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物3)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性強(qiáng)，拆分收率有了一定的提高，使用拆分劑的量較少，降低了生產(chǎn)成本。


圖I是2R-(1-萘甲基)-3_(2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物I)的核磁共振氫譜；圖2是2R-(1-萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物2)的核磁共振氫譜；圖3是2S-(1_萘甲基)-3_(2’ R-四氫呋喃基)丙酸(化合物3)的核磁共振氫譜；圖4是2S-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸(化合物4)的核磁共振氫譜；圖5是2S-(I-萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸_N，N-二乙氨基乙酯草酸鹽的核磁共振氫譜；圖6是2R-(I-萘甲基)-3_ (2’ S-四氫呋喃基)丙酸-N，N-二乙氨基乙酯草酸鹽的核磁共振氫譜；圖7是2S-(I-萘甲基)-3_(2’ R-四氫呋喃基)丙酸-N，N-二乙氨基乙酯草酸鹽的核磁共振氫譜；圖8是2R-(I-萘甲基)-3_ (2’ R-四氫呋喃基)丙酸-N，N-二乙氨基乙酯草酸鹽的核磁共振氫譜。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I2S-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸將6. 8g 2-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸溶于34mL乙醚中，室溫下滴加S- α -苯乙胺I. 5mL,持續(xù)攪拌Ih后，有白色固體析出，反應(yīng)液靜置過夜,抽濾得到白色固體，乙醚/丙酮63mL重結(jié)晶得到白色固體，將白色固體溶于水中，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，乙醚萃取4次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥過夜，蒸除有機(jī)溶劑得到粗品化合物，將粗品化合物用異丙醇重結(jié)晶得到光學(xué)純2S-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸，[α拉-8.3(c O. 49，MeOH) (Lit. [α]蕓-8.74，c 8. 92，MeOH) !1H-匪R (CDCl3) δ I. 29-1. 33 (m, 1H)，I. 71-2. 03 (m, 5H)，3. 07-3. 12 (m, I H)，3. 18-3. 23 (m, I H)，3. 53-3. 58 (m, I H)，3. 66-3. 70 (m,1H)，3. 74-3. 79 (m, I H)，3. 90-3. 95 (m, 1H)，7. 33-7. 39 (m, 2H)，7. 45-7. 54 (m, 2H)，7. 73 (d, J=8. OHz, 1Η)，7· 85 (d, J = 8. OHz, 1Η)， 8· 05 (d, J = 8. 4Hz, 1Η) ； ES I-MS m/z :283. 4[Μ_Η?！?shí)施例22R-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸將實(shí)施例I中回收得到2-(1-萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸，以R-α-苯乙胺為拆分劑進(jìn)行拆分，得到白色固體，乙醚/丙酮重結(jié)晶二次得到純品手性鹽化合物，將白色固體溶于水中，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至酸性，乙醚萃取4次，合并有機(jī)層，無水Na2SO4干燥過夜，蒸除有機(jī)溶劑得到光學(xué)純2S-(I-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸，[a]2D° 38.51(c O. 49，MeOH) (Lit. [α]20° 40.96, c 8. 69，MeOH) ; 1H-NMR (CDCl3) δ I. 33-1. 42 (m, I H)，
1.66-2. 07 (m, 5Η)，2. 93-3. 03 (m, 1Η)，3. 14-3. 22 (m, I H)，3. 54-3. 60 (m, I H)，3. 67-3. 75 (m,I H)，3. 79-3. 88 (m, 2Η)，7. 32-7. 40 (m, 2Η)，7. 45-7. 56 (m, 2Η)，7. 73 (d, J = 7. 7Hz, I H)，
7.83-7. 87 (m, 1Η), 8. 05 (d, J = 8. 2Hz, 1Η) ； ES I-MS m/z :283·4[Μ_Η?！?shí)施例32R-(I-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸與2S- (I-萘甲基)-3- (2’ S-四氫呋喃基)丙酸的制備方法相同，以R- α -苯乙胺為拆分劑對(duì)2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純2R-(I-萘甲基)-3-(2，R-四氫呋喃基)丙酸，Mp 103-105°C ;[< 8.27 (c O. 33，MeOH) (Lit. [a]2D° 8.46,c 10.98, MeOH) ; 1H-NMR(CDCl3) δ I. 29-1. 38 (m, 1H), I. 68-2. 10 (m, 5H), 3· 07-3. 14 (m, 1H)，3. 17-3. 25 (m, 1Η)，3. 51-3. 59 (m, 1Η)，3. 64-3. 80 (m, 2Η)，3. 89-3. 95 (m, I H)，7. 32-7. 40 (m,2Η)，7. 44-7. 56 (m, 2Η)，7. 72-7. 76 (m, I H)，7. 83-7. 87 (m, I H)，8. 05 (d, J = 8. 2Ηζ, I H)；ESI-MS m/z 283. 4 [M-H]-.實(shí)施例42S-(I-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸與2R-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸的制備方法相同，以S-a -苯乙胺為拆分劑對(duì)實(shí)施例3中回收的2-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純2S-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸，[a]S -37.0 (c O. 28, MeOH)(Lit. [a] 2D° -41.0, c 8. 62，MeOH) ; 1H-NMR (CDCl3) δ I. 34-1. 41 (m, I Η)，I. 69-2. 06 (m, 5Η)，
2.94-3. 10 (m, 1Η)，3. 13-3. 20 (m, 1Η)，3. 55-3. 63 (m, 1Η)，3. 68-3. 76 (m, 1Η)，3. 83-3. 89 (m,2Η)，7. 32-7. 41 (m, 2Η)，7. 45-7. 56 (m, 2Η)，7. 74 (d, J = 7. 7Hz, 1Η)，7. 83-7. 87 (m, I H)，
8.05 (d, J = 8. 2Hz, 1Η) ； ES I-MS m/z :283. 4[Μ_ΗΓ·實(shí)施例52R-(1_萘甲基)-3_(2’ S-四氫呋喃基)丙酸-N，N-二乙氨基乙酯
權(quán)利要求
1.萘呋胺立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的醫(yī)藥用途，其特征是將其用于制備預(yù)防或治療外周血管疾病、心腦血管疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。
2.權(quán)利要求I的萘呋胺立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于它們是萘呋胺的立體異構(gòu)體分別與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、草酸、甲酸、こ酸、苯甲酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、蘋果酸或酒石酸。
3.權(quán)利要求I的用途，其特征在于將萘呋胺立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療以下疾病的藥物，這些疾病包括腦動(dòng)脈硬化、腦梗塞、腦外傷和外科手術(shù)恢復(fù)期、血管性癡呆、阿爾茲海默癥、混合性老年癡呆、老年精神紊亂、腦功能不全和美尼爾綜合癥、間歇性跛行、疼痛性痙攣、糖尿病性脈管炎、雷諾綜合癥、脈管炎、毛細(xì)管炎及營(yíng)養(yǎng)性潰瘍或早期壞疽。
4.一種預(yù)防或治療外周血管疾病、心腦血管疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有萘呋胺立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所含的萘呋胺立體異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽可以是萘呋胺四個(gè)立體異構(gòu)體中的任何ー種，也可以是幾種異構(gòu)體任意比例的混合物。
6.如權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述萘呋胺的立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量成人ロ服給藥時(shí)，一次給藥量為O. Img IOOOmg ;在靜脈給藥時(shí)，一次給藥量為O. Olmg 500mg。
7.如權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述萘呋胺的立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的劑量為成人ロ服給藥時(shí)，一次給藥量為Img 500mg ;在靜脈給藥時(shí)，一次給藥量為 O. Img 250mg。
8.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、緩釋片劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、ロ服液或注射劑。
9.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有單ー的萘呋胺立體異構(gòu)體，它是2S-(I-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有單ー的萘呋胺立體異構(gòu)體，它是2S-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有兩種任意比例混合的萘呋胺立體異構(gòu)體，它們是2S-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸-N，N-ニこ氨基こ酯或其藥學(xué)上可接受的鹽和2S- (I-萘甲基)-3- (2 ’ R-四氫呋喃基)丙酸-N，N- ニ乙氨基こ酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.制備2-(I-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體的方法其特征在干，分別以2-α-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸和2-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸為原料，通過手性拆分，得到2-(I-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體，具體包括以下步驟 a.將2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸溶于拆分溶劑中，在室溫條件下加入S-苯こ胺，拆分劑S-苯こ胺與2-α-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選； b.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥； c.將得到的濾餅重結(jié)晶一次后，酸性水解，得到2S-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸的粗品； d.將步驟c得到的粗品進(jìn)行重結(jié)晶，即得到光學(xué)純2S-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸； e.將步驟b中的母液回收，酸性水解后的粗品化合物在室溫條件下加入R-苯こ胺，拆分劑R-苯こ胺與回收得到的2-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選； f.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥； g.將步驟f中得到的白色固體重結(jié)晶2次，經(jīng)酸性水解，得到光學(xué)純2R-(1-萘甲基)-3-(2’ S-四氫呋喃基)丙酸； h.將2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸溶于拆分溶劑中，在室溫條件下加入R-苯こ胺，拆分劑R-苯こ胺與2-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選； I.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥； j.將得到的濾餅重結(jié)晶一次后，酸性水解，得到2R-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸的粗品； k.將步驟j得到的粗品化合物進(jìn)行重結(jié)晶，即得到光學(xué)純2R-(I-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸； I.將步驟i中的母液回收，酸性水解后的粗品化合物在室溫條件下加入S-苯こ胺，拆分劑S-苯こ胺與回收得到的2-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸的摩爾比例可以是O. 5 2 1，其中以0.5 I最為優(yōu)選； m.室溫下攪拌10分鐘 24小時(shí)后，有白色固體析出，抽濾干燥； η.將步驟m中得到的白色固體重結(jié)晶2次，經(jīng)酸性水解，得到光學(xué)純2S-(1-萘甲基)-3-(2’ R-四氫呋喃基)丙酸。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于步驟a、e、h、I中所用的拆分溶劑可以為甲醇、こ醇、正丙醇、異丙醇、こ酸こ酷、正丁醇、異丁醇、こ腈、四氫呋喃、ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、こ醚、異丙醚、丙醚等或以上溶劑的任何比例混合溶劑，其中優(yōu)選こ醚或丙醚。
14.如權(quán)利要求12所述方法，其特征在于步驟a、e、h、l中所用的拆分試劑與待拆分化合物的摩爾比例可以是O. 5 2 I，其中以0.5 I最為優(yōu)選。
15.如權(quán)利要求12所述方法，其特征在于步驟c、d、g、j、k、n中所用的重結(jié)晶溶劑可以為甲醇、こ醇、正丙醇、異丙醇、こ酸こ酷、正丁醇、異丁醇、こ腈、四氫呋喃、ニ氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、こ醚、異丙醚、丙醚等或以上溶劑的任何比例混合溶劑，優(yōu)選丙酮/こ醚混合體系或異丙醚。
全文摘要
本發(fā)明公開了萘呋胺酯的四個(gè)立體異構(gòu)體的制備方法及醫(yī)藥用途，特別是在制備治療外周血管、心腦血管疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物方面的用途。本發(fā)明還涉及制備2-(1-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體的方法。分別以R-苯乙胺和S-苯乙胺為拆分劑，依次拆分2-(1-萘甲基)-3-(2’R-四氫呋喃基)丙酸和2-(1-萘甲基)-3-(2’S-四氫呋喃基)丙酸，相應(yīng)得到2-(1-萘甲基)-3-(四氫呋喃基)丙酸四個(gè)立體異構(gòu)體。本發(fā)明涉及的制備方法操作簡(jiǎn)便，重現(xiàn)性強(qiáng)，拆分收率有了一定的提高，使用拆分劑的量較少，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102670580SQ201110061049
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者孫宏斌, 郝佳, 陳博 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)