專利名稱：氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑在醫(yī)學(xué)上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑作為免疫調(diào)節(jié)劑醫(yī)藥和科研領(lǐng)域的應(yīng)用，尤其是在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注損傷和抗慢性炎癥反應(yīng)、 抗內(nèi)毒素血癥等方面的用途。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明提出之前，本領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)專家十分清楚，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制性調(diào)控是治療多種疾病的關(guān)鍵，如治療器官移植后排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病、 缺血再灌注損傷等。而對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)控可以從多方面入手的，而天然免疫反應(yīng)作為近期研究的熱點(diǎn)，是一個(gè)極佳的達(dá)成免疫抑制的方向。機(jī)體免疫反應(yīng)分為天然免疫和獲得性免疫。其中，后者因?yàn)槠涮禺愋詷O強(qiáng)的識(shí)別功能和高效的反應(yīng)效果一直以來被當(dāng)作移植免疫的主要研究對(duì)象和干預(yù)標(biāo)靶。傳統(tǒng)免疫反應(yīng)被認(rèn)為是由獲得性免疫系統(tǒng)的第一和第二刺激信號(hào)激活NF-κ B，激活的NF-κ B進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞合成和分泌各種炎性細(xì)胞因子，引發(fā)隨后的一系列免疫反應(yīng)。目前的抗排斥藥物都是作用在獲得性免疫系統(tǒng)上的。天然免疫一直被認(rèn)為是機(jī)體的天然保護(hù)屏障，主要是抗擊病毒細(xì)菌感染、外來生物入侵等，但最近幾年大量的研究發(fā)現(xiàn)天然免疫系統(tǒng)在移植免疫、自身免疫性疾病和缺血損傷等方面發(fā)揮著極其重要的作用。天然免疫系統(tǒng)中又以Toll樣受體(Tool-Like Receptor, TLR)發(fā)揮最主要的作用而最受關(guān)注，目前發(fā)現(xiàn) TLR有至少14個(gè)亞型，主要分布在APC等免疫細(xì)胞上，這些亞型除了 TLR3以外，都要通過髓樣分化蛋白(myeloid -differentation protein 88，MyD88)分子傳遞信號(hào)。大量的研究顯示各種內(nèi)源性和外源性的危險(xiǎn)因子，刺激天然免疫系統(tǒng)的各個(gè)TLR，刺激信號(hào)經(jīng)關(guān)鍵分子 MyD88傳導(dǎo)，最后也激活NF-K B，其后的免疫反應(yīng)過程與前述的一樣。因此，簡(jiǎn)而言之，MyD88就是天然免疫的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)，阻斷了 MyD88就阻斷了天然免疫系統(tǒng)的主要反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的免疫抑制效果。如果能夠用一種治療藥物對(duì)其進(jìn)行干預(yù)和阻斷，就能夠阻斷TLR途徑的主要信號(hào)從而達(dá)成一系列的免疫調(diào)控，可以預(yù)見這是達(dá)成免疫治療的一條極佳的方案。目前全世界成千上萬的研究報(bào)告驗(yàn)證了此分子的重要性及阻斷其后能達(dá)成的治療效果，但都沒有找到一種能對(duì)其進(jìn)行抑制的藥物。而其它的對(duì)MyD88分子的干涉途徑如基因敲除等方法不能臨床應(yīng)用。本發(fā)明設(shè)計(jì)人在TLR/MyD88方面所作的一系列前期研究，驗(yàn)證了 TLR在移植免疫中起著重要作用，并通過對(duì)MyD88基因敲除小鼠的研究證實(shí)阻斷MyD88分子能夠誘導(dǎo)和維持移植免疫耐受，而在后期的相關(guān)研究中，本發(fā)明設(shè)計(jì)人通過與藥學(xué)專業(yè)團(tuán)隊(duì)合作，制造合成并反復(fù)篩選獲得了一類MyD88特異性抑制劑一類氨基噻唑類小分子化合物(代號(hào) TJ-M2010)，此類小分子化合物由于結(jié)構(gòu)上的活化位點(diǎn)與MyD88分子的關(guān)鍵活化位點(diǎn)相匹配而能特異性結(jié)合，故能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而抑制MyD88相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，將MyD88特異性抑制劑TJ-M2010應(yīng)用于抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注損傷和抗慢性炎癥反應(yīng)、抗內(nèi)毒素血癥等，開創(chuàng)了此類小分子物質(zhì)的應(yīng)用先河，為多種天然免疫相關(guān)性疾病找到了一種全新的藥物治療可能。本發(fā)明的目的在于提供一類氨基噻唑類小分子化合物作為MyD88特異性抑制劑， 并應(yīng)用其對(duì)天然免疫中MyD88分子的抑制作用，治療多種免疫相關(guān)性疾病。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的具體技術(shù)方案的基礎(chǔ)在于，本發(fā)明首先提出將此類氨基噻唑類MyD88分子類似物作為抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注損傷和抗慢性炎癥反應(yīng)、抗內(nèi)毒素血癥等應(yīng)用，是利用其對(duì)天然免疫中MyD88分子的抑制作用。本發(fā)明所述的MyD88蛋白由兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成包括TIR(toll/IL-lrecptor domain)域和DD域(death domain)，TIR域是MyD88發(fā)生自身同源二聚化的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)而活化下游的IRAKI或IRAK4等激酶。經(jīng)過對(duì)MYD88的IlR域的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)學(xué)分析后，合成一類MyD88特異性抑制劑TJ-M2010。它們能特異性的結(jié)合在MyD88的IlR域，干擾MyD88 的IlR域的功能，阻止MyD88形成同源二聚體，使MyD88不能活化，從而阻斷MyD88通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而不能激活NF-K B，阻斷了炎性反應(yīng)，因而在相關(guān)的炎癥及免疫疾病治療方面有重要作用。本發(fā)明所述的應(yīng)用氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑的分子結(jié)構(gòu)如下TJ-M2010-權(quán)利要求
1.-類氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑，作為免疫調(diào)節(jié)劑，具有以下分子結(jié)構(gòu)式
全文摘要
氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑在醫(yī)學(xué)上的用途，一類氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑，作為免疫調(diào)節(jié)劑，具有以下分子結(jié)構(gòu)式2-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺一類氨基噻唑類MyD88特異性抑制劑，可用于制備免疫抑制劑類藥物，在治療減低移植后排斥反應(yīng)以及移植免疫耐受誘導(dǎo)和維持方面的應(yīng)用，或用于作為抗炎藥物，在治療多種慢性炎癥性疾病上的應(yīng)用，或用于制備自身免疫治療藥物，在治療多種自身免疫性疾病上的應(yīng)用，或用于制備缺血再灌注損傷保護(hù)劑，在治療缺血再灌注損傷類疾病上的應(yīng)用，或用于制備內(nèi)毒素血癥和膿毒血癥防治藥物，用于內(nèi)毒素血癥和膿毒血癥防治上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102166214SQ201110049579
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者周平, 姜鳳超 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院