專(zhuān)利名稱(chēng)：用于copd的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)定與加壓定量吸入器一起使用的藥物氣霧劑溶液，其包含格隆氯銨(glycopyrronium chloride)和福莫特羅或其鹽。本發(fā)明還涉及這種制劑在預(yù)防和治療包括COPD的呼吸性疾病(respiratory disorder)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
格隆溴銨(也稱(chēng)作glycopyrrolate)是用于減少與給予一些麻醉藥相關(guān)的唾液分泌并且用作消化性潰瘍病的輔助療法的毒蕈堿M3抗膽堿能藥。還報(bào)道它可有效治療哮喘癥狀(Hansel 等人，Chest 2005; 128:1974-1979)。WO 2005/107873涉及格隆溴銨在治療兒童哮喘中的應(yīng)用。
WO 01/76575公開(kāi)了用于格隆溴銨肺部遞送的控釋制劑。該制劑預(yù)定用于呼吸性疾病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申請(qǐng)集中于適合于通過(guò)干粉吸入器(DPI)遞送的干粉制劑。WO 2005/074918公開(kāi)了格隆溴銨與糖皮質(zhì)激素藥物的組合及其在治療呼吸道疾病中的應(yīng)用。WO 2005/110402涉及用于治療炎癥或阻塞性氣道疾病的格隆溴銨與茚滿或苯并噻唑-2-酮衍生物類(lèi)的β -2激動(dòng)劑的組合。WO 2006/105401涉及用于預(yù)防和治療呼吸、炎癥或阻塞性氣道疾病的抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇和長(zhǎng)效β-2激動(dòng)劑的組合。所述的抗膽堿能藥是格隆溴銨。根據(jù)WO 2007/057223和WO 2007/057222，格隆溴銨相應(yīng)地與抗炎類(lèi)固醇且特別是與糠酸莫米松的組合提供了治療炎癥和阻塞性氣道疾病的治療有益性。WO 2007/057221 和 WO 2007/057219 涉及葡萄糖吡咯(glycopyrronium)鹽與茚滿基衍生物β-2激動(dòng)劑(或類(lèi)似物)和相應(yīng)地與抗炎類(lèi)固醇且特別是與糠酸莫米松的組合。作為葡萄糖吡咯的溴化物抗衡離子的可能的可替代選擇，已經(jīng)舉出了其他的抗衡離子(特別包括氯離子)。WO 2006/100453提出了碘化物、乙酸鹽和硫酸鹽作為格隆溴銨的可替代選擇的應(yīng)用，原因在于與后者相關(guān)的研磨困難。直到本說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容為止，尚未公布格隆氯銨在臨床上有效或能夠以適合于對(duì)具有呼吸性疾病的患者給藥的方式配制的證據(jù)。發(fā)明人已經(jīng)觀察到，格隆氯銨在藥物制劑方面具有超過(guò)格隆溴銨的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。特別地，格隆氯銨具有優(yōu)于格隆溴銨的溶解度特性且還發(fā)現(xiàn)具有與其他活性成分尤其是與福莫特羅的更好的相容性。福莫特羅是能夠松弛支氣管平滑肌并且開(kāi)放氣道以減輕哮鳴病癥的β_2激動(dòng)齊U。它常用于控制哮喘和其他呼吸性疾病。近期包含富馬酸福莫特羅和丙酸倍氯米松(皮質(zhì)類(lèi)固醇)的有效聯(lián)合治療已經(jīng)可以在商品名Foster 下得到。設(shè)計(jì);Foster 是為了使用加壓定量吸入器(pMDi)通過(guò)氣霧劑遞送至肺部。長(zhǎng)期以來(lái)已知富馬酸福莫特羅的氣霧劑溶液是相對(duì)不穩(wěn)定的并且在亞最適度條件下貯存時(shí)具有短的貯存期限。；Foster 制劑摻入了一定量的無(wú)機(jī)酸以穩(wěn)定福莫特羅成(如EP 1157689中所述)。
期望提供臨床上有用的組合氣霧劑產(chǎn)品，其合并了福莫特羅和格隆氯銨、任選與丙酸倍氯米松的治療有益性。這種產(chǎn)品可能需要以這樣的方式配制，使得每種藥物活性成分在延長(zhǎng)的產(chǎn)品使用期限內(nèi)以有效和一致的劑量被遞送至肺部，且理想的情況是無(wú)需在專(zhuān)門(mén)溫度或濕度條件下貯存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了藥物氣霧劑制劑，包含溶于HFA推進(jìn)劑和共溶劑的(a)格隆氯銨；和(b)福莫特羅或其鹽；其中該制劑還包含無(wú)機(jī)酸作為穩(wěn)定劑。任選該制劑還包含丙酸倍氯米松。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了包含格隆氯銨和福莫特羅或其鹽的聯(lián)合產(chǎn)品在預(yù)防或治療COPD和其他呼吸性疾病中的應(yīng)用。在另一個(gè)方面中,本發(fā)明提供了與pMDI —起使用的罐(canister),包含溶于HFA推進(jìn)劑和共溶劑的混合物的(a)格隆氯銨；和(b)福莫特羅或其鹽；其中該制劑還包含無(wú)機(jī)酸作為穩(wěn)定劑。發(fā)明詳述當(dāng)嘗試進(jìn)行配制包含格隆氯銨和福莫特羅的組合溶液產(chǎn)品時(shí)，令人意外地發(fā)現(xiàn)，福莫特羅成分在高溫和高相對(duì)濕度條件下貯存時(shí)發(fā)生顯著降解，達(dá)到在臨床和商業(yè)上無(wú)法制成的程度。盡管在制劑中存在通常足以穩(wěn)定福莫特羅成分的酸，但是上述情況仍然存在。還發(fā)現(xiàn)，格隆氯銨通常在基于HFA和共溶劑的氣霧劑溶液制劑中不穩(wěn)定，而在制劑中包含酸的情況下穩(wěn)定。在進(jìn)一步分析時(shí)顯示，在格隆氯銨的存在下，福莫特羅成分發(fā)生降解成一定范圍的不同產(chǎn)物。在亞最適度條件下，這些降解產(chǎn)物的量可以超過(guò)對(duì)新藥物產(chǎn)品的鑒定和規(guī)格報(bào)道閾值(如ICH GuidelineQ3B (R2)中定義)。因此，顯而易見(jiàn)需要改變制劑以改善福莫特羅穩(wěn)定性和降低不需要的降解產(chǎn)物的水平。隨后的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)揭示出一種避免這些穩(wěn)定性問(wèn)題的成功手段在于在制劑中包含最佳量的酸，使得福莫特羅和格隆氯銨成分保持穩(wěn)定。特別地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在溶液中包含 O. 1-0. 3 μ g/μ I、優(yōu)選 O. 15-0. 28 μ g/μ I、更優(yōu)選 O. 18-0. 26 μ g/μ I、甚至更優(yōu)選O. 20-0. 23 μ g/ μ I的量的IM HCl足以有利于格隆氯銨和福莫特羅在延長(zhǎng)非最佳貯存期限內(nèi)保持穩(wěn)定，由此確保每次啟動(dòng)(actuation)包含該溶液制劑的pMDI時(shí)格隆氯銨和福莫特羅的劑量一致。在制劑中包括的酸的量便利地根據(jù)添加的酸的量而非得到的PH確定，因?yàn)楹笳唠y以在非水系統(tǒng)中，例如基于推進(jìn)劑的溶液確定。另一個(gè)顯著的發(fā)現(xiàn)在于從罐的頂部空間中除去氧在所有測(cè)試濃度IM HCl下進(jìn)一步穩(wěn)定了福莫特羅。格隆氯銨、化學(xué)上定義為3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙?；?氧基]-1，I-二甲基批咯燒鐵(pyrrolidinium)氯化物，具有兩個(gè)手性中心，相當(dāng)于具有構(gòu)型(3R，2’R)-、(3S，2’R)-、(3R，2’S)_和(3S，2’S)-的4種潛在不同的立體異構(gòu)體。任意這些純的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體或任意其組合形式的格隆氯銨可以用于實(shí)施本發(fā)明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選(3S，2’R)，(3R，2’S)-3-[(環(huán)戊基羥基苯基乙酰基)氧基]_1，I-二甲基吡咯烷鎗氯化物外消旋混合物。格隆氯銨在制劑中的存在量O. 005-0. 83%(w/w)，優(yōu)選O. 010-0. 13%(w/w),更優(yōu)選O. 015-0. 04%(w/w),其中％(w/w)指按重量計(jì)的成分用量，表示為相對(duì)于組合物總重的百分比。格隆氯銨可以使用任意適合的合成技術(shù)、例如Chiesi Farmaceutici SpA提交的共同懸而未決的申請(qǐng)中所述的技術(shù)制備。組合物的推進(jìn)劑成分可以是任意壓力液化的推進(jìn)劑，且優(yōu)選氫氟烷(HFA)或不同HFAs的混合物，更優(yōu)選自HFA 134a(l, I, 1，2-四氟乙烷)、HFA 227(1，I, 1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物。優(yōu)選的HFA是HFA134a(l，I, I, 2-四氟乙烷)。HFAs可以以75-95%(w/w)、優(yōu)選85-90%(w/w)的量存在于制劑中。制劑的福莫特羅成分可以是游離堿、鹽或溶劑合物的形式。優(yōu)選以富馬酸福莫特羅的形式提供福莫特羅。例如，福莫特羅可以以O(shè). 005-0. 07%w/w、優(yōu)選O. 01-0. 02%w/w的量 用于制劑中。摻入本發(fā)明制劑的共溶劑具有高于推進(jìn)劑的極性并且可以包括一種或多種物質(zhì)例如藥學(xué)可接受的醇，特別是乙醇；或多元醇，例如丙二醇或聚乙二醇。有利地，所述的共溶劑選自低級(jí)支鏈或直鏈烷基(C1-C4)醇類(lèi)，例如乙醇和異丙醇。優(yōu)選共溶劑是乙醇。共溶劑的濃度將根據(jù)制劑中活性成分的終濃度和推進(jìn)劑的類(lèi)型的不同而改變。例如，乙醇可以以5-25%(w/w)、優(yōu)選8-20%(w/w)、更優(yōu)選10_15%(w/w)的濃度使用。在優(yōu)選實(shí)施方案之一中，乙醇的濃度為12%(w/w)。制劑中推進(jìn)劑與共溶劑之比優(yōu)選在50:50-95:5 (w/w)。關(guān)注不同摩爾濃度的HCl或可替代選擇的無(wú)機(jī)酸(礦物酸)可以替代本發(fā)明制劑中的IM HC1。例如，可替代選擇的酸可以是任意藥學(xué)可接受的一元酸或多元酸，例如(但不限于)鹵化氫(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸和鹵酮酸(halogen oxoacids)。組合物的藥物活性成分優(yōu)選完全和均勻地溶于推進(jìn)劑和共溶劑的混合物，即組合物優(yōu)選是溶液制劑。任選該溶液制劑可以包含其他本領(lǐng)域公知的藥物賦形劑或添加劑。特別地，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種低揮發(fā)性成分。低揮發(fā)性成分是有用的，以增加吸入器啟動(dòng)時(shí)氣霧劑顆粒的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑(MMAD)和/或改善推進(jìn)劑/共溶劑混合物中活性成分的溶解度。低揮發(fā)性成分存在時(shí)在25° C具有低于O. lkPa、優(yōu)選低于O. 05kPa的蒸氣壓。低揮發(fā)性成分的實(shí)例可以是酯類(lèi)，例如肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸抗壞血酸酯、生育酚酯類(lèi)；二醇類(lèi)，例如丙二醇、聚乙二醇、甘油；和表面活性劑，例如飽和有機(jī)羧酸(即月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸)或不飽和羧酸(即油酸或抗壞血酸)。低揮發(fā)性成分的量可以在O. l_10%w/w、優(yōu)選O. 5-5%(w/w)、更優(yōu)選l_2%(w/w)之間改變。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以任選將占O. 005-0. 3%(w/w)的水的量加入到制劑中，以有利地影響活性成分的溶解度，而不會(huì)增加啟動(dòng)時(shí)氣霧劑液滴的MMAD。
有利地，本發(fā)明的制劑除共溶劑、推進(jìn)劑和穩(wěn)定量的酸外不含其他賦形劑(例如表面活性劑)。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含其他另外的用于單獨(dú)、依次或同時(shí)應(yīng)用的藥物活性成分。組合物任選的其他藥物活性成包括本領(lǐng)域已知用于預(yù)防或治療呼吸性疾病及其癥狀的任意藥物活性成分。這些活性成分的實(shí)例是β_激動(dòng)劑，例如福莫特羅、沙丁胺醇、非諾特羅、卡莫特羅(TA 2005)、茚達(dá)特羅、米維特羅、維蘭特羅(GSK 642444)、特布他林、沙美特羅、比托特羅和奧西那林，其單一立體異構(gòu)體形式或其混合物及其鹽；皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向異構(gòu)體、環(huán)索奈德、氟尼縮松、氯替潑諾和羅氟奈德；其他抗毒蕈堿藥例如甲東莨菪堿、異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨；磷酸二酯酶IV抑制劑，例如西洛司特、羅氟司特和替托司特。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含作為活性劑的丙酸倍氯米松(BDP)與福莫特羅和格隆氯銨成分。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選BDP以O(shè). 07-0. 41%w/w、優(yōu)選 O. 1-0. 3%w/w的量存在于制劑中。本發(fā)明的組合物可以從本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意適合的MDI裝置中吸入。制劑各藥物活性成分期望的劑量依賴(lài)于成分的特性和疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重性，但優(yōu)選使得以一次或兩次啟動(dòng)遞送活性成分的治療量。一般而言，活性成分的劑量在約O. 5-1000 yg/啟動(dòng)，例如約1-100 μ g/啟動(dòng)，有時(shí)約5-50 μ g/啟動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知對(duì)每一藥物活性成分如何確定適合的劑量。就涉及的福莫特羅而言，優(yōu)選的劑量在約O. 5-50 μ g/啟動(dòng)，優(yōu)選約1-25 μ g/啟動(dòng)，更優(yōu)選約5-15 μ g/啟動(dòng)。在具體的實(shí)施方案中，富馬酸福莫特羅的劑量約為6或12 μ g/啟動(dòng)。就涉及的格隆氯銨而言，優(yōu)選的劑量在約O. 5-100 μ g/啟動(dòng)，優(yōu)選約1-40 μ g/啟動(dòng)，更優(yōu)選約5-26 μ g/啟動(dòng)。在具體的實(shí)施方案中，格隆氯銨的劑量約為25 μ g/啟動(dòng)。
就涉及的丙酸倍氯米松而言，優(yōu)選的劑量在約10-2000 μ g/啟動(dòng)，優(yōu)選約20-1000 μ g/啟動(dòng)，更優(yōu)選約50-250 μ g/啟動(dòng)。在具體的實(shí)施方案中，丙酸倍氯米松的劑量約約為50、100、200μ g/啟動(dòng)。將本發(fā)明的藥物制劑灌注入本領(lǐng)域公知的pMDI裝置。該裝置包含安裝有計(jì)量閥門(mén)的罐。啟動(dòng)劑量閥門(mén)能夠使一小部分噴霧劑產(chǎn)品釋放。部分或全部罐可以由金屬例如鋁、鋁合金、不銹鋼或陽(yáng)極化鋁構(gòu)成?；蛘?，該罐可以是塑料罐或塑料涂布的玻璃瓶。金屬罐可以具有部分或全部襯有惰性有機(jī)涂敷材料(coatings)的內(nèi)表面。優(yōu)選的涂敷材料實(shí)例是環(huán)氧-酹醒樹(shù)脂(epoxy-phenol resins)、全氟化聚合物例如全氟燒氧基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯類(lèi)例如聚四氟乙烯(特氟隆)、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟化-乙烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES)混合物或其組合。其他適合的涂敷材料可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或其組合。在一些實(shí)施方案中，可以優(yōu)選使用具有襯FEP-PES或特氟隆的內(nèi)表面的罐。在其他具體實(shí)施方案中，可以使用不銹鋼構(gòu)成的罐。使用用于遞送每日治療有效劑量的活性成分的計(jì)量閥門(mén)封閉容器。一般而言，計(jì)量閥門(mén)部件包含帶有其上形成的開(kāi)口的金屬加固環(huán)、連接容納計(jì)量室的金屬加固環(huán)的成型體、由芯和芯的延伸部分組成的柄、圍繞計(jì)量室的內(nèi)-和外-密封物、圍繞芯的彈簧和防止推進(jìn)劑通過(guò)閥門(mén)滲漏的墊片。圍繞計(jì)量閥門(mén)的一個(gè)和多個(gè)墊片密封物可以包含彈性材料例如EPDM、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠、丁基橡膠或氯丁橡膠。特別優(yōu)選EPDM橡膠。使用適合的材料例如不銹鋼、聚酯類(lèi)(例如聚對(duì)苯二甲酸丁二酯(PBT))或縮醛類(lèi)制造計(jì)量室、芯和芯延伸部分。用最終包括鈦的不銹鋼制造彈簧。金屬加固環(huán)可以由金屬例如鋁、鋁合金、不銹鋼或陽(yáng)極化鋁構(gòu)成。適合的閥門(mén)購(gòu)自例如Valois、Bespak pic和3M_Neotechnic Ltd這樣的制造商。pMDI由能夠遞送25-100 μ I、優(yōu)選 40-70 μ I和任選約50 μ I或約63 μ I/啟動(dòng)的體積的計(jì)量閥門(mén)開(kāi)啟。每一灌注的罐便利地配合多路傳輸裝置，然后用于形成將藥物給藥入患者肺部的定量吸入器。適合的多路傳輸裝置包含例如閥門(mén)傳動(dòng)裝置和圓柱狀或圓錐樣通道，通過(guò)該通道藥物可以從灌注的罐中通過(guò)計(jì)量閥門(mén)被遞送至患者口腔，例如接口管(mouthpiece )傳動(dòng)裝置。在一個(gè)典型的排布中，閥桿固定于噴嘴區(qū)域(block)，該區(qū)域具有導(dǎo)向膨脹室的孔口。膨脹室具有出口，它延伸入接口管。具有O. 15-0. 45mm直徑和O. 30-1. 7mm長(zhǎng)度的傳動(dòng)裝置(出口)孔口一般是適合的。優(yōu)選使用具有O. 2-0. 44mm直徑的孔口，例如O. 22,0. 25、O. 30、0· 33 或 O. 42mm。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，它可以用于使用具有O. 10-0. 22mm、特別是O. 12-0. 18mm直徑的傳動(dòng)裝置孔口，例如WO 03/053501中所述的那些。所述精細(xì)孔口的應(yīng)用還可以增加塵霧(cloud)的形成的期限，且由此可以有利于塵霧的形成與患者緩慢吸入的協(xié)調(diào)性。在避免水進(jìn)入制劑的情況中，期望用能夠抵抗水進(jìn)入的軟包裝材料外包裝MDI產(chǎn)品。還期望可摻入在包裝內(nèi)的材料，其能夠吸附可能從罐中滲漏的任意推進(jìn)劑和共溶劑的材料(例如分子篩)。任選灌注了本發(fā)明制劑的MDI可以與有利于正確利用吸入器的適合的輔助裝置一起使用。所述輔助裝置是商購(gòu)的并且根據(jù)其形狀和大小的不同，稱(chēng)作“隔離室”、“儲(chǔ)器”或“膨脹室”。例如，Volumatic 是最為廣泛公知和使用的儲(chǔ)器之一，而Aero chamber 是最為廣泛使用和已知的隔離室之一。例如，在WO 01/49350中報(bào)道了適合的膨脹室。本發(fā)明的制劑還可以與常用的加壓呼吸啟動(dòng)的吸入器一起使用，例如已知具有注冊(cè)名稱(chēng)為Easi-Breathe 和Autohaler 的那些。MDI裝置的效力是沉積在肺內(nèi)適合部位上的劑量的函數(shù)。沉積受制劑空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布影響，可以通過(guò)體外幾種參數(shù)表征。本發(fā)明制劑的空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布可以使用Cascade沖擊器、根據(jù)歐洲藥典第6版2009 (6. 5) 2. 09. 18部分中所述的方法表征?？梢允褂靡?01/min_1001/min流速操作的裝置E或以28. 31/min流速操作的裝置D-Andersen Cascade沖擊器(ACI) _。通過(guò)高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定每一 ACI板上藥物的沉積。可以測(cè)定加壓MDI發(fā)射的粒子的下列參數(shù)i)總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑(MMAD)是近似等同分布發(fā)射粒子的總空氣動(dòng)力直徑的直徑；ii)根據(jù)ACI中的累積沉積除以每次實(shí)驗(yàn)啟動(dòng)次數(shù)計(jì)算遞送劑量；iii)可吸收劑量(細(xì)顆粒劑量=FPD)獲自，ACI的階段3 (S3)至濾器(AF)的沉積(相當(dāng)于顆粒直徑< 4. 7微米)，除以每次實(shí)驗(yàn)的啟動(dòng)次數(shù)；iv)可吸收劑量與遞送劑量之間百分比的可吸收分?jǐn)?shù)(細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)=FPF)；
V) “超微粉”劑量獲自，階段6 (S6)至濾器的沉積(相當(dāng)于顆粒直徑彡I. I微米)，除以每次實(shí)驗(yàn)的啟動(dòng)次數(shù)；本發(fā)明的溶液能夠在其中包含它們的pMDI裝置啟動(dòng)時(shí)提供高于40%、優(yōu)選高于50%、更優(yōu)選高于60%的總FPF。此外，本發(fā)明的制劑能夠在啟動(dòng)時(shí)提供高于或等于30%發(fā)射粒子的分?jǐn)?shù)，所述的發(fā)射離子的直徑等于或小于I. I微米，正如根據(jù)Andersen Cascade沖擊器的容量階段S6-AF相對(duì)于該沖擊器S3-AF階段中采集的總細(xì)顆粒劑量所定義的。優(yōu)選等于或小于I. I微米的直徑的發(fā)射粒子的分?jǐn)?shù)高于或等于40%、更優(yōu)選高于50%、甚至更優(yōu)選高于60%、最優(yōu)選高于70%。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用本發(fā)明的組合物灌注氣霧劑吸入器的方法。藥物氣霧劑制造領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)批次制備方法和機(jī)器可以用于大規(guī)模批次制備商業(yè)化生產(chǎn)的灌注罐。第一種方法包含a)在-50至-60° C溫度制備格隆氯銨和富馬酸福莫特羅和(任選的丙酸倍氯米松)在任選共溶劑(例如乙醇)、礦物酸、包含HFA的推進(jìn)劑和任選的低揮發(fā)性成分中的溶液，在此溫度下該溶液不會(huì)蒸發(fā)；b)用制備的溶液冷灌注吸入器；和c)將閥門(mén)安置在空罐上并且旋緊(crimping)。可替代選擇方法包含a)制備格隆氯銨和富馬酸福莫特羅和(任選的丙酸倍氯米松)在共溶劑(例如乙醇)、礦物酸和任選的低揮發(fā)性成分中的溶液；b)用該總體溶液灌注開(kāi)放的罐；c)將閥門(mén)安置在罐上和旋緊；和d)通過(guò)閥門(mén)給罐壓灌HFA推進(jìn)劑。另一種可替代選擇方法包含a)使用加壓容器制備格隆氯銨、富馬酸福莫特羅(和任選的丙酸倍氯米松)和無(wú)機(jī)酸在任選的共溶劑(例如乙醇)、任選的低揮發(fā)性成分和HFA推進(jìn)劑中的溶液；b)將閥門(mén)安裝在空罐上并且旋緊；和c)通過(guò)閥門(mén)給罐壓灌最終的溶液制劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用常規(guī)技術(shù)從氣霧劑罐的頂部空間中基本上除去氧，以便進(jìn)一步穩(wěn)定福莫特羅成分，尤其是在較高酸濃度下。這一目的可以以不同方式實(shí)現(xiàn)，視灌注容器的方法而定?？梢酝ㄟ^(guò)真空旋緊或例如通過(guò)使用推進(jìn)劑進(jìn)行除凈(purging)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，改變上述第二種灌注方法以通過(guò)真空旋緊并入氧除凈步驟(c)。
本發(fā)明的包裝制劑在標(biāo)準(zhǔn)溫度和濕度條件下貯存時(shí)可穩(wěn)定延長(zhǎng)的時(shí)間期限。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該包裝制劑在25° C和60%RH下穩(wěn)定至少6個(gè)月，更優(yōu)選至少I(mǎi)年，最優(yōu)選至少2年。通過(guò)測(cè)定殘留活性成分的含量評(píng)價(jià)穩(wěn)定性。本文所定義的“穩(wěn)定的”制劑指的是在指定時(shí)間點(diǎn)時(shí)保留至少約85%、優(yōu)選至少約90%且最優(yōu)選至少約95%的每種活性成分的殘留含量的制劑，正如通過(guò)HPLC-UV VIS測(cè)定的。最佳穩(wěn)定的制劑滿足ICH Guideline QlB或CPMP/QWP/122/02Rev. I有關(guān)用于藥物注冊(cè)目的的藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性測(cè)試所需的規(guī)范。本發(fā)明的組合產(chǎn)品組合物可以用于廣泛疾病的預(yù)防目的或其治療目的或用于其癥狀緩解，因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，涉及任意這些藥物組合物作為藥物的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明的組合產(chǎn)品用于預(yù)防或治療許多呼吸性疾病，例如所有類(lèi)型的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及預(yù)防或治療呼吸性疾病例如COPD的方法，包括對(duì)有這種治療需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的藥物組合物在治療性治療或姑息性治療或預(yù)防呼吸性疾病及其癥狀中的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物的應(yīng)用可能是有益性的其他呼吸性疾病是特征在于作為炎癥和存在粘液的結(jié)果的外周氣道阻塞的那些，例如慢性阻塞性毛細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
實(shí)施例I)單一、雙重和三重組合的氣霧劑溶液制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究以研究富馬酸福莫特羅(FF)、格隆氯銨(GLY)和丙酸倍氯米松(BDP)的組合在可變貯存條件下在罐包裝中的氣霧劑溶液制劑中的穩(wěn)定性除三重組合外，本研究中還包括雙重組合(FF+BDP ；FF+GLY)和單一活性劑(GLY)，以評(píng)價(jià)活性成分之間任意可能的相互作用是否可以影響藥物的穩(wěn)定性。GLY作為單一活性劑與和不與IM HCl 一起配制，以評(píng)價(jià)酸的穩(wěn)定效果。將該批組合物概述在表I中表I
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含溶于HFA推進(jìn)劑或HFA推進(jìn)劑與共溶劑的混合物中的 (a)格隆氯銨；和 (b)福莫特羅或其鹽； 已經(jīng)向該組合物中加入O. 1-0. 3 μ g/μ I組合物用量的IM HCl。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中IMHCl的范圍在O. 15-0. 28 μ g/μ I。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的共溶劑是乙醇。
4.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，還包含一種或多種選自β激動(dòng)劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗毒蕈堿藥和磷酸二酯酶(IV)抑制劑的藥物活性成分。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，包含丙酸倍氯米松。
6.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其中(a)格隆氯銨的濃度是O.005-0. 83%(w/w)。
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其中(b)福莫特羅或其鹽的濃度是O.005-0. 07%w/w。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其已經(jīng)基本上除凈了氧。
9.氣霧劑罐，包含上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的罐，其頂部空間的氧已經(jīng)基本上被除去。
11.灌注權(quán)利要求9或權(quán)利要求10的罐的方法，包括下列步驟 (a)制備格隆氯銨、富馬酸福莫特羅和任選的丙酸倍氯米松在共溶劑中的溶液，已經(jīng)向其中加入了 O. 19-0. 25 μ g/ μ I最終溶液的量的IMHCl ； (b)用該溶液灌注氣霧劑罐； (c)將閥門(mén)安置在罐上并且(真空)旋緊；和 (d)通過(guò)閥門(mén)給罐壓灌HFA推進(jìn)劑。
12.套盒，包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物且還包含一種或多種用于單獨(dú)、依次或同時(shí)給藥的藥物活性成分，其中所述的藥物活性成分選自β激動(dòng)劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗毒蕈堿藥和磷酸二酯酶(IV)抑制劑。
13.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，用于預(yù)防或治療COPD。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合于通過(guò)加壓定量吸入器(pMDI)對(duì)COPD患者給藥的氣霧劑，包含格隆氯銨與福莫特羅。該制劑還包含HFA推進(jìn)劑、共溶劑和足以穩(wěn)定格隆氯銨和福莫特羅成分的用量的無(wú)機(jī)酸。任選該制劑還包含丙酸倍氯米松。
文檔編號(hào)A61K31/167GK102665678SQ201080057843
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者E·贊貝利, F·烏斯貝蒂, S·博內(nèi)利 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司