專(zhuān)利名稱：迅速溶出/崩解的包衣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，更具體地講，涉及具有增強(qiáng)的崩解特性的薄膜包衣片劑組合物。該薄膜包衣片劑組合物由含有以下物質(zhì)的溶劑基薄膜包衣組合物包覆可溶于水和極性有機(jī)溶劑的聚合物、超級(jí)崩解劑和任選的酸不穩(wěn)定性材料。
背景技術(shù)：
許多疾病治療中的標(biāo)準(zhǔn)療法是以片劑劑型施用藥物活性成分，其通常需要患者完整地吞服片劑。為了改善片劑的可吞服性，本領(lǐng)域已知的是用聚合物薄膜包覆片劑表面，從而為患者提供若干益處。首先，其可降低片劑與口腔內(nèi)表面的粘附力，從而增強(qiáng)患者吞服片劑的能力。其次，其可有助于掩蓋某些藥物的不良味道。另外，其還可保護(hù)組分免于在大氣中降解并且可改善外觀。通常用于此類(lèi)薄膜包衣的聚合物薄膜包含(例如)(1)乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚醋酸乙烯酯；( 纖維素，如甲基纖維素和乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；(3)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；(4)共聚物，如乙烯基-馬來(lái)酸共聚物和苯乙烯-馬來(lái)酸共聚物；以及( 天然樹(shù)膠和樹(shù)脂，如玉米蛋白、明膠、紫膠和阿拉伯樹(shù)膠。參見(jiàn)“Remington' s Pharmaceutical Sciences”，第 15 版，Mack Publishers (1975)，第 1613 頁(yè)。雖然薄膜包衣可為片劑制劑增加某些優(yōu)勢(shì)，但有一個(gè)缺點(diǎn)是薄膜包衣可能會(huì)通過(guò)延遲片劑的崩解而減緩藥物發(fā)揮作用。在某些情況下，這會(huì)延遲片劑在與液體介質(zhì)接觸的最初幾分鐘內(nèi)的崩解。這會(huì)影響某些藥物的性能，如需要快速發(fā)揮作用的抗酸劑。因此，需要表現(xiàn)出增強(qiáng)的崩解特性的薄膜包衣組合物，以便更快地遞送活性物質(zhì)以及更快地發(fā)揮作用。在可吞服片制劑的片芯或制?；旌衔镏惺褂帽澜鈩?如干淀粉、藻酸鈉、乳糖、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素等)是已知的。例如，美國(guó)專(zhuān)利No. 4，965，072 公開(kāi)了使用七水硫酸鎂和六偏磷酸鈉的混合物與活性成分一起制備制粒組合物，當(dāng)將其配制成可吞服片時(shí)，表現(xiàn)出快速崩解或分散特性。近年來(lái)，已開(kāi)發(fā)了多種更新的稱為“超級(jí)崩解劑”的試劑。這些更新的物質(zhì)在以較低濃度提供更高崩解效率和機(jī)械強(qiáng)度方面更有效。與水接觸后，超級(jí)崩解劑即可溶脹、水合、改變體積或形成并產(chǎn)生片劑的破壞性變化。有效的超級(jí)崩解劑可提供改善的可壓性、相容性，并且對(duì)含有高劑量藥物的制劑的機(jī)械強(qiáng)度無(wú)負(fù)面影響。然而，以此類(lèi)方式在片芯中使用崩解劑和/或超級(jí)崩解劑不能解決薄膜包衣片劑中與聚合物薄膜的溶出緩慢相關(guān)的問(wèn)題。授予R. P. Sheerer Corporation的美國(guó)專(zhuān)利No. 6，413，549公開(kāi)了快速崩解凍干劑型，其包含用聚合物或脂質(zhì)材料包衣的活性物質(zhì)的粗糙粒子。授予SmithKline Beecham Corporation 的美國(guó)專(zhuān)利 No. 7，125，562 公開(kāi)了崩解性甲基纖維素片。該專(zhuān)利公開(kāi)說(shuō)所述片劑具有第一相以及與第一相共混的第二相，并且每一相都可含有崩解劑和聚合物。授予Hercules hcorporated的歐洲專(zhuān)利No. EP878189 Bl公開(kāi)了在個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中使用疏水改性的多糖，包括羥丙基纖維素。授予Wiilip等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 20050255054公開(kāi)了可溶性牙貼白，其包含可溶性物質(zhì)，例如含乙酰化甘露聚糖的凍干水凝膠。授予Wyrm等人的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 20070077300 Al公開(kāi)了這樣的口服劑型，其包含可存在于劑型芯體中和/或包衣中的唾液誘生劑。授予SmithKline Beecham Corporation 的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) No. 20080292669 公開(kāi)了適于透粘膜和/或透皮應(yīng)用的發(fā)泡基質(zhì)，其包含一種或多種聚合物以及一種或多種發(fā)泡劑，并且可包含一種或多種增塑劑、疏水性阻隔劑、牙齒增白劑、抗氧化劑、防腐劑、超級(jí)崩解劑或吸收劑、矯味劑、除臭劑、口氣清新劑、著色劑、表面活性劑、薄膜改性劑、交聯(lián)劑、抗微生物劑、控釋劑、其他治療劑或它們的任意組合。授予Cambrex Charles City, Inc.的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)No. W02008079963 公開(kāi)了含陰離子API (原料藥)的離子絡(luò)合物，其可用可藥用包衣包覆。授予Bangalore的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No. 20090047330 Al公開(kāi)了基于水溶性聚合物的可食用薄膜，其使用該專(zhuān)利中所公開(kāi)的制劑組合物及其他成分(包括增塑劑、填充劑、掩味劑、崩解劑和著色劑)而制備。授予Bristol-Myers Squibb Co.的美國(guó)專(zhuān)利No. 6，627，2 公開(kāi)了制備包含恩替卡韋的藥物組合物的工藝，包括在溶劑中形成恩替卡韋和粘合劑的溶液，將該溶液沉積到基材粒子上，干燥包衣后的基質(zhì)粒子并與其他成分(包括崩解劑)混合。授予Khypharm的美國(guó)專(zhuān)利No. 6，660，382公開(kāi)了制備能掩味并快速釋放活性物質(zhì)的包衣顆粒劑的工藝，包括干混包含至少活性物質(zhì)和崩解劑的粉末成分；在存在粘合劑的情況下對(duì)所得的粉末制粒以得到顆粒；通過(guò)噴灑包含至少一種包衣劑和一種崩解劑的懸浮液對(duì)顆粒進(jìn)行包衣；以及干燥所得的包衣顆粒。授予McNeil PPC, Inc.的美國(guó)專(zhuān)利No. 5，807，580公開(kāi)了包括表現(xiàn)出增強(qiáng)的崩解特性的薄膜包衣片的藥物組合物，該片劑包含親水性成膜聚合物和堿性劑(例如堿金屬、 堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，其中堿性劑可通過(guò)提高薄膜包衣聚合物的移除速率而縮短薄膜包衣的崩解時(shí)間。仍然需要藥物組合物，更具體地講，需要具有增強(qiáng)崩解特性的薄膜包衣片劑組合物。

發(fā)明內(nèi)容
片劑上的速釋薄膜包衣本身具有限速步驟，因?yàn)榫酆衔锉仨毸系揭欢ǔ潭群蟛拍苋芙猓幢闼鼈優(yōu)樗苄员∧ぐ乱彩侨绱?。大部分薄膜無(wú)法支持添加可有助于此崩解過(guò)程的材料，因?yàn)檫@些材料可能不與水性包衣溶液相容，或者就薄膜條劑型(film strip dosage form)而言，不與包含活性成分的澆注溶液相容。本發(fā)明的藥物組合物顯示具有增強(qiáng)的崩解特性，其包含芯以及在芯上的薄膜包衣，該薄膜包衣包含成膜聚合物、極性有機(jī)溶劑、超級(jí)崩解劑和任選的酸不穩(wěn)定性材料。選擇既可溶于極性有機(jī)溶劑又可溶于水的聚合物，以便使超級(jí)崩解劑在施加(例如噴霧、浸漬或澆注成膜)前完整地懸浮。典型的水性包衣體系會(huì)在處理過(guò)程中使超級(jí)崩解劑失活， 或者會(huì)溶脹到因尺寸過(guò)大而無(wú)法施加的程度。有機(jī)溶劑體系則允許它們?cè)诔善钒轮斜３制淙苊浱匦?。所述新型包衣組合物可產(chǎn)生快速溶出/崩解的薄膜。在整個(gè)包衣過(guò)程中超級(jí)崩解劑基本上完整。超級(jí)崩解劑可通過(guò)薄膜的溶脹和崩解，增加薄膜包衣聚合物的移除速率來(lái)縮短薄膜包衣的崩解時(shí)間。酸不穩(wěn)定性材料將會(huì)提高薄膜崩解速率。當(dāng)該薄膜包衣片接觸液體介質(zhì)時(shí)，其立即與該液體介質(zhì)反應(yīng)以使薄膜包衣崩解。優(yōu)選地，成膜聚合物為羥丙基纖維素。優(yōu)選地，極性有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、甲醇和異丙醇。在一個(gè)實(shí)施例中，極性有機(jī)溶劑為兩種或更多種有機(jī)溶劑的混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，該有機(jī)溶劑為乙醇與選自丙酮、 甲醇和異丙醇的輔助溶劑的混合物，其中乙醇與輔助溶劑的比率為約50 50至約99 1。優(yōu)選地，超級(jí)崩解劑選自低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、大豆多糖、交聯(lián)藻酸、結(jié)冷膠、黃原膠、硅酸鈣和離子交換樹(shù)脂。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，超級(jí)崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，因?yàn)槠錇殡x子型的。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的離子特性在制備和儲(chǔ)存乙醇基包衣溶液或懸浮液時(shí)尤其有利，因?yàn)榇颂匦钥梢种迫芤夯驊腋∫褐谐?jí)崩解劑的反應(yīng)或溶脹。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，超級(jí)崩解劑為L(zhǎng)-HPC。優(yōu)選地，酸不穩(wěn)定性材料選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和甘氨酸鈉碳酸鹽。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，在含有藥物活性成分的芯的暴露表面的至少一部分上，優(yōu)選整個(gè)表面上形成薄膜包衣。該薄膜包衣可任選含有增塑劑，如蓖麻油、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、礦物油、聚乙二醇、丙二醇或甘油；著色劑或遮光劑，如二氧化鈦；調(diào)味劑；感覺(jué)劑，如涼爽劑、溫?zé)釀┗蚵榇虅?；?或改善適口性的甜味劑。薄膜包衣將通常含有約1重量％至約20重量％的成膜聚合物。將薄膜包衣施加到含有活性成分的標(biāo)準(zhǔn)片劑或膠囊形片劑的芯上。芯根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物制片技術(shù)制備，包括濕法制粒、干法制粒、直接壓片、滾圓法等。使用常規(guī)的藥物包衣設(shè)備將包衣材料施加到芯上，如使用得自Thomas Engineering, Inc. (Hoffman htates，Ill)的 Accela-Cota 包衣鍋或諸如^irster包衣設(shè)備之類(lèi)的流化床包衣裝置。適用于本發(fā)明的
Remington' s Pharmaceutical Sciences" (A. L. Gennaro 'ΦΜ ) Mack Publishing Co. (Easton，Pa·)，第18版，第90章(1990)中有所描述，藉此將該文獻(xiàn)以弓I用方式并入本文。施加本發(fā)明的薄膜包衣的優(yōu)選方法是使用常規(guī)包衣設(shè)備進(jìn)行噴霧包衣，但也可采用流化床包衣。薄膜包衣(干燥的)通常占固體劑型總重量的約1至約10，優(yōu)選約2至約6，更優(yōu)選約2至約4重量％。在一個(gè)實(shí)施例中，干薄膜包衣的厚度為約30微米至約60微米。就咀嚼片劑而言，更優(yōu)選地，薄膜包衣(干燥的)占固體劑型總重量的約0.2至約10重量％。 同樣就咀嚼片劑而言，更優(yōu)選地，干薄膜包衣的厚度為約2微米至約40微米。可采用本發(fā)明的薄膜包衣對(duì)多種需要快速發(fā)揮作用的活性物質(zhì)進(jìn)行包衣。與本發(fā)明的薄膜包衣一起使用的優(yōu)選藥物片劑含有抗酸劑，其中期望活性成分在胃中即刻釋放以中和胃酸，并快速緩解酸過(guò)多性消化不良、胃灼熱等。典型的抗酸劑由多種無(wú)機(jī)鹽制成，如碳酸鈣、碳酸氫鈉、鎂鹽和鋁鹽。氫氧化鎂和氫氧化鋁是最有效的鎂鹽和鋁鹽，并且通常組合使用。此外，氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鋁、水化鋁酸鎂、三硅酸鎂和蔗糖硫酸鋁(硫糖鋁)也可與本發(fā)明一起使用。在優(yōu)選的實(shí)施例中，抗酸劑選自碳酸鈣和碳酸鎂或碳酸鈣和氫氧化鎂的組合?？顾釀┰谥苿┲械牧靠杀憷卦诶缃M合物的10%-90% w/v的范圍內(nèi)。有利的是，H2受體阻斷劑如法莫替丁、雷尼替丁和/或西咪替丁也可與抗酸劑一起使用，或者可將薄膜包衣施加到H2受體阻斷劑劑量中。本發(fā)明的包衣適用的其他活性成分包括抗胃腸氣脹藥、抗炎劑、止痛藥、止瀉藥以及它們的組合。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“劑型”適用于設(shè)計(jì)為含有具體預(yù)定量(劑量)的某些成分(例如下文定義的活性成分)的任何固體物體、半固體或液體填充組合物。合適的劑型可以是給藥體系，包括經(jīng)口施用、頰面施用、直腸施用、局部或粘膜施用體系；皮下植入物或其他植入型藥物遞送體系；或遞送礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)劑、口腔護(hù)理劑、香料等的組合物。優(yōu)選地，將本發(fā)明的劑型考慮為固體，然而其可以含有液體組分或半固體組分。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，劑型為用于將藥物活性成分遞送至人體胃腸道的經(jīng)口施用體系。適用于本發(fā)明的“活性成分”包括(例如)藥物、礦物質(zhì)、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)劑、 口腔護(hù)理劑、香料以及它們的混合物。合適的藥物包括止痛藥、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗胃腸氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)⒖诜茉兴?、利尿劑、祛痰劑、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運(yùn)動(dòng)病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑以及它們的混合物。合適的口腔護(hù)理劑包括口氣清新劑、牙齒美白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、牙齒防蛀劑、局部麻醉劑、粘膜保護(hù)劑等。合適的矯味劑包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷風(fēng)味劑、水果風(fēng)味劑、巧克力、香草、泡泡糖風(fēng)味劑、咖啡風(fēng)味劑、利口酒風(fēng)味劑以及它們的組合等。合適的胃腸制劑的例子包括諸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、 碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉之類(lèi)的抗酸劑；諸如雙醋苯啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、 酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸以及它們的混合物之類(lèi)的刺激性緩瀉劑；諸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁之類(lèi)的H2受體拮抗劑；諸如奧美拉唑或蘭索拉唑之類(lèi)的質(zhì)子泵抑制劑；諸如硫糖鋁和米索前列醇之類(lèi)的胃腸細(xì)胞保護(hù)劑；諸如普盧卡必利之類(lèi)的胃腸促動(dòng)藥；針對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌(H. pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；諸如地芬諾酯和洛哌丁胺之類(lèi)的止瀉劑；甘羅溴銨；諸如昂丹司瓊之類(lèi)的止吐藥； 諸如美沙胺之類(lèi)的止痛藥。優(yōu)選的胃腸制劑為奧美拉唑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙胺、鉍、抗酸劑以及它們的可藥用鹽、 酯、異構(gòu)體和混合物。在另一個(gè)實(shí)施例中，活性成分選自止痛藥、抗炎劑和退熱劑例如非留體抗炎藥 (NSAID)，包括丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，例如消炎痛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；滅酸衍生物，例如甲滅酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基甲酸衍生物，例如二氟苯水楊酸、氟苯沙酸等；和昔康類(lèi)，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、 舒洛芬以及它們的可藥用鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)施例中，活性成分可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來(lái)考昔以及它們的可藥用鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。優(yōu)選的(止痛藥) 為對(duì)乙酰氨基酚。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，活性成分可選自上呼吸道劑，如偽麻黃堿、去氧腎上腺素、愈創(chuàng)木酚甘油醚、去甲麻黃堿、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪及其混合物，以及它們的可藥用鹽、酯、異構(gòu)體和混合物。所述一種或多種活性成分以治療有效量存在于劑型中，治療有效量為口服時(shí)產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定這種量時(shí)，必須考慮要給藥的具體活性成分、活性成分的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素， 如本領(lǐng)域所知的。通常，劑型包含至少約1重量％，例如劑型包含至少約5重量％ (比方說(shuō)至少約20重量％ )的一種或多種活性成分的組合。在一個(gè)實(shí)施例中，芯總共包含至少約25 重量％(以芯的重量計(jì))的一種或多種活性成分?；钚猿煞挚梢园慈魏涡问酱嬖谟趧┬椭?。每個(gè)芯可以是任何固體形式。如本文所用，“芯”指至少部分地被另一種材料包封或圍繞并具有至少約2mm至約30mm厚度的材料。優(yōu)選地，芯是整裝的一體式物體，如片劑或膠囊。通常，芯包含固體，例如，芯可以是壓制片或模制片或者為硬膠囊或軟膠囊。在一個(gè)實(shí)施例中，芯為能夠咀嚼(即，咀嚼片劑)或能夠在口腔中崩解的片劑。在一個(gè)實(shí)施例中，將片劑設(shè)計(jì)為當(dāng)放置在舌頭上時(shí)在短于約60秒(例如短于約45秒，例如短于約30秒，例如短于約15秒)內(nèi)在口內(nèi)崩解。本發(fā)明的薄膜包衣在用作咀嚼片劑或口腔崩解片劑的包衣時(shí)將尤其有利，因?yàn)樗茏銐蚩斓乇澜?，從而允許片芯被嚼碎或類(lèi)似地發(fā)生崩解。其他類(lèi)型的包衣緩慢崩解，使得可能非有意地吞下劑型，或在口內(nèi)留下不適口的薄膜或薄膜碎片。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑符合2007年4月出版的食品藥品監(jiān)督管理局指南草案 (draft Food and Drug Administration guidance)所定義的口腔崩解片劑(ODT)的標(biāo)準(zhǔn)。 在一個(gè)實(shí)施例中，片劑符合包括下述標(biāo)準(zhǔn)的適用于口腔崩解片劑的雙重定義1)該固體片劑為含有藥用物質(zhì)并且在置于舌頭上時(shí)快速地，通常在幾秒內(nèi)崩解的片劑，和2、被視為在口腔中快速崩解的固體口服制劑，其在根據(jù)美國(guó)藥典(USP)用于一種或多種特定藥用物質(zhì)的崩解測(cè)試方法測(cè)試時(shí)，體外崩解時(shí)間為大約30秒或更短。芯可通過(guò)任何合適的方法制備，包括(例如)壓制和模制，并取決于其制備方法， 通常包含活性成分和多種賦形劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，將劑型用作底衣，并且進(jìn)一步用凝膠包衣材料進(jìn)行包衣或部分包衣。在一個(gè)實(shí)施例中，底衣包括暴露出芯的開(kāi)口，并且進(jìn)一步增強(qiáng)劑型的崩解。 凝膠包衣可通過(guò)多種方法(包括浸漬、模制或包覆)施加，并可包含諸如明膠、結(jié)冷膠、淀粉、羥丙甲纖維素或改性淀粉之類(lèi)的包衣材料以及諸如角叉菜膠和黃原膠之類(lèi)的增稠劑。在一個(gè)實(shí)施例中，使用激光在底衣中產(chǎn)生開(kāi)口。在一個(gè)實(shí)施例中，包衣溶液或懸浮液基本上不含水。如本文所用，“基本上不含”定義為低于0.5% (如低于0.2%)的水。在一個(gè)實(shí)施例中，薄膜條溶液或懸浮液基本上不含水。如本文所用，“基本上不含”定義為低于0.5% (如低于0.2%)的水。當(dāng)將活性成分摻入薄膜中作為劑型時(shí)，其可以任何形式存在于劑型中。例如，可以分子水平(例如熔融或溶解)將活性成分分散在劑型內(nèi)，或者活性成分可為粒子形式，繼而又可對(duì)粒子進(jìn)行包衣或不包衣。如果活性成分為粒子形式，則粒子(無(wú)論包衣還是未包衣) 的平均粒度通常為約1微米至約2000微米。在一個(gè)實(shí)施例中，此類(lèi)粒子為平均粒度為約1 微米至約300微米的晶體。在另一個(gè)實(shí)施例中，粒子為平均粒度為約50微米至約2000微米，例如約50微米至約1000微米或約100微米至約800微米的顆?；蛐⊥?。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的包衣包含著色劑，其可以包括色淀、染料或遮光劑(如二氧化鈦)或它們的混合物。通過(guò)以下實(shí)例來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施例。本發(fā)明不受這些實(shí)例中提出的具體限制因素的限制，而是受限于所附權(quán)利要求的范圍。除非另外指明，否則本文所公開(kāi)的百分比和比率均按重量計(jì)。^M將聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物、羥丙基纖維素和Eudragit E100)溶于有機(jī)溶劑(例如醇、酮、酯和鹵化烴)中。然后， 將超級(jí)崩解劑(例如低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)分散在所得的聚合物溶液中。在采用時(shí)，也將酸不穩(wěn)定性材料(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、甘氨酸鈉碳酸鹽)分散在所得的聚合物溶液中?？赏ㄟ^(guò)噴霧法或浸漬法將包衣組合物施加到片劑、膠囊劑或膠囊形片劑上。該包衣體系干燥成聚合物膜，并且提供在基材上形成截然不同的快速溶出/崩解的外殼所需的本體。組合物A.在無(wú)水乙醇中包含約5-15%固形物的成膜組合物，具有-水溶性聚合物，如HPC(約2-8%的總?cè)芤?-超級(jí)崩解劑，如L-HPC(約3-10%的總?cè)芤?-任選的酸不穩(wěn)定性材料，如碳酸氫鈉(約0-5%的總?cè)芤?-任選的增塑劑，如PEG400 (約0-4%的總?cè)芤?B.具有快速崩解包衣的劑型，包含-水溶性聚合物(約15-40% )-超級(jí)崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(約50-75%)-任選的酸不穩(wěn)定性材料，如碳酸鈉(約0-30% )-任選的增塑劑，如PEG-400(約0_25% )(有利的是，包衣在暴露于胃腸液時(shí)立即崩解，從而避免活性成分溶出時(shí)間拖延)。工藝選項(xiàng)包衣組合物適用于噴霧和浸漬施加。
SM實(shí)例1 快諫溶出HPC薄膜包衣包含HPC和超級(jí)崩解劑的包衣溶液的制備1)在室溫下通過(guò)頂置式攪拌器將5. 75g羥丙基纖維素(HPC，以商品名Klucel EF 從Ashland Corporation (Covington, KY)商購(gòu)獲得)混合到207g無(wú)水乙醇中，得到2. 7% 固形物的HPC溶液。2)然后在室溫伴隨攪拌下將17. 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(以商品名Ac-Di-Sol 從FMC Corporation (Philadelphia, PA)商購(gòu)獲得的超級(jí)崩解劑)添加到HPC溶液中，得到 10%固形物的HPC/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉懸浮液。片芯的薄膜包衣將市售的Tylenol 超強(qiáng)度不帶涂層的膠囊形片劑(900g)裝到12英寸的通風(fēng)包衣鍋(可從 0’ Hara Technologies (Richmond Hill,ON,Canada)商購(gòu)獲得)中。按以下條件對(duì)該批膠囊形片劑進(jìn)行噴霧包衣大約10克/分鐘的噴霧速率，約10RPM的包衣鍋轉(zhuǎn)速， 約56°C的進(jìn)氣溫度，約25psi的霧化氣壓。噴涂115g包衣懸浮液，其相當(dāng)于23g干包衣或約2. 5%增重。將包衣片放入盛有900mL純化水的容器中，其中包衣在短于15秒內(nèi)崩解。許多市售包衣片上的包衣需要數(shù)分鐘才能崩解。實(shí)例2 基于快速溶解HPC薄膜的劑型包含HPC和超級(jí)崩解劑的薄膜澆注溶液的制備根據(jù)表1制備基于口腔溶解薄膜的劑型。1)在室溫下通過(guò)頂置式實(shí)驗(yàn)室攪拌器以20RPM的轉(zhuǎn)速攪拌20分鐘，將13. 78g HPC 混合到8g無(wú)水乙醇中，得到5%固形物的HPC溶液。2)將三氯蔗糖、山梨酸鉀、覆盆子風(fēng)味劑和鹽酸去氧腎上腺素添加至上述混合物。3)然后在室溫下以20RPM的轉(zhuǎn)速攪拌將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和剩余的乙醇加到該HPC溶液中，得到15%固形物的懸浮液。表1 口腔溶解薄膜配方
權(quán)利要求
1.一種包含芯和薄膜包衣的藥物劑型，其中所述薄膜包衣包含羥丙基纖維素和超級(jí)崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述芯的厚度為至少約2mm至約30mm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述薄膜包衣在水中的崩解時(shí)間短于10秒。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述超級(jí)崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、多糖、交聯(lián)藻酸、結(jié)冷膠、黃原膠、硅酸鈣和離子交換樹(shù)脂。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物劑型，其中所述超級(jí)崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素(L-HPC)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述薄膜包衣還包含酸不穩(wěn)定性材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中所述酸不穩(wěn)定性材料選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉和甘氨酸鈉碳酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，還包括從所述薄膜包衣的表面延伸到所述芯的表面的開(kāi)口。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物劑型，其中所述芯選自片劑和膠囊劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物劑型，其中所述片劑選自咀嚼片劑和口腔崩解片劑。
11.一種制備藥物劑型的方法，包括制備薄膜包衣；以及將所述薄膜包衣施加到芯上， 其中制備所述薄膜包衣包括將超級(jí)崩解劑懸浮在有機(jī)溶劑中的步驟以及將羥丙基纖維素溶解于所述有機(jī)溶劑中的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、甲醇和異丙醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為兩種或更多種有機(jī)溶劑的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為乙醇與選自丙酮、甲醇和異丙醇的輔助溶劑的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中乙醇與輔助溶劑的比率為約50 50至約 99 1。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中通過(guò)選自噴霧工藝、浸漬工藝以及澆注和包覆工藝的工藝將所述薄膜包衣施加到所述芯上。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述薄膜包衣包含活性成分。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種表現(xiàn)出增強(qiáng)的崩解特性的口服藥物組合物，所述藥物組合物包含芯以及所述芯上的薄膜包衣。所述薄膜包衣包含成膜聚合物、有機(jī)溶劑、超級(jí)崩解劑和任選的酸不穩(wěn)定性材料。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102596183SQ201080049768
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, G·麥克納利, J·陳 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司