專利名稱：液體前體組合物及其用于口腔病的pH-依賴的緩釋治療的用途的制作方法
液體前體組合物及其用于口腔病的PH-依賴的緩釋治療的用途口腔是非常脆弱的環(huán)境。在口腔衛(wèi)生、飲食、藥劑或年齡上的任何變化都可導(dǎo)致口腔病，如齲齒、牙周疾病、齦炎、惡臭、牙齒染色(tooth staining)、細(xì)菌和真菌感染。此外,牙本質(zhì)過敏癥(dental hypersensitivity)是牙科中經(jīng)常遇到的問題,并且是非常麻煩的臨床病癥，其發(fā)生于牙齒的牙本質(zhì)或牙骨質(zhì)由于磨損或磨耗而暴露的任何地方，或發(fā)生在牙齒的細(xì)根表面由于牙周疾病或任何齒齦有關(guān)的治療而暴露時。對于牙本質(zhì)過敏的人而言，日常刺激如刷牙或吃喝冷和/或熱和/或甜和/或苦和/或酸的食物或飲料可為痛苦的。使用了若干種治療劑和藥物遞送裝置以嘗試治療、預(yù)防或改善這些疾病水氟化、片劑、凝膠、滴劑和牙膏是使用的最普通的藥物施用方式。這些藥物遞送系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是它們在目標(biāo)器官中的低直接性(substantivity)。特別地,注意到如下 >在許多情況下，廣泛使用的途徑是機(jī)械清潔方法，例如在使用或不使用各種牙膏組合物的情況下刷牙。雖然已經(jīng)證明這種方法在治療個體方面相當(dāng)成功，但其具有高的復(fù)發(fā)率(recurrence rate)。還存在推動人們養(yǎng)成他們會終生保持的良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣的問題。此外，智力遲鈍的、有缺陷的、殘疾的或就醫(yī)的患者或者具有肌肉運(yùn)動問題的任何受試者由于不能適當(dāng)?shù)刈o(hù)理他們的牙齒而對牙病更易感。>而且，在一些情況中，例如在本質(zhì)過敏癥的治療中，牙膏中一些活性成分(例如鍶鹽)的使用，由于在口中的不愉快的鹽味或金屬味，而為患者所厭惡。>在一些情況中，例如用于抗真菌劑時，活性成分形成漱口水、潔牙劑、溶液和凝膠的一部分。這些技術(shù)的主要問題是所述抗真菌藥物不在口腔中以有效水平保持足夠長的 時間。>已經(jīng)表明治療劑如抗生素或抗真菌劑的全身給藥是控制口腔感染的有用方法；然而，治療的中斷將導(dǎo)致潛在病原體的可能的恢復(fù)。而進(jìn)一步地，當(dāng)使用長期抗生素治療時，其產(chǎn)生發(fā)展耐受性菌株和重復(fù)感染的潛在危險。緩釋遞送(SRD)系統(tǒng)是其中活性試劑以受控的速率從賦形劑釋放的藥物施用方式。SRD的使用產(chǎn)生若干藥理學(xué)優(yōu)勢藥物在目標(biāo)部位的受控的持續(xù)時間和濃度；減少的施用藥物量和最小的副作用(如苦味、牙齒染色、耐受性菌株的發(fā)展、和口腔感染的復(fù) 發(fā))。這些優(yōu)勢反過來又導(dǎo)致更好的臨床改善和更好的患者順從性。實(shí)際上已經(jīng)報導(dǎo)緩釋遞送系統(tǒng)在一些情況中對于牙周疾病的局部治療和在佩戴正畸器械的患者中噬斑預(yù)防的治療中是有用的(參見例如Friedman，Μ.等人，J. Dent.Res. 64:1319-1321，1985)。在這種系統(tǒng)中，活性成分嵌入乙基纖維素聚合物中以形成膜。本發(fā)明人的美國專利US 5，330，746公開了用于噬斑預(yù)防或用于治療和/或預(yù)防牙本質(zhì)過敏癥的牙科液體前體組合物，但抗細(xì)菌劑或本質(zhì)過敏癥試劑是嵌入緩釋載體，如親水聚合物、丙烯酸類聚合物或這兩者的組合中的。本發(fā)明人中一些的美國專利US 5，160，737顯示可使用丙烯酸類聚合物作為用于試劑如氯化十六烷基吡啶(CPC)的緩釋的基體。似乎在許多病理性口腔病(如本文描述的那些)期間，口腔的pH從7. 2-6. 8的正常PH降低至低得多的值。例如，在碳水化合物存在下的口腔細(xì)菌如變形鏈球菌(mutansstreptococci)群將口腔 pH 值降低至 ρΗ=4· O (Wolinsky LE, Caries and cardiology, InOral Microbiology and Immunology. Eds ；Nisengard and Newman,第 2 版，ff.B. SaundersCompany,第7章,第341-359頁，1994)。在另一個實(shí)例中，口腔真菌如白念珠菌(Candidaalbicans)在48小時的發(fā)酵周期內(nèi)，將口腔pH值從7. 5降低至3. 8 (Samaranayake等人，Growth and acid production of Candida species in human saliva supplemented withglucose. J. Oral Pathol. 1986 年 5 月；15 (5) :251-4)。此外，與pH的下降有關(guān)的生物膜形成也與其它口腔病如牙本質(zhì)過敏和牙齒染色以及口腔潰瘍形成有關(guān)。、
WO 2010/0264333公開了包含主體結(jié)構(gòu)的裝置(如支架)，其具有由對pH敏感的層組成的一個或多個表面，其在PH觸發(fā)物下具有變化的水溶性。這種裝置用于在該裝置周圍的生理學(xué)pH例如由于細(xì)菌感染而改變時預(yù)防感染。本發(fā)明人現(xiàn)已成功地開發(fā)了緩釋制劑(配方，formulation),其在酸性pH下提高釋放速率，從而當(dāng)需要時，即當(dāng)存在與pH降低有關(guān)的疾病時,或當(dāng)病癥(condition)惡化時(通過降低的PH證實(shí))，釋放更大量的治療劑；而在緩解時，所述釋放速率將恢復(fù)至基本的釋放速率。此外，已經(jīng)顯示在口腔中，酸性條件對于一些藥物的給藥是優(yōu)選的。例如，酸化的氟化物制劑顯示出在氟化物穿透、結(jié)合到頻齒損傷中具有優(yōu)勢(Murakami等人，ArchOral Biol. 2009 年 11 月；54(11) :997-1001. Epub 2009 年 9 月 I 日；Effect of fluoridevarnish and gel on dental erosion in primary and permanent teeth)。藥物(如氟化物)僅在低pH值下對pH敏感的緩釋具有增強(qiáng)的生物利用性和因此的藥理學(xué)優(yōu)勢。所提出的系統(tǒng)是獨(dú)特的，因?yàn)槠渚哂性谒嵝詐H下提高釋放速率的“內(nèi)置” pH傳感器。具體而言，本發(fā)明描述了適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，包含a)至少一種適于治療口腔病的治療劑，b)至少一種對酸性pH敏感的聚合物，c)至少一種疏水聚合物，和d)藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性pH敏感的聚合物之間的重量比大于I。術(shù)語“液體”是指當(dāng)存在于容器中時在室溫下為流體的組合物。術(shù)語“液體前體”是指雖然本發(fā)明的組合物最初為液體，但當(dāng)施用到硬表面時其固化(主要是由于所述藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體或溶劑的蒸發(fā))。所述溶劑(有時稱為“載體”)通常是生物相容和揮發(fā)性的(在體溫下)溶劑。適于用作本發(fā)明的液體前體組合物的一部分的所述載體應(yīng)能夠在正常存在于口腔中的條件下蒸發(fā)，任選地能夠在施加主動干燥條件下(如在熱空氣流下)蒸發(fā)。
優(yōu)選地，所述載體為醇或醇與水的組合(水-醇類或醇類溶劑)。更優(yōu)選地，所述載體選自乙醇或者乙醇與水或生物相容且無毒的任何其它溶劑的組合。術(shù)語“適用于施用到口腔中的硬表面”是指如下事實(shí)將所述液體前體組合物(通過擦涂(brushing)、浸潰、噴霧等)施用在硬表面上，且不意圖施用在口腔的軟表面，如齒齦、舌頭、上腭等上。然而，應(yīng)該澄清的是隨著治療劑逐漸分散到口腔中，它們也可分散在與所述硬表面相鄰的區(qū)域如軟組織和齒齦中。術(shù)語“口腔中的硬表面”包括但不限于牙齒或放置于口中的裝置如假牙、植入物、正畸器械、固位體、護(hù)口器、牙托或放置于口內(nèi)的任何其它潛在的口裝置或器械。術(shù)語“對酸性pH敏感的聚合物”是指在酸性pH下提高其降解的生物相容聚合物。本文使用的術(shù)語“酸性pH”是指降低到低于7.2-6.8的正常pH的口腔中的pH。更優(yōu)選地， 所述對酸性PH敏感的聚合物在約pH 6. O下或低于pH 6. O下具有增強(qiáng)的降解。對酸性pH敏感的聚合物的實(shí)例為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(胃溶型丙烯酸樹脂(Eudragit E))。尤特奇(Eudragit)系列的其它丙烯酸酯聚合物和/或包含伯、仲或叔胺基的其它聚合物可用于該目的。術(shù)語“疏水聚合物”是指具有疏水性質(zhì)的生物相容聚合物，其進(jìn)一步不溶于口腔環(huán)境中。具體而言，所述疏水聚合物應(yīng)不溶于唾液中。疏水聚合物的非限制性實(shí)例包括但不限于以下聚合物，以及它們的交聯(lián)形式(如醛或極性化合物)和化學(xué)衍生物甲基丙烯酸羥甲酯(HEMA)與甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物水凝膠、乙基纖維素(EC)、硅橡膠、聚乙烯、聚(亞乙基氧)、聚(丙烯酸)、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基乙烯基醚共-馬來酸酐)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、聚氯乙烯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、硝酸纖維素、卡拉牙膠(karya gum)、乙酸乙基乙烯酯、聚苯乙烯、聚酰胺和蛋白質(zhì)。優(yōu)選地，所述疏水聚合物選自甲基丙烯酸羥甲酯(HEMA)與甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物水凝膠、乙基纖維素(EC)、聚(丙烯酸)、聚(甲基乙烯基醚共-馬來酸酐)、聚(亞乙基氧)、卡拉牙膠、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、硅橡膠、聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯和聚氨酯。更優(yōu)選地，所述至少一種疏水聚合物選自聚合物如乙基纖維素、硅橡膠、聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚氨酯的交聯(lián)聚合物和衍生物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述組合物包含作為所述疏水聚合物的乙基纖維素和作為所述對酸性PH敏感的聚合物的胃溶型丙烯酸樹脂。通常，所述疏水聚合物的范圍為約30%-約80%，所述對pH敏感的聚合物的范圍為約10%-約30%，且所述活性試劑的范圍為約5%-約40%，所有這些均在干燥膜中。然而，為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明組合物的有益性能，重要的是所述疏水聚合物與所述對酸性PH敏感的聚合物之間的比例保持大于I。這將保證在所述液體前體組合物固化時，所述疏水聚合物將形成基體且所述對酸性pH敏感的聚合物將成為嵌入所述疏水基體中的成分。典型地，所述疏水聚合物與所述“對pH敏感的”聚合物(如胃溶型丙烯酸樹脂)之間的比例為約5:1至約1.5:1，進(jìn)一步優(yōu)選為約3:1至約2:1。
重要的是應(yīng)注意術(shù)語所述疏水聚合物與所述對pH敏感的聚合物之間的重量比在所述液體前體組合物中與在所述干燥膜中是相同的。術(shù)語“ 口腔病”包括任何口腔相關(guān)的病癥和疾病，包括與口腔生物膜直接相關(guān)和有關(guān)的病癥、牙科和牙周疾病(如噬斑、齲齒、齦炎、牙周疾病、牙根管感染、拔牙、牙本質(zhì)過敏癥、病毒感染、口干燥癥、灼口癥、潰瘍、念珠菌病、腫瘤、口瘡(aphthous)、潰瘍形成、膿腫(absecsss)、口炎、口臭、 口干(dry mouse)、唾液腺功能障礙)以及包括牙科美容(牙齒增白)。術(shù)語“適于治療口腔病的治療劑”是指旨在預(yù)防、治療、改善或減輕總之任何上述口腔病的試劑。具體而言，所述治療劑選自抗生素劑、抗細(xì)菌劑、防腐劑、抗真菌劑、抗病毒劑、骨和/或組織生長因子劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗惡臭劑、牙齒增白劑、漂白劑、牙本質(zhì)過敏癥試劑、噬斑治療劑、口干治療劑、生物膜治療劑、齲齒治療劑、牙周疾病治療劑、齦炎治療劑、牙齒染色治療劑、口瘡或潰瘍治療劑、抗原生動物劑和口炎劑?？股貏┑膶?shí)例包括但不限于四環(huán)素衍生物、青霉素衍生物、紅霉素衍生物、頭孢菌素衍生物、林可霉素(Lindomycin)衍生物和糖肽衍生物。術(shù)語“抗細(xì)菌劑”包括能夠殺滅細(xì)菌的任何試劑。防腐劑的實(shí)例包括但不限于殺菌的季銨鹽如氯化十六烷基吡啶或苯扎氯銨或氯己定，或三氯生，或苯酚衍生物，或防腐的揮發(fā)性油，草本防腐劑或其它殺菌劑如含樟腦的對氯苯酚(CPK)?？拐婢鷦┑膶?shí)例包括但不限于多烯類化合物、制霉菌素、兩性霉素、咪唑、克霉唑、對氯苯咪唑(moconazole)、酮康唑(ketonazole)、三唑、氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“抗真菌劑”也包括口炎試劑?？共《緞┑膶?shí)例包括但不限于阿昔洛韋、金剛燒胺(amamatadine)、diolamosine、泛昔洛韋、磷卡萘替(foscaruet)、更昔洛韋(gamciclovir)、利巴韋林、金剛乙胺、司他夫定、扎西他賓和疊氮胸苷(zioloudine)。骨和/或組織生長因子劑的實(shí)例包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)(BMP)、細(xì)胞活素、IGF 和 FGF?？寡讋┑膶?shí)例包括但不限于甾族和非甾族抗炎劑?？箰撼魟┑膶?shí)例包括但不限于充當(dāng)抗細(xì)菌劑/防腐劑或抗酶劑的那些。牙齒增白劑、漂白劑和牙齒染色治療劑的實(shí)例包括但不限于過氧化物試劑、過氧化脲、過氧化氫。牙本質(zhì)過敏癥試劑的實(shí)例包括但不限于鍶鹽(如氯化鍶或硝酸鍶)、鉀鹽(如氯化鉀、酒石酸氫鉀或硝酸鉀)、氟化鹽(如氟化亞錫)、銻或草酸鹽(oxylate)(如草酸氫鉀)，且還可包括氨基酸和肽。噬斑治療劑的實(shí)例包括但不限于抗細(xì)菌劑/防腐劑、抗生物膜劑。生物膜治療劑的實(shí)例包括但不限于低于最小抑菌濃度的抗細(xì)菌劑；草藥提取物如大蒜、呋喃酮、高絲氨酸內(nèi)酯類似物、群體感應(yīng)抑制劑、表面活性劑和親水試劑。齲齒治療劑的實(shí)例包括但不限于例如氟化物化合物如鈉、胺、亞錫、磷酸鹽。牙周疾病治療劑的實(shí)例包括但不限于抗生素、抗細(xì)菌劑、抗炎劑、生長激素和血管收縮劑。齦炎治療劑的實(shí)例包括但不限于抗細(xì)菌防腐劑?？诏徎驖冎委焺┑膶?shí)例包括但不限于四環(huán)素、二甲胺四環(huán)素、去炎松、地塞米松、酞胺哌啶酮、氨來占司、利多卡因、鋅鹽、賴氨酸、作為B族復(fù)合物和C族的維生素?？诟芍委焺┑膶?shí)例包括但不限于葡糖氧化酶、薄荷醇、薄荷、檸檬和檸檬酸、乳鐵蛋白、乳過氧化物酶、溶菌酶和毛果蕓香堿。根據(jù)具體的優(yōu)選實(shí)施方式，如可在以下實(shí)施例中看到的，所述治療劑為抗細(xì)菌劑和/或抗真菌劑。更具體地，所述治療劑選自三氯生、二醋酸氯己定(CHX)、克霉唑和氯化十六烷基吡啶(CPC)。 本發(fā)明的組合物可另外包含任何數(shù)量的生物相容的添加劑。這些可包括但不限于增塑劑(如聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、丙三醇或三乙酸甘油酯)，示味劑或遮味劑，如薄荷、薄荷醇、替代糖類的揮發(fā)性提取物，以及增稠劑如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。本文所述的液體前體組合物在其固化時能夠形成由所述至少一種疏水聚合物制成的基體，其具有嵌入在內(nèi)的所述至少一種對酸性PH敏感的聚合物和所述至少一種治療劑。本發(fā)明的液體前體向固體基體膜的固化可通過使溶劑蒸發(fā)而自然地發(fā)生或可通過向口施加溫和的加熱的空氣流而促進(jìn)。通過所述液體前體組合物的固化而形成的所得基體形成適于治療多種口腔病的緩釋制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了緩釋制劑，其包含由至少一種疏水聚合物制成的基體，該基體具有嵌入在內(nèi)的至少一種對酸性PH敏感的聚合物和至少一種適于治療口腔病的治療劑，使得所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性PH敏感的聚合物之間的重量比大于I。如在上文詳述的，優(yōu)選該比例為約5:1至約I. 5:1，進(jìn)一步優(yōu)選為約3:1至約2: I。本發(fā)明的制劑可采取許多形式，如膜、凝膠、泡沫、涂膜(varnish)、劑量計噴霧，以及牙膏或牙刷內(nèi)藥筒的一部分。在施用到口腔的硬表面上之后，其在所述硬表面上固化后，在該硬表面上形成非常薄的涂層，該層為幾微米至幾百微米。優(yōu)選地，所述涂層厚度應(yīng)為約30微米至約150微米。術(shù)語“緩釋制劑”是指允許其中包含的活性試劑以延長的時間(典型地為至少一天)轉(zhuǎn)移至口腔的制劑(在處于固體形式的情況中)。即使在這些薄涂層的情況下，本發(fā)明的制劑的緩釋性能也得以保持，范圍為。由于釋放速率隨著SRD涂層的厚度而變化，如上所述，取決于厚度和環(huán)境，其可為數(shù)小時至數(shù)天。本發(fā)明的液體前體組合物由與對酸性pH敏感的聚合物相比足夠的疏水聚合物(即疏水聚合物與對酸性PH敏感的聚合物之間的重量比大于I)組成，以使得能夠形成疏水基體，在該疏水基體中嵌入所述對PH敏感的聚合物和所述治療劑。然后，取決于上述比例和環(huán)境以及口腔中的位置(例如，正畸器械和假牙)，這種基體即使在相對薄的涂層的情況下，也能夠在口腔中的硬表面上保持其緩釋性能數(shù)小時和數(shù)天。典型地，對于30微米-150微米的涂層，所述釋放速率相應(yīng)為3-12小時。然而，取決于其上施用所述組合物的表面、厚度和在口腔中的位置，所述釋放速率可調(diào)節(jié)為至少3天。當(dāng)pH為中性時，本發(fā)明的制劑保持治療劑的逐漸變慢的釋放速率。如上文中解釋的，當(dāng)牙病或口腔病發(fā)展時(例如當(dāng)細(xì)菌感染影響口腔時)，發(fā)生PH降低至約為pH 6. O或低于pH 6.0。在口腔中形成的酸性pH環(huán)境中，所述對酸性pH敏感的聚合物(例如胃溶型丙烯酸樹脂)降解，從而提高所述治療劑從基體中的釋放速率，該治療劑也嵌入在所述基體中。應(yīng)注意即使在極端酸性的PH下，由于所述疏水聚合物的恒定降解速率，不是所有的治療劑都會立即釋放(“爆裂”)。所述治療劑的較快的釋放速率將持續(xù)，直至pH由于病態(tài)的停止(例如由于細(xì)菌感染的停止)而再次增大。這種“傳感器”效果遠(yuǎn)優(yōu)于經(jīng)典的緩釋遞送系統(tǒng)，在該遞送系統(tǒng)中釋放表現(xiàn)為恒定概況(profile)，而與環(huán)境反饋無關(guān)。典型地，固體形式的制劑在一定程度上耐受由正?；顒尤绯?、喝、刷牙等而引起的磨蝕。應(yīng)強(qiáng)調(diào)，根據(jù)本發(fā)明，所述釋放速率不是恒定的，而是響應(yīng)環(huán)境的變化(特別是由于PH變化)而變化。pH越低(指示疾病或病癥的存在/惡化)，所述釋放速率越快，且反之亦然，這使得所述釋放取決于疾病或病癥的嚴(yán)重性/存在。鑒于這些優(yōu)點(diǎn)，即，“感知”與低pH有關(guān)的口腔病的能力、所述治療劑的緩釋和延長釋放，以及所述系統(tǒng)對于治療成功(和PH的上升)的敏感性，本文所述的制劑尤其適于口腔病和病癥的治療。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供用于治療、預(yù)防、改善或消除總之至少一種口腔病的方法，這種方法包括將本發(fā)明的液體前體組合物局部施用至口腔中的硬表面，或意欲放置于口腔中的表面，以及使所述組合物在該表面上固化，從而形成膜。因此所述硬表面可為牙齒、假牙、固位體、植入物、護(hù)口器、護(hù)圈和正齒器械。其也可為經(jīng)由口腔插入身體中的任何管道或氣道器械或裝置，如飼管、通氣管、氣管和吸管。術(shù)語“膜”包括涂層(或包覆層)和涂膜兩者。通過施用到鄰面(inter-proximal)部位中，在牙周袋中施用，或施用到牙根管中來影響這種治療方法。如上文中詳述的，其可通過擦涂、浸潰、浸泡、噴霧施用在牙齒、口腔組織植入物、或者用于牙科或非牙科用途的任何口腔器械或裝置上。在一個具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的液體前體組合物施用在口腔中的或口腔外部的牙科或口腔裝置上。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供用于將其中所述治療劑為抗感染(抗細(xì)菌、抗病毒、抗原生動物、抗真菌)劑的本發(fā)明上述液體前體組合物施用在任何待放置于口中的裝置(例如假牙、固位體、植入物等)上，以及使所述液體組合物固化，從而形成緩釋用膜的方法。所述施用可為將所述組合物施用到假牙(通過擦涂、噴霧等)或?qū)⑺黾傺澜⒃诒景l(fā)明的液體前體組合物中。本發(fā)明的所述液體前體組合物和所述方法適用于人類或獸醫(yī)使用。試驗(yàn)材料和方法、
活性試劑二醋酸氯己定(CHX)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、克霉唑和三氯生均獲自Sigma-Aldrich, St. Louis,美國。賦形劑尤特奇E PO (Rohm Gmbh,德國)十二燒基硫酸納(SLS)(Riedel de Haen, Sigma-Aldrich Gmbh,德國)乙基纖維素-(EC)(Ethocel Pre mium N 100, Dow Chemical CompanyRusselville,美國)乙醇(J.T. Baker Deventer Holland)聚乙二醇400 (PEG 400) (Schuchardt Hohenbrunn Germany)乙酸鈉三水合物I-庚烷磺酸鈉鹽(J. T. Baker NJ USA)附加成分氨基丁三醇堿(2-氨基-2-(輕甲基)_1，3-丙二醇)_(Sigma-Aldrich, St. Louis,美國)磷酸鹽緩沖液USP ρΗ=6· 8磷酸鹽緩沖液USP ρΗ=5· O實(shí)施例I :包含克霉唑的對pH敏感的液體前體組合物的制備及其施用I.液體前體組合物的制備:稱重PEG400置于乙醇中。然后，向乙醇中緩慢加入作為干粉末的疏水聚合物(乙基纖維素)和對PH敏感的聚合物(胃溶型丙烯酸樹脂)的干粉末，并劇烈攪拌約30分鐘直至完全溶解。然后，在連續(xù)攪拌的同時加入克霉唑(活性試劑)。II.由液體前體組合物制備膜:在干燥室中，將部分I中獲得的液體前體組合物傾倒(15ml)在Teflon盤(10. 5厘米直徑)上，并干燥約4小時。獲得的膜為0. 230mm厚。下表I顯示了制備的克霉唑樣品，顯示了其以干燥膜形式的和以液體前體組合物形式的組成。
權(quán)利要求
1.適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，包含 a.至少一種適于治療口腔病的治療劑， b.至少一種對酸性pH敏感的聚合物， c.至少一種疏水聚合物，和 d.藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體， 其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性PH敏感的聚合物之間的重量比大于I。
2.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性pH敏感的聚合物之間的所述重量比為約5:1至約I. 5:1。
3.權(quán)利要求I所述的組合物，在其固化時，能夠形成由所述至少一種疏水聚合物制成的基體，所述基體具有嵌入在內(nèi)的所述至少一種對酸性pH敏感的聚合物和所述至少一種治療劑。
4.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述疏水聚合物選自甲基丙烯酸羥甲酯(HEMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物水凝膠、乙基纖維素、聚(丙烯酸)、聚(甲基乙烯基醚共-馬來酸酐)、聚(亞乙基氧)、卡拉牙膠、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、乙基纖維素(EC)、硅橡膠、聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯和聚氨酯。
5.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述治療劑選自抗生素劑、抗細(xì)菌劑、防腐劑、抗真菌劑、抗病毒劑、骨和/或組織生長因子劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗惡臭劑、牙齒增白劑、漂白齊U、牙本質(zhì)過敏癥試劑、噬斑治療劑、口干治療劑、生物膜治療劑、齲齒治療劑、牙周疾病治療齊[J、齦炎治療劑、牙齒染色治療劑、口瘡或潰瘍治療劑、抗原生動物劑和口炎劑。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述治療劑選自三氯生、二醋酸氯己定(CHX)、克霉唑和氯化十六烷基吡啶(CPC)。
7.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述對酸性PH敏感的聚合物選自胃溶型丙烯酸樹月旨，丙烯酸類化合物或包含伯、仲或叔胺基的任何化合物。
8.緩釋制劑，包含由至少一種疏水聚合物制成的基體，所述基體具有嵌入在內(nèi)的至少一種對酸性PH敏感的聚合物和至少一種適于治療口腔病的治療劑，使得所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性PH敏感的聚合物之間的重量比大于I。
9.權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述對酸性pH敏感的聚合物形成所述基體的總重量的.10重量％-40重量％。
10.權(quán)利要求8所述的制劑，其為具有約30微米至約150微米的寬度的膜形式。
11.權(quán)利要求10所述的制劑，其具有3-12小時的所述治療劑的釋放速率。
12.用于治療、預(yù)防、改善或消除至少一種口腔病的方法，所述方法包括將權(quán)利要求.1-7中任一項(xiàng)所述的液體前體組合物局部施用到口腔中的硬表面或待放置于所述口腔中的硬表面上，使所述組合物固化，從而在所述硬表面上形成膜。
全文摘要
本發(fā)明公開了適用于施用在口腔中的硬表面上的液體前體組合物，其包含至少一種適于治療口腔病的治療劑、至少一種對酸性pH敏感的聚合物、至少一種疏水聚合物，以及藥學(xué)上可接受的揮發(fā)性載體，其中所述至少一種疏水聚合物與所述至少一種對酸性pH敏感的聚合物之間的重量比大于1。本發(fā)明還公開了由這些組合物的固化形成的制劑，以及通過將這些組合物施用在口腔中的硬表面上或放置于口腔中而治療口腔病的方法。
文檔編號A61K9/12GK102724963SQ201080055070
公開日2012年10月10日 申請日期2010年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月5日
發(fā)明者D.斯坦伯格, I.加蒂, M.弗雷德曼 申請人:耶路撒冷希伯來大學(xué)伊薩姆研究開發(fā)公司