專利名稱：三萜皂苷化合物在制備抗高血壓藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三萜皂苷化合物在制備抗高血壓藥物中的應用。
背景技術：
中藥是中醫(yī)防治疾病、健康保健的物質(zhì)基礎和載體，蘊含了豐富的科學內(nèi)涵和極 高的實用價值。隨著人類醫(yī)療保健事業(yè)的不斷發(fā)展和中醫(yī)藥走向世界的態(tài)勢日趨明顯，對 中醫(yī)藥資源的社會需求出現(xiàn)了前所未有的增長，供需矛盾日漸突出。合理開發(fā)和保護中藥 資源，實現(xiàn)中藥資源的可持續(xù)利用已成為中國政府和中醫(yī)藥行業(yè)的基本共識。從野生動植物中發(fā)現(xiàn)和尋找新結構、新化合物已成為一種趨勢。這些都在不同程 度上加大了中藥資源的壓力。加上長期以來對合理開發(fā)利用中藥資源的認識缺陷，不少地 區(qū)在不同程度上對中藥資源進行了掠奪式的過度采收、采獵，致使到目前，很多中藥資源瀕 臨滅絕。因此，如何正確有效的利用中藥用動植物資源，如何保證中藥資源的可持續(xù)開發(fā)和 利用等方面的問題亟待解決。三萜皂苷類化合物是存在于多種藥用植物中的一類具有三萜結構主體并在3位 羥基和觀位羧基上分別通過糖苷鍵和酯鍵連接有糖鏈的皂苷化合物。例如從地烏的根莖 中分離得到多種具有齊墩果酸主體結構的三萜皂苷，并發(fā)現(xiàn)這些化合物具有一定的抗癌活 性(張?zhí)m天等，中國中藥雜志，第33卷第14期，2008年7月1696-1699)。中國專利申請 公開CN1015^209A中公開了從多種植物中提取的齊墩果烷型三萜皂苷化合物在改善記憶 和學習能力方面的用途。目前三萜皂苷的來源主要從植物中獲得，而中藥資源短缺，原生態(tài)原料藥材無法 滿足供應，期望能用化學合成方法作為解決中藥資源短缺，保護中藥藥材資源的有效途 徑。而且，通過化學合成技術，合成其藥用活性成分，應是解決植物資源匱乏的重要手段之 一。且用化學合成技術合成具有不受資源限制、更適合相關藥品工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢。本 申請的發(fā)明人曾經(jīng)以齊墩果酸和單糖為原料成功合成了地烏皂苷W3(中國專利申請公開 CN101100482A)。然而，天然存在的三萜皂苷類化合物通常連接有多條多糖鏈，且每條糖鏈 通常有三個以上的糖。這樣的結構使這類化合物的合成異常復雜，副產(chǎn)物多，最終收率較 低，難以進行大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應用。此外，三萜皂苷類化合物在其他疾病方面的應用還鮮有研究。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高血壓的患病率也在逐年增長。高血壓病 是指在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓和/或舒張壓增高，常伴有脂肪和糖代謝紊亂以及心、腦、腎 和視網(wǎng)膜等器官功能性或器質(zhì)性改變，以器官重塑為特征的全身性疾病。高血壓是最常見的心腦血管病，是全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組 織預測，至2020年，非傳染性疾病占我國死亡原因的79%，其中心血管疾病將占首位(參照 馬玉香、宋佃軍，高血壓的臨床用藥現(xiàn)狀和展望，包頭醫(yī)學院學報，2007 ；23 (2) :214-215)。 為了遏制心血管疾病高峰的到來、保證人民健康、控制整個人群的血壓水平，應在全國范圍 內(nèi)大力、長久地開展高血壓的防治，介紹高血壓的臨床用藥，把新型的高血壓治療藥物合理地用給高血壓病患者，有效防止高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生。盡快控制不斷上升的高血壓患 病率，降低死亡率，提高患者的治愈率仍是我們醫(yī)藥工作者的一項重要工作。高血壓的病因 復雜，如精神神經(jīng)源學說、內(nèi)分泌學說、腎源學說、遺傳學說、攝鈉過多學說等。它可能是一 定的內(nèi)環(huán)境加上一定的外因素綜合作用的結果。已有證據(jù)表明，炎癥對所有的心血管相關 疾病的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的作用(參照Badr K,Wainwright CL. Inflammation in the cardiovascular system :here, there and everywhere[J]. Curr Opin Pharmacol,2004 ； 4:107-9)。近年來，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中的關鍵性作用已確定。越來越多的 研究顯示，高血壓作為動脈粥樣硬化的重要危險因素，可能亦是一種慢性低級別炎癥或稱 亞臨床炎癥狀態(tài)。慢性低級別炎癥(low-grade inflammation)是眾多慢性退行性病變?nèi)?動脈粥樣硬化、腹型肥胖及2型糖尿病等的早期特征。上述病變都與高血壓密切相關，提示 高血壓也可能具有炎癥與高血壓相互影響，互為因果；炎癥可以減少內(nèi)皮依賴的血管舒張 (與一氧化氮的生物活性變化有關)，原發(fā)性高血壓及妊娠高血壓與內(nèi)皮功能障礙直接相 關。高血壓通過增加諸如細胞粘附因子、趨化因子、生長因子、心臟休克蛋白、內(nèi)皮素-1及 血管緊張素II(AngII)等因子的表達而引起前炎癥狀態(tài)(proinflammation)的激活，而這 種前炎癥反應亦促進高血壓的進展，加劇高血壓心肌纖維化及高血壓血管重構，增加動脈 粥樣硬化的風險。而目前還沒有從抗炎的角度來治療高血壓疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了至少部分解決上述問題而提出的。本發(fā)明的一個目的在于提供一種三萜皂苷化合物在制備抗高血壓藥物中的應用， 其中，所述三萜皂苷化合物為由以下化學通式I表示的三萜皂苷化合物
權利要求
1. 一種三萜皂苷化合物在制備抗高血壓藥物中的應用，其中，所述三萜皂苷化合物為 由以下化學通式I表示的三萜皂苷化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，R1^R2都為甲基，且R3為氫原子，或隊和&中的 任意一個為甲基、另一個為氫原子，且R3為甲基。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，R4為選自由L-鼠李糖、D-葡萄糖-(1— 2) -D-木 糖苷、D-葡萄糖、L-巖藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-核糖 和D-葡萄糖醛酸中的一種形成的糖苷基；R5為氫原子，或為選自由L-鼠李糖、D-葡萄 糖-(1 — 2)-D-木糖苷、D-葡萄糖、L-巖藻糖、D-甘露糖、L-阿拉伯糖、D-阿拉伯糖、D-木 糖、D-核糖和D-葡萄糖醛酸中的一種形成的取代基；當&為由上述糖或其衍生物形成的 取代基時，R4和&相同或不同。
4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，R1A2都為甲基，且R3為氫原子，R4SL-鼠李糖， R5為氫原子；禮、R2都為甲基，且R3為氫原子，R4為L-鼠李糖，&為L-鼠李糖；禮、R2都為 甲基，且R3為氫原子，R4為D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5為氫原子；或 者R1A2都為甲基，且R3為氫原子，R4為D-葡萄糖-(1 — 2) -D-木糖苷形成的糖苷基，R5為 L-鼠李糖。
5.一種抗高血壓藥物組合物，包含有效量的權利要求1 4中任一項所限定的三萜皂 苷化合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的抗高血壓藥物組合物，為液體制劑、注射劑、散劑、顆粒劑、膠 囊劑、丸劑、片劑、栓劑、膏劑、凝聚劑、膜劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、緩釋與控釋劑、經(jīng)皮給 藥系統(tǒng)、靶向制劑、粉劑、錠劑或扁囊劑。
7.根據(jù)權利要求5所述的抗高血壓藥物組合物，其中，所述抗高血壓藥物組合物的給 藥途徑為口服、注射、直腸或胃腸外給藥以及外用局部給藥。
8.根據(jù)權利要求5所述的抗高血壓藥物組合物，其中，將權利要求1 4中任一項所限 定的三萜皂苷化合物與藥物載體淀粉制成膠囊劑來口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種三萜皂苷化合物在制備抗高血壓藥物中的應用，其中，所述三萜皂苷化合物為由以下化學通式表示的三萜皂苷化合物在以下化學通式中R1、R2和R3中的任意兩個為甲基，且另一個為氫原子；R4為由五或六元單糖，或由所述五或六元單糖形成的二糖，或所述單糖或二糖的醛酸衍生物形成的糖苷基；R5為氫原子，或者為由五或六元單糖，或由所述五或六元單糖形成的二糖，或所述單糖或二糖的醛酸衍生物形成的取代基。根據(jù)本發(fā)明，提供了從抗炎的角度來治療高血壓疾病的藥物。
文檔編號A61K31/704GK102058610SQ201110006640
公開日2011年5月18日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權日2011年1月10日
發(fā)明者劉軍, 廖一帆, 李婧, 江哲遒, 邴飛虹 申請人:武漢道一堂醫(yī)藥研究院