專利名稱:用于兒科應(yīng)用的藥物遞送系統(tǒng)(糯米紙囊劑)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及水溶性薄膜(糯米紙囊劑(wafer))形式的藥物遞送組合物,其包含含有至少一種活性成分(其不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氫葉酸 (5-methyl-(6S)-tetrahydrofolate)的堿土金屬鹽)和至少一種保護(hù)劑的顆粒。由于所述活性成分在口中的有限釋放,所述保護(hù)劑提供對(duì)所述活性成分的有效味道掩蓋。因此所述活性成分不通過含服途徑,而是通過腸(口服)途徑吸收。本發(fā)明提供的糯米紙囊劑中包含的顆粒的粒度小于40 μ m,因而導(dǎo)致在溶出時(shí)可接受的口中感覺。這樣的糯米紙囊劑特別適合于兒科應(yīng)用。
背景技術(shù):
雖然市場(chǎng)上可獲得許多不同劑型的含有許多不同活性成分(藥物)的各種藥劑 (藥品),但這些藥物往往既不被批準(zhǔn)更不適合用于兒童。因此,兒科醫(yī)生和愿意治療兒童疾病的醫(yī)生不能依賴衛(wèi)生當(dāng)局所授予的通常在治療成人的情況下保證這些藥物的效力、安全和質(zhì)量的藥品上市許可。部分原因是治療兒童疾病所需的劑量與用以治療成人的藥物不同這一事實(shí)。一般而言,治療兒童所需的藥物劑量在大多數(shù)情況下低于成人劑量。在許多情況下,藥物的劑量或多或少地與人的體表面積或體重相關(guān),這樣可以容易地計(jì)算劑量。不幸的是,這不是普遍適用的規(guī)則。在許多情況下,藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(即吸收、分布、代謝和排泄)在兒童和成人之間存在巨大的不同。這些不同可導(dǎo)致顯著偏離上述規(guī)則。另一原因是兒童通常不與成人患有相同的疾病,因此他們需要完全不同的藥物。此外,尤其是年幼的兒童不能吞咽大的片劑、膠囊劑或丸劑。類似地,其它劑型也不易向兒童給藥。尤其是在給藥藥品時(shí)需要患者的主動(dòng)配合(例如吸入(鼻或肺噴霧劑)、 保持靜止(滴眼劑)、吞咽某物(片劑等)等)的情況下更是如此。一方面,對(duì)伴隨給藥時(shí)的一些不適的治療的必要性理解通常使得主動(dòng)配合變得容易。這在年幼的兒童中當(dāng)然是困難的。另一方面,用于兒童的令人不快的藥物不僅在該藥物的下次給藥時(shí)降低配合的意愿, 而且有時(shí)甚至導(dǎo)致相反結(jié)果主動(dòng)拒絕任何進(jìn)一步的藥物治療。為了促進(jìn)適合治療兒童的藥品的開發(fā)和批準(zhǔn),歐洲健康署(European Health Authorities)要求申請(qǐng)新藥批準(zhǔn)的制藥公司提供所謂的“兒科研究計(jì)劃”(參見 Regulation(EC)No. 1901/2006 of European Parliament and of the Council of 12 December 2006)。該兒科研究計(jì)劃應(yīng)包括在兒科人群的所有亞群(早產(chǎn)新生兒、足月新生兒、嬰幼兒、學(xué)齡前兒童、學(xué)齡兒童和青少年)中的劑型開發(fā)和臨床研究。開發(fā)用于兒童的藥物劑型的挑戰(zhàn)是巨大的該劑型必須保障所有的質(zhì)量方面(例如劑量均一性、純度、穩(wěn)定性等)和藥物的適合的生物利用度。此外,該劑型必須容易向兒童給藥,所述給藥不僅是由受過醫(yī)學(xué)培訓(xùn)的人員,還由他們的父母進(jìn)行。優(yōu)選地,該藥品應(yīng)靈活地允許改變劑量以適應(yīng)例如個(gè)體體重。此外,所用的賦形劑當(dāng)然必須是對(duì)兒童安全和無毒的。不幸的是,不是所有在成人中被認(rèn)為安全的賦形劑(例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、 一些表面活性劑、抗氧化劑和防腐劑)可等量地用于兒童,至少不能以相近的量用于兒童。此外,必須考慮社會(huì)文化方面。例如為了避免蒙羞,應(yīng)優(yōu)選每天一次或兩次在家對(duì)學(xué)齡兒童給藥藥品。有時(shí)這要求藥品具有藥物控釋特征。如果每天多次施用是不可避免的,給藥應(yīng)盡可能離散。最重要的是感官特性必須適口或可接受。在例如以下文獻(xiàn)中詳盡記載了這些挑戰(zhàn)和可能解決方案的一些建議J. Breitkreutz 等人,Exp Opin Drug Deliv 4:37-45(2007);A Cram 等人,Int J Pharm 365 :1-3(2009);EMEA 心得 艮告"Formulation of choice for the paediatric population” (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005, 2006 年 7 月 28 日出版)。制藥工業(yè)試圖通過開發(fā)許多不同的藥物遞送系統(tǒng)來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn),所述藥物遞送系統(tǒng)包括口腔內(nèi)快速崩解片劑、攝入前在液體中崩解的片劑、液體劑和糖漿劑、口膠劑 (gum)、栓劑甚至是透皮貼劑。盡管如此,這些藥物遞送系統(tǒng)中的每一種均可能具有它們自身的問題。透皮貼劑可能不方便也不舒服,并且生產(chǎn)相當(dāng)昂貴。此外,通過皮膚的藥物通量 (drug flux)還可能引起十分復(fù)雜的劑量問題。栓劑通常表現(xiàn)生物利用度的高度變動(dòng)。液體劑被認(rèn)為對(duì)于兒童特別有用。但是液體劑的配制、包裝和運(yùn)輸則可能相對(duì)昂貴。液體劑型的藥物的味道掩蓋是現(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn),因?yàn)榧词故前业乃幬镆部赏ㄟ^向液相中擴(kuò)散而早已在劑型中釋放。因此通常以供復(fù)原(reconstitution)的掩味粉末形式提供液體劑型。然而,雖然這樣的液體劑型的味道掩蓋在剛剛復(fù)原后非常有效,但在藥品的使用時(shí)間內(nèi)(例如一至兩周內(nèi))令人不快的味道通常增加。此外,父母通常不能精確地計(jì)量在復(fù)原藥品時(shí)所需的水量。因此,這樣的劑型的劑量準(zhǔn)確性值得商榷??稍跀z入前溶解于液體中的片劑也可以是有用的。但是,由于它們需要提供液體和飲用容器,因此它們也可能非常不便。此外,即使在使用泡騰片劑時(shí),也需要時(shí)間來崩解和/或溶出。最后,因?yàn)檫@些藥物遞送系統(tǒng)通常在玻璃杯中留下顆粒和/或浮渣,它們可能十分麻煩。諸如咀嚼片劑或自崩解片劑的口腔內(nèi)快速崩解片劑提供了極大的方便。盡管如此,咀嚼片劑或自崩解片劑通常存在實(shí)際味道掩蓋的問題,因?yàn)榫捉绖?dòng)作能夠破壞保護(hù)性包衣。此外,咀嚼片劑或自崩解片劑通常伴有令人不快的口感。而且,對(duì)于這樣的固體形狀物體的吞咽、咀嚼或哽塞的畏懼仍然為某些人群所擔(dān)憂。此外,這樣的多孔且低壓模制片劑的脆性/易碎性使得它們難以攜帶、儲(chǔ)存、處理以及向患者特別是兒童和老年患者給藥。開發(fā)溶出時(shí)在口中具有可接受的感覺的藥品是主要的挑戰(zhàn)。因此質(zhì)地以及味道很重要。質(zhì)地是由多種因素決定的顆粒性(graininess)和粘度(viscosity)和硬度和粘性 (stickiness)。此外,在咀嚼過程中這些機(jī)械性能的改變決定在口中感覺的可接受性。從文獻(xiàn)(J. Prescott 等人,Cross-cultural comparisons of Japanese and Australian responses to manipulation of sweetness in foods, Food Quality and Preference,第8卷,第1期,1997,45-55)中得知,口中可接受的或令人愉快的感覺存在文化差異。顎肌的強(qiáng)度和牙齒的出現(xiàn)及數(shù)量也起到重要作用,特別是在老年人和各個(gè)年齡的兒童中。沒有牙齒且顎肌弱的嬰兒與成人具有不同的質(zhì)地感。因此嬰兒食物通常是半固體。飲用酸奶制造商Danisco測(cè)試了其產(chǎn)品質(zhì)地(包括顆粒性)的可接受性。結(jié)果(Tracy Μ. Mosteller, Drinkable Yogurts and Smoothies, Danisco USA Inc.)表明,艮fH吏是小至Ll 40-60 μ m的酪蛋白顆粒也是被感覺為“顆粒性的”和令人不快的。
另一關(guān)于口中的質(zhì)地、粒度和顆粒性閾值的相關(guān)研究表明不同物質(zhì)的咀嚼感是不同的(E. Imai, K. Saito 等人,Effect of Physical Properties of Food Particles on the Degree of Graininess perceived in the Mouth ;Journal of Texture Studies 30 ; 1999 ;59-88)。這些在感覺閾值上的差異取決于顆粒的硬度、形式和咀嚼時(shí)的變化。如果該顆粒容易吸水或如果其溶解在唾液中,則其感覺閾值通常高于那些保持機(jī)械性能的顆粒。 對(duì)于顆粒的選擇,據(jù)發(fā)現(xiàn)該閾值在23μπι(纖維素)和50μπι(酪蛋白)之間。這是表明所有測(cè)試顆粒的最低感覺閾值的實(shí)例。令人信服地,這些結(jié)果與Danisco對(duì)飲用酸奶的測(cè)試相關(guān)。因此,在咀嚼過程中不改變其機(jī)械性能的粒度為40-60 μ m或以上的顆??稍诳谥懈杏X到。任何用于味道掩蓋的包囊過程必然產(chǎn)生在咀嚼過程中不改變其性質(zhì)的顆粒。無法最終確定兒童是否喜歡顆粒性。為了確保對(duì)兒童的安全用藥,保持在感覺閾值以下是重要的。尤其是在沒有牙齒或強(qiáng)顎肌的情況下更是如此,因?yàn)檫@影響感官知覺。發(fā)明目的因此任務(wù)是創(chuàng)造具有改善的順應(yīng)性的可靠的遞送系統(tǒng),即給藥容易,且能夠在需要的任何地方任何時(shí)間離散地給藥。應(yīng)有效地掩蓋藥物的任何令人不快的味道,且在其施用時(shí)不應(yīng)表現(xiàn)出顆粒感。因此,需要具有改善的順應(yīng)性的可靠的遞送系統(tǒng),并且藥物遞送應(yīng)表現(xiàn)出適口的口感,即在施用時(shí)不應(yīng)表現(xiàn)出顆粒感。此外,藥物遞送應(yīng)允許改變劑量以適應(yīng)個(gè)體患者。這樣的遞送系統(tǒng)應(yīng)特別適合于兒科應(yīng)用,即用于最大為18歲的年齡組(0-18歲) 的青少年??傊?,需要其中活性成分的令人不快的味道被有效掩蓋的藥物遞送系統(tǒng)。此外或備選地,需要生物等效于標(biāo)準(zhǔn)頂口服片劑或膠囊劑但同時(shí)不具有這樣的標(biāo)準(zhǔn)口服頂片劑或膠囊劑的缺點(diǎn)的藥物遞送系統(tǒng)。發(fā)明_既述本發(fā)明的發(fā)明人提供了藥物遞送系統(tǒng),其一方面利用糯米紙囊劑的有利性質(zhì)的優(yōu)點(diǎn),而另一方面確保一種或多種活性成分的令人不快的味道被有效掩蓋。這是通過確保一旦糯米紙囊劑的基質(zhì)(快速)溶解于唾液中,由于合適的保護(hù)劑的存在,活性成分并不在口中溶出(并因此不通過含服途徑給藥),而是通過正常的吞咽、運(yùn)送至該活性成分被有效釋放的胃和/或腸而實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)就此意義而言是靈活的,其可容易地適應(yīng)生物等效于標(biāo)準(zhǔn)頂口服片劑或膠囊劑參比產(chǎn)品的系統(tǒng)。US 4,800, 087中記載了掩味咀嚼藥物組合物。US 2006/0105038中記載了掩味口腔崩解片劑(ODT)。WO 00/30617中記載了掩味包衣系統(tǒng)。WO 03/030883中記載了掩味糯米紙囊劑。EP 1 787 640中記載了掩味散劑和顆粒劑。US 2007/0148230中記載了包含藥物的顆粒以及包含所述顆粒的固體制劑。WO 2008/040534中記載了非粘膜粘著薄膜劑型以及用于阻礙通過口腔黏膜從口腔崩解薄膜中吸收藥物的技術(shù)和方法?;诖宋墨I(xiàn),多奈哌齊與EUdragit EP0的混合得
6到該活性化合物的速釋特征。WO 2007/109057中記載了包含食用堿性試劑作為掩味劑的固體劑型。WO 00/42992中記載了用于粘膜遞送的組合物和方法。該文獻(xiàn)還公開了其中活性劑被包囊在聚合物中的單位劑型。WO 2006/055142中記載了通過凝聚制備的掩味藥物組合物。US 7,255,876中記載了包含緩釋顆粒的組合物。WO 2007/074472中教導(dǎo)了當(dāng)以口腔溶解片劑形式攝入時(shí),填料顆粒(例如粒度大于100 μ m的填料顆粒)引起粗糙的、砂樣的(gritty)或砂質(zhì)的(sandy) 口感。此外,該文獻(xiàn)還公開了改善口感的方法。Xu等人,ht J Pharm 2008 ;359 ;63中記載了用于口腔崩解片劑的掩味微球。然而,活性成分較快地從這些顆粒中釋放,且并未實(shí)現(xiàn)完全的味道掩蓋。US 2007/0292479中記載了用于經(jīng)粘膜含服施用的薄膜形系統(tǒng)。此外US 2007/0292479中記載的薄膜形系統(tǒng)包含大量的環(huán)糊精。SI Pather,MJ Rathbone 禾口 S Senel,Expert Opin Drug Deliv 2008 ;5 ;531 中綜述了含服藥物遞送系統(tǒng)的現(xiàn)狀和將來,并提出了對(duì)開發(fā)含服劑型的困難和挑戰(zhàn)的理解。鑒于這些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn),本發(fā)明所要解決的問題包括但不限于配制其粒度使其適合于薄膜(糯米紙囊劑)形式的藥物遞送系統(tǒng)的掩味顆粒;以使其在從藥物遞送系統(tǒng)向口中釋放時(shí)不產(chǎn)生任何粗糙的、砂樣的或砂質(zhì)的口感的方式配制掩味顆粒;將掩味顆粒均勻地?fù)饺氡∧?糯米紙囊劑)形式的單位劑型中;將掩味顆粒摻入包含水溶性基質(zhì)聚合物而不在制備和/或儲(chǔ)存過程中溶解或提取所述掩味顆粒的水溶性薄膜中。第一方面,本發(fā)明涉及包含水溶性薄膜基質(zhì)的單位劑型,其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物;b)所述膜基質(zhì)包含顆粒,其中所述顆粒包含至少一種活性成分和至少一種保護(hù)齊U,并且其中所述顆粒的d9(l粒度彡40 μ m ;且c)所述膜基質(zhì)的厚度彡300 μ m,條件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氫葉酸的堿土金屬鹽。小于40 μ m的粒度使得能夠?qū)和踩┯谩S纱舜_保施用該劑型時(shí)不表現(xiàn)出顆粒感。已在PCT/EP2009/06(^98中記載了包含孕激素或包含孕激素和雌激素的此類單位劑型,其不在本發(fā)明的范圍內(nèi),且在EP 09167733. 6中記載了僅包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸的堿土金屬鹽或包含其與孕激素和/或雌激素的此類單位劑型,其不在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過以下說明和所附權(quán)利要求,會(huì)清楚本發(fā)明的其它方面。發(fā)明詳述本發(fā)明的術(shù)語“活性成分”旨在表示各種藥學(xué)活性物質(zhì)、藥物和生物活性物質(zhì)中的任一種,條件是該活性成分不指雌激素和/或孕激素。作為“活性成分”的堿性藥物的實(shí)例包括但不限于鹽酸左倍他洛爾、羅紅霉素、鹽酸雙環(huán)胺、孟魯司特鈉、氫溴酸右美沙芬、鹽酸苯海拉明、奧比沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、阿昔洛韋、替硝唑、去鐵酮、西咪替丁、羥考酮、瑞馬西胺、尼古丁、嗎啡、氫可酮、卡巴拉汀、普萘洛爾、倍他洛爾、氯苯那敏和帕羅西汀。作為“活性成分”的酸性藥物的實(shí)例包括但不限于煙酸、甲芬那酸、噴哚美辛、雙氯芬酸、瑞格列奈、酮洛芬、布洛芬、丙戊酸、蘭索拉唑、氨溴索、奧美拉唑、對(duì)乙酰氨基酚、托吡酯、兩性霉素B和卡馬西平。除了以上具體提供的藥物,各種藥學(xué)活性物質(zhì)、藥物和生物活性物質(zhì)中的任一種可用于形成復(fù)合物(complexate)。以下是示例性活性物質(zhì)的非窮盡列舉。有用的藥物的實(shí)例包括ACE抑制劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗哮喘藥、降血膽固醇藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉制劑、解毒藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗炎藥、抗脂質(zhì)藥(anti-lipid agent)、抗躁狂藥、止惡心藥、抗中風(fēng)藥、 抗甲狀腺制劑、抗腫瘤藥物、抗病毒藥、痤瘡藥、生物堿、氨基酸制劑、鎮(zhèn)咳藥、抗尿酸癥藥 (anti-uricemic drug)、抗病毒藥物、同化制劑(anabolic pr印aration)、全身性和非全身性的抗感染藥、抗腫瘤藥、抗帕金森癥藥、抗風(fēng)濕藥、食欲刺激藥、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、血液調(diào)節(jié)劑、骨代謝調(diào)節(jié)劑、心血管用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、減充血齊U、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、子宮內(nèi)膜異位癥調(diào)理劑、酶、勃起功能障礙治療劑、致育藥、胃腸病用藥、順勢(shì)治療劑、激素、高鈣血癥和低鈣血癥調(diào)理劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制齊U、偏頭痛用制劑、暈動(dòng)病治療劑、肌肉松弛劑、肥胖調(diào)理劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、催產(chǎn)藥、副交感神經(jīng)阻滯劑、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、精神治療藥物、呼吸道用藥物、鎮(zhèn)靜藥、戒煙輔助劑、交感神經(jīng)阻滯劑、震顫用制劑(tremor pr印aration)、泌尿道用藥、血管擴(kuò)張劑、瀉藥、抗酸藥、離子交換樹脂、退熱劑、食欲抑制劑、祛痰劑、抗焦慮劑、抗?jié)儎?、抗炎物質(zhì)、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、腦血管擴(kuò)張劑(cerebral dilator)、周圍血管擴(kuò)張劑、精神藥物、興奮劑、 抗高血壓藥、血管收縮劑、偏頭痛治療劑、抗生素、安定藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥物、抗凝血齊U、抗血栓藥、安眠藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉用藥、升糖藥和降糖藥、甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿劑、鎮(zhèn)痙劑、子宮松弛劑(terine relaxants)、抗肥胖藥物、紅細(xì)胞生成藥物、抗哮喘藥、止咳藥、粘液溶解劑、DNA和遺傳修飾藥物,以及它們的組合。擬在本發(fā)明中使用的藥物活性成分(medicating active ingredient)的實(shí)例包括抗酸劑、 H2-拮抗劑和鎮(zhèn)痛藥。例如,可單獨(dú)使用碳酸鈣成分或使用碳酸鈣與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁的組合制備抗酸劑制劑。此外,抗酸劑可與H2-拮抗劑組合使用。鎮(zhèn)痛藥包括阿片類藥物和阿片衍生物,例如羥考酮、布洛芬、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚及它們的組合,其可任選地包括咖啡因。用于本發(fā)明的其它優(yōu)選活性成分的其它優(yōu)選藥物包括止瀉藥如洛哌丁胺 (immodium AD)、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、減充血?jiǎng)⒕S生素和呼吸清新劑。本發(fā)明的膜組合物可包含單獨(dú)或聯(lián)合用于感冒、疼痛、發(fā)熱、咳嗽、充血、流鼻涕和變態(tài)反應(yīng)的常用藥,例如對(duì)乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明。用于本文的藥物還包括抗焦慮藥如阿普唑侖;抗精神病藥如氯氮平(clozopin) 和氟哌啶醇;非留體抗炎藥物(NSAID)如雙氯芬酸(dicyclofenac)和依托度酸;抗組胺藥如氯雷他定、阿司咪唑、萘丁美酮和氯馬斯??;止吐藥如鹽酸格拉司瓊和大麻?。恢夤軘U(kuò)張劑如Bentolin(R)、硫酸沙丁胺醇;抗抑郁藥如鹽酸氟西汀、鹽酸舍曲林和鹽酸帕羅西??;抗偏頭痛藥如Imigra(R),ACE抑制劑如依那普利拉、卡托普利和賴諾普利;抗阿爾茨海默藥如尼麥角林;以及鈣拮抗劑如硝苯地平和鹽酸維拉帕米。擬在本發(fā)明中使用的常用H2-拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、nizatidien,乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、pisatidine和醋酸羅沙替丁 (aceroxatidine)?;钚钥顾釀┏煞职ǖ幌抻谝韵職溲趸X、二羥鋁氨乙酸鹽、氨基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式?jīng)]食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、硫酸鋁鎂水合物 (hydrate magnesium aluminate sulfate)、氫氧化鎂鋁、鋁硅酸鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體、磷酸二氫鈣鋁或磷酸氫鈣鋁(aluminum mono-or dibasic calcium phosphate)、磷酸三鈣(iricalcium phosphate)、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、 鋁硅酸鎂、酒石酸和鹽。該活性成分可以其游離形式包含于顆粒中,或者可以其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或衍生物形式(例如以其醚、酯或復(fù)合物(如環(huán)糊精復(fù)合物)的形式)被包含。術(shù)語“環(huán)糊精復(fù)合物”或“與環(huán)糊精復(fù)合的活性成分”旨在表示活性成分與環(huán)糊精的復(fù)合物,其中所述活性成分分子至少部分地嵌入到環(huán)糊精分子的空腔中。該活性成分與環(huán)糊精的摩爾比可被調(diào)節(jié)至任意期望值。在本發(fā)明一令人感興趣的實(shí)施方案中,該活性成分與環(huán)糊精的摩爾比為約2 1至1 10,優(yōu)選為約1 1至1 5,最優(yōu)選為約1 1 至1 3,例如1 1或1 2。此外,該活性成分分子可至少部分地嵌入到兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)糊精分子的空腔中,例如單個(gè)活性成分分子可嵌入到兩個(gè)環(huán)糊精分子中以得到1 2的活性成分與環(huán)糊精之比。類似地,該復(fù)合物可包含超過一個(gè)至少部分地嵌入單個(gè)環(huán)糊精分子中的活性成分分子,例如兩個(gè)活性成分分子可至少部分地嵌入單個(gè)環(huán)糊精分子中以得到 2 1的活性成分與環(huán)糊精之比??赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法得到活性成分與環(huán)糊精的復(fù)合物。術(shù)語“環(huán)糊精”旨在表示環(huán)糊精或其衍生物以及各種環(huán)糊精的混合物、各種環(huán)糊精衍生物的混合物和各種環(huán)糊精及其衍生物的混合物。所述環(huán)糊精可選自α-環(huán)糊精,β-環(huán)糊精,Y -環(huán)糊精及它們的衍生物。可修飾環(huán)糊精使得大環(huán)的一些或全部伯羥基或仲羥基被烷基化或?;P揎椷@些羥基的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知,并且許多這樣的修飾的環(huán)糊精是可商購(gòu)的。因此,環(huán)糊精的一些或全部羥基可被O-R基團(tuán)或O-C(O)-R基團(tuán)取代,其中 R是任選地被取代的Cu-烷基、任選地被取代的C2_6_烯基、任選地被取代的C2_6_炔基、任選地被取代的芳基或雜芳基。因此,R可為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基,即O-C(O)-R 可為乙酸酯。此外,所述羥基可被全芐基化、全苯甲?;?、僅在大環(huán)的一面被芐基化或苯甲?;?即僅1、2、3、4、5或6個(gè)羥基被芐基化或苯甲?;?。自然,所述羥基還可被全烷基化或全?;?例如全甲基化或全乙酰化)、僅在大環(huán)的一面被烷基化或?;?例如甲基化或乙?;?(即僅1、2、3、4、5或6個(gè)羥基被烷基化或?;?例如甲基化或乙?;?)。常用的環(huán)糊精是羥丙基-β -環(huán)糊精,DIMEB, RAMEB和磺烷基醚環(huán)糊精,如磺丁基醚環(huán)糊精(可以商標(biāo)名Captisol 獲得)。盡管確實(shí)擬使用環(huán)糊精復(fù)合的活性成分,但本發(fā)明一實(shí)施方案中的組合物不包含任何環(huán)糊精。在本文的上下文中,術(shù)語“Cu-烷基”旨在表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈,例如甲基;乙基;丙基(例如正丙基和異丙基);丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基);戊基(例如正戊基、異戊基和新戊基);和己基(例如正己基和異己基)。類似地,術(shù)語“Cu-烷基”旨在表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈,例如甲基;乙基; 丙基(例如正丙基和異丙基);和丁基(例如正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明的單位劑型不包含環(huán)糊精。如上文所示,應(yīng)以使得盡可能少的活性成分在口中釋放,而盡可能多的活性成分在胃或任選地在小腸中釋放的方式制備包含所述活性成分的顆粒。如會(huì)在下文中所述,這可通過將該活性成分與保護(hù)劑組合得以實(shí)現(xiàn)。如果活性成分(在口中)具有令人不快的(例如苦的)味道,和/或如果活性成分必須被保護(hù)(例如因?yàn)槿绻槐槐Wo(hù)的話,其是不穩(wěn)定的且易于降解),則尤其需要上述實(shí)施方案。在活性成分不是必須要被保護(hù)的情況下,其可以分散的(優(yōu)選分子分散的)形式或以無定形形式或以小晶體形式存在于劑量單位的基質(zhì)中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知,崩解劑型在口中的通常停留時(shí)間少于3分鐘。在顆粒(微粒)從這樣的劑型在口中釋放出來的情況下,其同樣適用于這些顆粒(微粒)。因此,這些顆粒(微粒)在口中的通常停留時(shí)間為約3分鐘(這意味著包括該劑型從攝入到崩解的時(shí)間)。因此,可通過在小體積的模擬唾液的液體中進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)來研究有效味道掩蓋, 并且當(dāng)在0-3分鐘的早期時(shí)間點(diǎn)內(nèi)無法測(cè)得IOml溶出介質(zhì)(通常是pH 6的水溶液)中的藥物或者檢測(cè)量低于用于鑒定其味道的閾值時(shí),可以合理地假定實(shí)現(xiàn)了有效的味道掩蓋。 顯然用于鑒定藥物味道的絕對(duì)閾值取決于該藥物的性質(zhì)和劑量。因此,為了有效地掩蓋活性成分的令人不快的味道,在模擬口中主要條件的條件下,所述保護(hù)劑必須確保沒有活性成分被溶出或僅有非常有限量的活性成分被溶出。更特別地,如在表現(xiàn)口中條件的體外溶出實(shí)驗(yàn)中所測(cè)定的,優(yōu)選少于25重量% (例如少于20重量% ),更優(yōu)選少于15重量% (例如少于10重量%),最優(yōu)選少于5重量%的活性成分在 3分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出?;旧?,所述單位劑型被置于玻璃燒杯的底部。然后將 IOml作為溶出介質(zhì)的37°C、pH 6. 0的模擬唾液(組成將1. 436g磷酸氫二鈉二水合物、 7. 98g磷酸二氫鉀和8. Og氯化鈉溶解在950ml水中,調(diào)節(jié)至pH 6. 0并補(bǔ)足至1000ml)加入該燒杯。通常,實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行無需任何攪拌或振搖(除了在實(shí)驗(yàn)的前5秒內(nèi)輕輕搖晃以保證劑型的完全潤(rùn)濕),條件是以按照該操作所述劑型在3分鐘內(nèi)完全崩解的方式配制該劑型。 如果不是以這樣的方式配制該劑型,則可以確保該劑型在3分鐘內(nèi)完全崩解的方式進(jìn)行攪拌或搖晃。3分鐘后,肉眼檢查燒杯的內(nèi)容物,并提取、過濾和分析液體樣品以確定藥物的含量。為了在摻入本發(fā)明的單位劑型前研究和評(píng)價(jià)該受保護(hù)顆粒的味道掩蓋性質(zhì),可實(shí)施Xu等人,Int J Pharm 2008 ;359 ;63中記載的溶出試驗(yàn)。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中, 如通過使用37°C的蒸餾水作為溶出介質(zhì),在IOOrpm的攪拌速率下的II型溶出裝置所測(cè)定的,少于20重量%,更優(yōu)選少于15重量%,最優(yōu)選少于10重量%的活性成分在5分鐘內(nèi)從該受保護(hù)顆粒中溶出。如上文所示,極為重要的是該活性成分在胃和/或腸中被快速且有效地釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解,也可通過體外溶出試驗(yàn)?zāi)M該效果,并且如通過使用900-1000ml37 °C的適合的溶出介質(zhì),在50-100rpm、優(yōu)選50rpm、75rpm或IOOrpm的攪拌速率下的美國(guó)藥典(USP)XXXI槳法(裝置2~)所測(cè)定的,如果至少70重量%,更優(yōu)選至少80重量%,最優(yōu)選至少90重量%的活性成分在30分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出,則可合理假定實(shí)現(xiàn)了所述活性成分在胃和/或腸中的有效釋放。或者,可在相似的條件下測(cè)試該單位劑型更短的時(shí)間。在這樣的情況下,如通過使用900-1000ml 37°C的適合的溶出介質(zhì),在50_100rpm、優(yōu)選 50rpm、75rpm或IOOrpm的攪拌速率下的USP XXXI槳法(裝置2)所測(cè)定的,優(yōu)選至少70重量%,更優(yōu)選至少80重量%,最優(yōu)選至少90重量%的活性成分在20分鐘內(nèi),更優(yōu)選在15 分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出??蛇x擇適合的溶出介質(zhì),使得其反映在胃和/或腸中的生理?xiàng)l件以及單位劑型的具體性質(zhì)。因此,適合的溶出介質(zhì)可選自例如水、PH 1-8(例如pH 1.0、1.2、1.3、2.0、4. 5、 6.0和6. 8)的緩沖水溶液、加入0. 1-3% (w/v)的十二烷基硫酸鈉的pH 1_8(例如pH 1.0、 1.2、1.3、2.0、4.5、6.0和6.8)的緩沖水溶液、模擬胃液、模擬腸液(空腹或進(jìn)食狀態(tài))。在USP XXXI中記載了模擬胃液和模擬腸液的實(shí)例。然而,在該藥學(xué)文獻(xiàn)中已知其它的模擬體液組成。如上文提及的,應(yīng)選擇溶出介質(zhì)的準(zhǔn)確組成以使其反映在胃和/或腸中的生理?xiàng)l件以及單位劑型的具體性質(zhì)(例如活性成分的溶解度)??墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種物質(zhì)作為本發(fā)明的保護(hù)劑。這樣的保護(hù)劑的具體實(shí)例包括陽離子聚甲基丙烯酸酯和蠟。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案中,所述保護(hù)劑是基于二 -CV4-烷基-氨基-CV4-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸(V6-烷基酯的陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物。在本發(fā)明一更優(yōu)選的實(shí)施方案中,所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸(V4-烷基酯的共聚物,例如基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。特別優(yōu)選的陽離子聚甲基丙烯酸酯是1 2 1的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。上述陽離子聚甲基丙烯酸酯的平均分子量通常為100,OOODa至500,OOODa,例如平均分子量為100,OOODa至 300,OOODa,例如平均分子量為100,OOODa至250,OOODa,優(yōu)選平均分子量為100,OOODa至 200,OOODa,例如平均分子量為125,OOODa至175,OOODa,例如平均分子量為約150,OOODa0這樣的陽離子聚甲基丙烯酸酯可以商標(biāo)名Eudragit E購(gòu)自Degussa,德國(guó)。特別優(yōu)選 Eudragit E 100。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中,所述保護(hù)劑是蠟。蠟的實(shí)例包括動(dòng)物蠟,如蜂蠟、中國(guó)蠟、蟲膠蠟、鯨蠟和羊毛蠟;植物蠟,如巴西棕櫚蠟、楊梅蠟、小燭樹蠟、蓖麻蠟、西班牙草蠟、小冠巴西棕櫚蠟(ouricury wax)、米糠蠟和大豆蠟;礦物蠟,如地蠟(ceresin wax)、褐煤蠟、地蠟(ozocerite wax)和泥煤蠟(peat wax);石油蠟,如石蠟和微晶蠟;以及合成蠟,如聚乙烯蠟、Fischer-Tropsch蠟、酯化蠟和/或皂化蠟、取代酰胺蠟以及聚合 α-烯烴。特別優(yōu)選的蠟是巴西棕櫚蠟。孕激素與蠟的重量比通常為1 1至1 4,例如約1 1、約1 2、約1 3或約 1 4。如上文所討論,所述包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒應(yīng)當(dāng)在口中釋放盡可能少的活性成分,而應(yīng)當(dāng)在胃和/或腸中溶出盡可能多的活性成分。這可通過例如將活性成分包埋在保護(hù)劑中得以實(shí)現(xiàn),所述包埋例如以使得所述活性成分以固體分散體形式存在于所述保護(hù)劑中的方式來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)所述保護(hù)劑是陽離子聚甲基丙烯酸酯時(shí),該實(shí)施方案是特別優(yōu)選的?;蛘?,可以用保護(hù)劑將活性成分包覆。當(dāng)所述保護(hù)劑是蠟時(shí),該實(shí)施方案是特別優(yōu)選的。在本文的上下中,以其通常接受的含義使用術(shù)語“固體分散體”,例如作為分散體, 其中分散相由無定形顆?;蚓w顆?;騿为?dú)的分子(分子分散體)組成。因此,當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“固體分散體”指其中組分A(活性成分)以小顆粒水平或甚至以分子水平 (分子分散體)分散在另一組分B(例如保護(hù)劑)中的任意固體系統(tǒng)。在本文中,以其通常接受的含義使用術(shù)語“分子分散的”或“分子分散體”,即作為分散體,其中分散相由單獨(dú)的分子組成。因此,當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“分子分散的”或“分子分散體”指組分A (活性成分)以分子水平分散在另一組分B (例如保護(hù)劑)中的任意固體、半固體或液體系統(tǒng),使得組分A既不能以晶體形式被X-射線衍射分析檢測(cè)到,也不能以顆粒形式被任意顯微技術(shù)檢測(cè)到。應(yīng)當(dāng)理解,組分A溶解于組分B中而與B的性質(zhì)或物理狀態(tài)無關(guān)。因此,術(shù)語“分子分散的”可與術(shù)語“分子溶解的”互換使用。如從本文所提供的實(shí)施例中可見,包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒的粒度至少在某種程度上取決于所用的保護(hù)劑。當(dāng)使用巴西棕櫚蠟作為保護(hù)劑時(shí),在一些情況下d9。 粒度測(cè)量得到令人難以置信的高數(shù)值,這可能是因?yàn)槎?jí)團(tuán)聚體(aggregate)和凝聚物 (agglomerate)的形成。在制備糯米紙囊劑的過程中,這樣的團(tuán)聚體和凝聚物容易分離。以下的指定的粒度值指一級(jí)顆粒,而不是團(tuán)聚體和凝聚物的粒度。如上文所示,所述包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒具有彡40μπι的d9(l粒度和彡15μπι的d50粒度。當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“d9(l粒度”旨在表示這樣的粒度分布根據(jù)球形顆粒的假設(shè),至少90%的顆粒的從體積分布曲線計(jì)算得到的粒徑小于額定值。類似地,術(shù)語“d5(l粒度”旨在表示這樣的粒度分布根據(jù)球形顆粒的假設(shè),至少50%的顆粒的從體積分布曲線計(jì)算得到的粒徑小于額定值。因此,重要的是注意,本文中每當(dāng)使用術(shù)語“粒度”、“粒度分布”、“粒徑”、“d9(1”、 “d5(l”等時(shí),應(yīng)當(dāng)理解,與其一同使用的具體值或范圍始終意指根據(jù)球形顆粒的假設(shè),從體積分布曲線測(cè)定的。粒度分布可以通過多種技術(shù)例如激光衍射來測(cè)定,并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。顆??梢允乔蛐?、基本上球形或非球形,例如不規(guī)則形狀的顆?;驒E圓形顆粒。因?yàn)榕c球形顆粒相比,橢圓形顆?;驒E球體傾向于較小程度的沉淀,因此它們能夠由于在膜形成基質(zhì)中保持均勻性而合乎期望。當(dāng)含有活性成分和保護(hù)劑的顆粒包含于糯米紙囊劑中時(shí),可以通過如下步驟來測(cè)定其粒度分布將膜形成基質(zhì)溶解,分離受保護(hù)顆粒,并將該受保護(hù)顆粒干燥。可以如上所述,例如通過激光衍射來測(cè)定所得顆粒的粒度分布。例如,可使用具有Sympatec Rhodos模塊空氣分散系統(tǒng)的Sympatec Helos激光衍射計(jì)(焦距 125mm,氣流體積2. 5m3/h,預(yù)壓力^ar,分散壓力3_4bar,光學(xué)濃度0. 8_20%,測(cè)量時(shí)間2 秒,光學(xué)模型在球形顆粒假設(shè)下的Fraimhofer)。關(guān)于包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒,這些顆粒通常占少于所述單位劑型重量的 60%,優(yōu)選少于所述單位劑型重量的50%,更優(yōu)選少于所述單位劑型重量的40%。應(yīng)當(dāng)理解,所述包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒的量取決于所選活性成分的效力。相應(yīng)地,所述包含活性成分和保護(hù)劑的顆粒一般占所述單位劑型重量的0. 1-50%,優(yōu)選1-40% (例如 2-40% ),如所述單位劑型重量的5-30%。具體的數(shù)值包括所述單位劑型重量的約12%、約 15%、約 20%和約 30%。應(yīng)當(dāng)理解,所述包含一種或多種活性成分和保護(hù)劑的顆??砂硗獾馁x形劑。 盡管如此,在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中,所述顆?;旧嫌梢环N或多種活性成分和保護(hù)劑組成。如從本文所提供的實(shí)施例中可見,包囊效率高且通常高于80%,例如高于85%, 例如高于90%。因此包囊效率通常為80-100%,例如85-100%,例如90-100%。當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“包囊效率”指摻入受保護(hù)顆粒中的活性成分的量與用于制備該受保護(hù)顆粒的活性成分的量的比率。當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“水溶性膜基質(zhì)”是指薄膜,其包含水溶性聚合物、含有至少一種活性成分和至少一種保護(hù)劑的顆粒以及任選存在的溶解或分散于所述水溶性聚合物中的其它輔助成分,或者由它們組成。當(dāng)在本文中使用時(shí),術(shù)語“水溶性聚合物”是指至少部分溶于水,并優(yōu)選完全或大部分溶于水或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常被稱為“水溶脹性聚合物”。用于本發(fā)明的材料在室溫(約20°C和諸如超過室溫的溫度的其它溫度下可以是水溶性或水溶脹性的。而且,在小于大氣壓的壓力下,該材料可以是水溶性或水溶脹性的。期望地,該水溶性聚合物是水溶性的,或者是具有至少20重量%的水分吸收的水溶脹性聚合物。具有25 重量%或25重量%以上的水分吸收的水溶脹性聚合物也是可用的。從這樣的水溶性聚合物形成的本發(fā)明的單位劑型期望地具有足夠的水溶性,以在與體液特別是唾液接觸時(shí)溶解。所述水溶性基質(zhì)聚合物(通常構(gòu)成所述水溶性薄膜基質(zhì)的主要部分)可選自纖維素質(zhì)、合成聚合物、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、葡聚糖及其混合物。適合于本文所述目的的纖維素質(zhì)的實(shí)例包括羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及其組合。特別優(yōu)選的纖維素質(zhì)為羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素,特別是羥丙基甲基纖維素。合成聚合物的實(shí)例包括通常用作藥物的速釋(IR)包衣的聚合物,例如聚乙烯醇聚乙二醇(PVA-PEG)共聚物,其可以商標(biāo)名1(011化0站 頂商購(gòu)得到不同的等級(jí)。合成聚合物的其它實(shí)例包括聚丙烯酸和聚丙烯酸衍生物。對(duì)于在6-位和/或7-位未取代的甾體, 觀察到上述合成聚合物特別是PVA-PEG共聚物通過限制一種或多種在6-位和/或7-位未取代的活性物質(zhì)的氧化降解來對(duì)存在于所述單位劑型中的活性物質(zhì)提供穩(wěn)定作用。所述合成聚合物(特別是PVA-PEG共聚物)的這一有利的穩(wěn)定作用也可能發(fā)生在其它活性成分上。當(dāng)活性劑分散(特別是分子分散)于膜基質(zhì)中時(shí),這一作用特別明顯。這樣的降解是本領(lǐng)域熟知的,并且通常是與最終固體制劑的保質(zhì)期相關(guān)的問題(參見例如T. Hurley等人,Steroids 2002 ;67 ; 165—174 禾口 Van D. Reif 等人,Pharmaceutical Research 1987 ;4 ; 54-58)。水溶性樹膠的實(shí)例包括阿拉伯樹膠(gum arable)、黃原膠、黃蓍膠、阿拉伯膠 (acacia)、鹿角菜膠、瓜爾膠、豆角膠、果膠、藻酸鹽及其組合。
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有用的水溶性蛋白聚合物包括明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、酪蛋白、levin、膠原蛋白及其組合。有用的淀粉的實(shí)例包括膠凝淀粉、改性淀粉或非改性淀粉。淀粉的來源可以不同, 并包括支鏈淀粉、木薯淀粉、稻米、玉米、馬鈴薯、小麥及其組合。本發(fā)明可用的其它水溶性聚合物包括糊精、葡聚糖及其組合;以及幾丁質(zhì)、殼聚糖 (chitosin)及其組合;聚葡萄糖和果糖低聚物。摻入本發(fā)明單位劑型中的活性成分的量當(dāng)然還取決于所選活性成分的效力,但一般為基于所述單位劑型的0. 1-30重量%。通常,摻入本發(fā)明單位劑型中的活性成分的量為 0. 5-25重量%,例如1-20重量%,優(yōu)選1-15重量%,例如2-10重量%,例如約6重量%或約7.5重量%。取決于該活性成分的性質(zhì),所述單位劑型中的活性成分的量(劑量)必須適于兒科應(yīng)用。通常所需的以及所要向兒童給藥的日劑量低于必須向成人每日給藥的量。在一些情況下,例如在活性成分在兒童中具有更高的代謝更新的情況下,還可能需要向兒童給藥比成人更高的日劑量。除了水溶性基質(zhì)聚合物和含有活性成分和保護(hù)劑的顆粒以外,本發(fā)明的單位劑型還可包含多種輔助成分,例如掩味劑(taste-masking agent);感官劑(organol印tic agent),如甜味劑、矯味劑和調(diào)味劑;抗泡沫劑和去泡沫劑;增塑劑;表面活性劑;乳化劑;改善顆粒濕潤(rùn)性的試劑;增稠劑;粘合劑;冷卻劑;唾液刺激劑(saliva-stimulating agent),如薄荷醇;抗微生物劑;著色劑等。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中,所述單位劑型不包含吸收促進(jìn)劑。適合的甜味劑包括天然甜味劑和人工甜味劑二者。適合的甜味劑的具體實(shí)例包括,例如a)水溶性甜味劑,例如糖醇、單糖、二糖和多糖,如麥芽糖醇(maltit)、木糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、 麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖(源自蔗糖的果糖與葡萄糖的混合物)、部分水解淀粉、玉米糖漿固體、二氫查耳酮、莫尼糖蛋白、蛇菊苷和甘草皂苷;b)水溶性人造甜味劑,例如可溶性糖精鹽,即糖精鈉鹽或糖精鈣鹽;環(huán)氨酸鹽; 3,4- 二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2- 二氧化物的鈉鹽、銨鹽或鈣鹽;3,4_ 二氫-6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物的鉀鹽(乙酰舒泛鉀);糖精的游離酸形式等;c) 二肽系甜味劑,例如L-天冬氨酸來源的甜味劑,如L-天冬氨?;?L-苯丙氨酸甲酯(阿司帕坦)、L- α -天冬氨酰基-N- O,2,4,4 5四甲基_3_硫雜環(huán)丁基)-D-丙氨酰胺水合物、L-天冬氨?;?L-苯基甘油和L-天冬氨酰基-L-2,5- 二氫苯基甘氨酸的甲酯、 L-天冬氨?;鵢2,5- 二氫-L-苯丙氨酸、L-天冬氨?;?L- (1-環(huán)己烯)-丙氨酸等;d)源自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑,例如根據(jù)sucralose 的產(chǎn)品說明已知的普通糖(蔗糖)的氯化衍生物;以及e)蛋白質(zhì)系甜味劑,例如 thaurnatoccous danielli (Thaurnatin I 禾口 II)。通常,使用有效量的甜味劑來提供特定的單位劑型所期望的甜度水平,并且該量會(huì)隨所選的甜味劑而不同。該量通常為單位劑型重量的約0. 01%至約20%,優(yōu)選為單位劑
14型重量的約0. 05%至約10%。這些量可用于實(shí)現(xiàn)期望的甜度水平,而與所用的任何任選的調(diào)味油所實(shí)現(xiàn)的風(fēng)味水平無關(guān)。有用的調(diào)味劑(或風(fēng)味劑)包括天然和人工調(diào)味劑。這些調(diào)味劑可選自合成調(diào)味油和調(diào)味香料,和/或源自植物、葉、花、果實(shí)等的油、油樹脂和提取物,以及其組合。調(diào)味油的非限制性實(shí)例包括留蘭香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、桂花油、百里香油、香柏葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油以及苦杏仁油。人工、天然或合成的水果調(diào)味劑也同樣有用,如香草,巧克力,咖啡,可可和包括檸檬、橙、葡萄、酸橙(lime)和葡萄柚在內(nèi)的檸檬油,以及包括蘋果、 梨、桃、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏等在內(nèi)的水果香精。這些調(diào)味劑可以單獨(dú)使用或組合使用。無論單獨(dú)使用或組合使用,常用的調(diào)味劑包括諸如胡椒薄荷(P^)Permint)的薄荷(mint)、人造香草、肉桂衍生物以及各種水果調(diào)味劑。還可以使用諸如醛和酯的調(diào)味劑, 包括乙酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、乙縮醛、乙酸二氫葛縷酯(dihydrocarvyl acetate)、甲酸丁香酚酯(eugenyl formate)、對(duì)甲基茴香醚等。醛調(diào)味劑的其它實(shí)例包括但不限于乙醛(蘋果);苯甲醛(櫻桃、杏仁);肉桂醛(肉桂);檸檬醛,即α檸檬醛(檸檬、酸橙); 橙花醛,即β檸檬醛(檸檬、酸橙);癸醛(橙、檸檬);乙基香草醛(香草、奶油);天芥菜精(heliotropine),即胡椒醛(香草、奶油);香草醛(香草、奶油);α-戊基肉桂醛(有香味的果味調(diào)味劑);丁醛(黃油、奶酪);戊醛(黃油、奶酪);香茅醛(改性的,多種類型); 癸醛(柑桔果實(shí));C-8醛(柑桔果實(shí));C-9醛(柑桔果實(shí));C-12醛(柑桔果實(shí));2-乙基丁醛(漿果果實(shí));己烯醛,即反式-2(漿果果實(shí));甲苯醛(tolyl aldehyde)(櫻桃、杏仁);藜蘆醛(香草);12,6_ 二甲基-5-庚烯醛,即甜瓜醛(甜瓜);2-二甲基辛醛(綠果 (greenfruit));以及2-十二烯醛(柑桔、桔子);櫻桃;葡萄;香精油,如薄荷醇;其混合物寸。使用的調(diào)味劑的量通常取決于偏好,由諸如調(diào)味類型、個(gè)體口味和期望強(qiáng)度的因素確定??梢愿淖兤淞恳栽谧罱K產(chǎn)品中獲得期望的效果。這樣的改變也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi),而無需過多的實(shí)驗(yàn)。通常,使用膜基質(zhì)重量的約0.01%至約10%的量。如上文所討論的,所述單位劑型還可包含一種或多種表面活性劑,一種或多種乳化劑和/或其它有助于改善顆粒濕潤(rùn)性的試劑。表面活性劑的實(shí)例包括非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑。特別優(yōu)選非離子表面活性劑。非離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于以下-天然蓖麻油或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。可使摩爾比為約1 35至約 1 60的天然蓖麻油或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷反應(yīng),任選地從產(chǎn)物中除去PEG組分。特別適合的是以商標(biāo)名Cremophor 可商購(gòu)獲得的PEG-氫化蓖麻油,尤其是Cremophor S9 (聚氧乙烯-400-單硬脂酸酯)和Cremophor EL (聚氧乙烯35蓖麻油)。-聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(也被稱為聚山梨酯),例如已知類型的和可以商標(biāo)名Tween 商購(gòu)獲得的單月桂酯和三月桂酯、棕櫚酸酯(palmityl ester)、硬脂酸酯 (stearyl ester)和油酸酯(oleyl ester),包括以下產(chǎn)品-Tween 20 [聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯]-Tween 40 [聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯]-Tween 60 [聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯]
-Tween 65 [聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯]-Tween 80[聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯]-Tween 81 [聚氧乙烯(5)脫水山梨醇單油酸酯]-Tween 85 [聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酯]盡管PEG本身不作為表面活性劑,但各種PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性劑性質(zhì)。在PEG-脂肪酸單酯中,月桂酸、油酸和硬脂酸的酯最為有用。-脫水山梨醇脂肪酸酯(也被稱為span),例如脫水山梨醇單月桂酸酯(span20)、 脫水山梨醇單硬脂酸酯(span 60)和脫水山梨醇單油酸酯(span 80)。-聚氧乙烯脂肪酸酯,例如已知類型的和可以商標(biāo)名Myrj 商購(gòu)獲得的聚氧乙烯
硬脂酸酯。-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物,例如已知類型的和可以商標(biāo)名 Pluronic 、Emkalyx 和Poloxamer 商購(gòu)獲得的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。-磺基琥珀酸二辛酯或二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯。-磷脂,特別是卵磷脂。具體而言,適合的卵磷脂包括大豆卵磷脂。-PEG單脂肪酸酯和二脂肪酸酯,例如PEG 二辛酸酯(也被稱為商標(biāo)名Miglyol 840且可以該商標(biāo)名商購(gòu)獲得)、PEG 二月桂酸酯、PEG羥基硬脂酸酯、PEG異硬脂酸酯、PEG 月桂酸酯、PEG蓖麻油酸酯和PEG硬脂酸酯。-聚氧乙烯烷基醚,例如那些可以商標(biāo)名Brij 商購(gòu)獲得的聚氧乙烯烷基醚,如 Brij 92V 禾口 Brij 35。-脂肪酸甘油單酯,例如單硬脂酸甘油酯和單月桂酸甘油酯。-蔗糖脂肪酸酯。-環(huán)糊精。-生育酚酯,例如乙酸生育酚酯和琥珀酸生育酚酯。-琥珀酸酯,例如磺基琥珀酸二辛酯或相關(guān)化合物,例如二- 乙基己基)-琥珀酸酯。陰離子表面活性劑的實(shí)例包括但不限于磺基琥珀酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。陰離子表面活性劑的具體實(shí)例是十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、硬脂酸銨、α-烯烴磺酸酯、十二烷基聚氧乙醚硫酸銨(ammonium laureth sulfate)、十二烷基聚氧乙醚硫酸銨(ammonium laureth ether sulfate)、硬脂酸銨、十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉(sodium laureth sulfate)、辛基硫酸鈉、磺酸鈉、磺基琥珀酸鈉、十三烷基醚硫酸鈉和十二烷基硫酸三乙醇胺鹽??梢愿淖儽砻婊钚詣┑牧恳栽谧罱K產(chǎn)品中獲得期望的結(jié)果。這樣的改變也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi),而無需過多的實(shí)驗(yàn)。通常,使用膜基質(zhì)重量的約0. 01 %至約10 % 的量,優(yōu)選使用膜基質(zhì)重量的約0. 05%至約5%的量。如上文所討論的,所述單位劑型還可包含抗泡沫劑和/或去泡沫劑,如二甲基硅油(simethicone),其為聚甲基硅氧烷與二氧化硅的組合。二甲基硅油充當(dāng)抗泡沫劑或去泡沫劑,其從膜組合物中減少或消除空氣??古菽瓌┯兄诜乐箍諝膺M(jìn)入組合物中,而去泡沫劑則有助于從組合物中除去空氣。
本發(fā)明的單位劑型最優(yōu)選地為薄膜的形式,其主要由于膜的大表面積而快速溶解,當(dāng)暴露于潮濕的口腔環(huán)境時(shí),其迅速地潤(rùn)濕。與通常柔軟、脆和/或易碎的速溶片劑相反,該膜是實(shí)心且結(jié)實(shí)的,但仍然是柔韌的,并不要求特殊的包裝。如上文所示,該膜是薄的,并可以在患者的口袋、錢包或小筆記本中攜帶??梢詫⒃撃な┯糜诖菩圆溉閯?dòng)物的舌下或舌上、施用于上腭、施用于內(nèi)頰或任何口腔粘膜組織。該膜可以是矩形、橢圓形、圓形的,或者可以視需要施用切割成舌、腭或內(nèi)頰的特定形狀的膜。該膜迅速水合,并且會(huì)粘附到施用部位上,然后其在施用部位快速崩解。關(guān)于本發(fā)明的單位劑型的大小,將水溶性膜形成基質(zhì)形成干燥的膜,其厚度通常為彡300 μ m,優(yōu)選彡250 μ m,更優(yōu)選彡200 μ m,最優(yōu)選彡150 μ m,例如彡120 μ m,例如 < 100 μ m。從以上討論會(huì)理解,關(guān)于含有孕激素和保護(hù)劑的顆粒的粒度,所述粒度以及因此一定程度上的所述膜基質(zhì)的厚度在某種程度上取決于實(shí)際選擇的保護(hù)劑。盡管如此,通常優(yōu)選膜基質(zhì)的厚度為10-150 μ m,例如20-125 μ m,例如30-100 μ m。更優(yōu)選地,所述膜基質(zhì)的厚度為35-90 μ m,特別是40-80 μ m。具體且優(yōu)選的實(shí)例包括約30 μ m、約40 μ m、約50 μ m、 約 60μπκ 約 70μπκ 約 80μπκ 約 90μπκ 約 100 μ m、約 110 μ m 禾口約 120 μ m 的厚度。所述膜基質(zhì)的表面大小(表面積)通常為2-8cm2,例如3-8cm2,如4-7cm2 ;更優(yōu)選 4-6cm2。表面積的具體且優(yōu)選的實(shí)例包括約3cm2、3. 5cm2,4cm2,4. 5cm2,5cm2,5. 5cm2或6cm2 的表面積。最優(yōu)選地,所述表面積為約4cm2、4. 5cm2,5cm2或5. 5cm2。所述膜基質(zhì)的總重量通常為5-200mg,例如5_150mg,如10_100mg。更優(yōu)選地,所述膜基質(zhì)的總重量為10-75mg,例如10-55mg。膜基質(zhì)重量的具體且優(yōu)選的實(shí)例包括約15mg、 約 20mg、約 25mg、約 30mg、約!35mg、約 40mg、約 45mg、或約 50mg 的重量??梢灾苽鋯挝粍┬筒⑹蛊涓街降诙?即支持層或背襯層(襯墊))上,其在使用前(即在進(jìn)入口腔前)從第二層除去。優(yōu)選地,支持或背襯材料是非水溶性的,并且優(yōu)選地可以由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene-ter印hthalate)或技術(shù)人員已知的其它合適材料組成。在本發(fā)明一實(shí)施方案中,所述單位劑型可包含至少一種(與之前被稱為活性成分的第一活性成分類似的)其它活性成分,以使得所述其它活性成分不通過含服途徑吸收的方式將其摻入單位劑型中,即使得盡可能少的雌激素在口中溶出,而盡可能多的其它活性成分在胃和/或腸中溶出。這可通過以與上文中討論的關(guān)于第一活性成分的類似的方式將所述其它活性成分與保護(hù)劑組合得以實(shí)現(xiàn)。M^i可通過實(shí)施例中所示和WO 2007/073911記載的過程和方法制備本發(fā)明的單位劑型。通常,通過將保護(hù)劑溶解在適合的有機(jī)溶劑中,之后加入活性成分來制備受保護(hù)顆粒。取決于保護(hù)劑的選擇,所述保護(hù)劑被沉積在活性成分顆粒的表面(例如在使用巴西棕櫚蠟作為保護(hù)劑的情況下),或者該活性成分以固體分散體形式被摻入包含保護(hù)劑和活性成分的顆粒中(例如在使用陽離子聚甲基丙烯酸酯共聚物作為保護(hù)劑的情況下)。除去有機(jī)溶劑后,干燥所得的微粒,并任選地研磨和過篩。根據(jù)顆粒的性質(zhì)和所期望的粒度選擇研磨裝置,例如可使用轉(zhuǎn)子磨或空氣噴射磨。對(duì)于研磨過程,可能需要冷卻磨進(jìn)料,例如通過向進(jìn)料中加入干冰進(jìn)行冷卻?;蛘?,可將活性成分與保護(hù)劑一起溶解,并在適合的溫度(例如30-50°C,如約35°C的溫度)下噴霧干燥。通常,通過噴霧干燥制備的受保護(hù)顆粒的d5(1粒度為約5-15 μ m。通過向諸如水或醇與水的混合物的合適溶劑中添加水溶性基質(zhì)聚合物來制備基質(zhì)聚合物溶液(涂覆溶液)。如上文提及的,在一些受保護(hù)顆粒的情況下,如果保護(hù)劑是蠟 (特別是巴西棕櫚蠟),則加入表面活性劑。應(yīng)當(dāng)理解,溶解水溶性基質(zhì)聚合物所需的時(shí)間和條件取決于所用的聚合物和溶劑。因此,在某些情況下,該水溶性基質(zhì)聚合物在室溫下且僅需溫和攪拌就可以容易地溶解,而在其它情況下,則需要向該系統(tǒng)施加熱并劇烈攪拌。在一典型的實(shí)施方案中,將混合物攪拌1-4小時(shí),優(yōu)選約2小時(shí),或者直至獲得溶液。通常在 60-800C,例如約70°C的溫度下攪拌溶液。冷卻至室溫后,任選地將該受保護(hù)顆粒分散在小體積的溶劑或溶劑混合物中,然后倒入該基質(zhì)聚合物溶液中并充分混合??赏ㄟ^技術(shù)人員已知的任意方法進(jìn)行最后的混合步驟和任選的預(yù)分散步驟,例如通過使用研杵和研缽,或通過使用合適的攪拌器(例如螺旋槳式攪拌器)攪拌,或通過高剪切混合,或通過使用轉(zhuǎn)子-定子攪拌裝置(例如ultra-turrax),和/或通過施加超聲波。因而重要的是基質(zhì)溶液的粘度必須在隨后的過程中阻礙顆粒沉降并同時(shí)必須保證顆粒的均勻分布。所述粘度取決于溶液中的聚合物、所用的溶劑和粒度或顆粒度。所得的溶液(涂覆溶液)能夠立即或在幾天內(nèi)(優(yōu)選在一天內(nèi))用于涂覆。調(diào)節(jié)溶劑、基質(zhì)聚合物等的各種量以達(dá)到約5-50 重量%,優(yōu)選10-40重量%,特別是20-40重量%,例如約25重量%,約30重量%,約33重量%,約35重量%和約40重量%的涂覆溶液固體含量??稍谌我馍鲜霾襟E期間添加其它賦形劑、輔助成分和/或活性藥物。如上文所討論,本發(fā)明的單位劑型可包含第二活性成分,其可被分散(優(yōu)選分子分散)于所述水溶性膜基質(zhì)中。在此情況下,所述其它(第二)活性成分被溶解于適合的溶劑(例如乙醇和/或丙二醇)中??稍诩尤胨苄曰|(zhì)聚合物之前將該溶液加入到用于涂覆溶液的溶劑中?;蛘?,還可在水溶性基質(zhì)聚合物已溶解之后加入該溶液。在此情況下, 在進(jìn)行最后的攪拌步驟之前,可在加入受保護(hù)顆粒之前、與其共同加入或在加入其之后加入該溶液。若需要,在將涂覆溶液散布在合適的支持物或背襯層(襯墊)上之前進(jìn)行脫氣。 合適襯墊的實(shí)例包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)襯墊,如Perlasic LF75(可從Perlen Converting 獲得)、Loparex LF2000 (可從 Loparex BV 獲得)和 kotchpack 9742 (可從 3M Drug delivery Systems獲得)。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中,借助于散布箱將涂覆溶液散布于合適的襯墊上,并在室溫下干燥12-M小時(shí)。然后產(chǎn)生不透明薄膜,隨后將其切割或沖壓成具有期望大小和形狀的片?;蛘撸瑢⑼扛踩芤鹤鳛楸∧ね坎嫉胶线m的襯墊上,并利用自動(dòng)涂覆和干燥設(shè)備(例如,由Coatema Coating Machinery GmbH,Dormagen,德國(guó)提供), 在40-100°C的干燥溫度下進(jìn)行在線干燥(in-linedrying)。然后產(chǎn)生不透明薄膜,隨后將其切割或沖壓成具有期望大小和形狀的片??赏ㄟ^調(diào)整高度、面積和化合物的含量來將該單元調(diào)節(jié)至特定的劑量,然后可將其向包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锝o藥。其它實(shí)施方案1.包含水溶性薄膜基質(zhì)的單位劑型,其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物;
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b)所述膜基質(zhì)包含顆粒,其中所述顆粒包含至少一種活性成分和至少一種保護(hù)齊U,并且其中所述顆粒的d9(l粒度彡40 μ m ;且c)所述膜基質(zhì)的厚度< 300 μ m,條件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6 -四氫葉酸的堿土金屬鹽。2.如實(shí)施方案1所述的單位劑型,其中所述活性成分被包埋于所述保護(hù)劑中。3.如實(shí)施方案2所述的單位劑型,其中所述活性成分以固體分散體形式存在于所述保護(hù)劑中。4.如實(shí)施方案1所述的單位劑型,其中所述活性成分被所述保護(hù)劑包覆。5.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述保護(hù)劑是陽離子聚甲基丙烯酸酯。6.如實(shí)施方案5所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于二 -Ch-烷基-氨基-CH-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的共聚物。7.如實(shí)施方案6所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸Cy-烷基酯的共聚物。8.如實(shí)施方案7所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。9.如實(shí)施方案8所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是1 :2:1 的聚(甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。10.如實(shí)施方案1-4中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述保護(hù)劑是蠟。11.如實(shí)施方案10所述的單位劑型,其中所述蠟是巴西棕櫚蠟。12.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物選自纖維素質(zhì)、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。13.如實(shí)施方案12所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物是纖維素質(zhì)。14.如實(shí)施方案13所述的單位劑型,其中所述纖維素質(zhì)選自羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。15.如實(shí)施方案14所述的單位劑型,其中所述纖維素質(zhì)是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素,優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。16.如實(shí)施方案12所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物是合成聚合物。17.如實(shí)施方案16所述的單位劑型,其中所述合成聚合物是聚乙烯醇聚乙二醇 (PVA-PEG)共聚物。18.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)的厚度彡250 μ m,優(yōu)選彡200 μ m,例如彡150 μ m,更優(yōu)選彡120 μ m,例如彡100 μ m。19.如實(shí)施方案18所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)的厚度為10-150 μ m,例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,優(yōu)選 35-90 μ m,更優(yōu)選 40-80 μ m。20.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述單位劑型還包含至少一種其它活性成分。21.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述單位劑型包含至少一種表面活性劑。22.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)包含至少一種表面活性劑。23.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中當(dāng)所述單位劑型被置于含有 IOml作為溶出介質(zhì)的37°C、pH 6. 0的模擬唾液的燒杯中時(shí),少于25重量%,優(yōu)選少于20重量%,更優(yōu)選少于15重量%,最優(yōu)選少于5重量%的所述活性成分在3分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出。24.如前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其作為藥物用于兒科應(yīng)用。通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1制備包含保護(hù)劑的顆粒實(shí)施例IA 硝苯地平/Eudragit將1克硝苯地平溶解于50ml丙酮中。向該溶液中加入19g Eudragit E 100,并隨后攪拌該溶液使其溶解。在平均速率和升高的溫度(35°C)下使用臺(tái)式攪拌器。然后將 50ml該溶液流延在形成杯狀形狀的Teflon涂覆的鋁箔中。在室溫下將杯中的溶液放入層流箱中48h以除去溶劑。得到澄清的無晶體的固體塊,其由95重量%的Eudragit ElOO和 5重量%的硝苯地平組成。將該塊破碎成面積約l-3cm2的片。按照以下調(diào)節(jié)的參數(shù)在LSM 50不銹鋼空氣磨中研磨這些片注射器噴嘴d = 1. Imm ;擴(kuò)散器d = 3. 8-5. 7mm ;研磨噴嘴 d = 0. 7mm ;出口 9. 7mm,在^ar的空氣壓力下和2. 15g/min的進(jìn)料速率下進(jìn)行。進(jìn)行研磨兩次。使用具有調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)的Helos (H0710)和Rodos測(cè)量得到的顆粒的d5(l直徑為 Ilum0該顆粒粉末是進(jìn)一步加工的原料。在實(shí)施例IA中所述的研磨兩次后得到的粒度分布為d5(1約11 μ m、d90約25 μ m以及 d99 約 35 μ m。實(shí)施例IB 煥雌醇/巴西棕櫚蠟(作為說明實(shí)施例)在60°C下,在2升的雙層玻璃燒杯中將80g巴西棕櫚蠟(制藥級(jí))溶解于Ikg正庚烷中,同時(shí)在400rpm下攪拌直至得到澄清溶液。將80g微?;?d5Q= 1.5ym;d9(1 = 4.0ym)炔雌醇緩慢加入該溶液中以避免結(jié)塊,同時(shí)將攪拌速率調(diào)節(jié)至600rpm。在20°C /小時(shí)的冷卻速率下將該混合物冷卻至20°C, 以得到包含被巴西棕櫚蠟包覆的微粒的藥物。使用醋酸纖維素濾膜和玻璃過濾單元過濾該含有炔雌醇的微粒。隨后用300ml乙醇(96% )洗滌該微粒以去除殘留的正庚烷和未包囊的炔雌醇。將過濾的微粒轉(zhuǎn)移入玻璃缽中,并在30°C下干燥2小時(shí)。所得的顆粒具有以下粒度分布
權(quán)利要求
1.包含水溶性薄膜基質(zhì)的單位劑型,其中a)所述膜基質(zhì)包含至少一種水溶性基質(zhì)聚合物;b)所述膜基質(zhì)包含顆粒,其中所述顆粒包含至少一種活性成分和至少一種保護(hù)劑,并且其中所述顆粒的d9Q粒度彡40 μ m ;且c)所述膜基質(zhì)的厚度<300 μ m,條件是所述活性成分不是雌激素和/或孕激素和/或 5-甲基-(6 -四氫葉酸的堿土金屬鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的單位劑型,其中所述活性成分被包埋于所述保護(hù)劑中。
3.如權(quán)利要求2所述的單位劑型,其中所述活性成分以固體分散體形式存在于所述保護(hù)劑中。
4.如權(quán)利要求1所述的單位劑型,其中所述活性成分被所述保護(hù)劑包覆。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述保護(hù)劑是陽離子聚甲基丙烯酸酯。
6.如權(quán)利要求5所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于二-Cy-燒基-氨基-Ch-烷基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸Cp6-烷基酯的共聚物。
7.如權(quán)利要求6所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸Cy-烷基酯的共聚物。
8.如權(quán)利要求7所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物。
9.如權(quán)利要求8所述的單位劑型,其中所述陽離子聚甲基丙烯酸酯是1 2 1的聚 (甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、甲基丙烯酸甲酯)。
10.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述保護(hù)劑是蠟。
11.如權(quán)利要求10所述的單位劑型,其中所述蠟是巴西棕櫚蠟。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物選自纖維素質(zhì)、樹膠、蛋白質(zhì)、淀粉、合成聚合物、葡聚糖及其混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物是纖維素質(zhì)。
14.如權(quán)利要求13所述的單位劑型,其中所述纖維素質(zhì)選自羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
15.如權(quán)利要求14所述的單位劑型,其中所述纖維素質(zhì)是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素,優(yōu)選羥丙基甲基纖維素。
16.如權(quán)利要求12所述的單位劑型,其中所述水溶性基質(zhì)聚合物是合成聚合物。
17.如權(quán)利要求16所述的單位劑型,其中所述合成聚合物是聚乙烯醇聚乙二醇 (PVA-PEG)共聚物。
18.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)的厚度<250 μ m,優(yōu)選彡200 μ m,例如彡150 μ m,更優(yōu)選彡120 μ m,例如彡100 μ m。
19.如權(quán)利要求18所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)的厚度為10-150μπι,例如 20-125 μ m,如 30-100 μ m,優(yōu)選 35-90 μ m,更優(yōu)選 40-80 μ m。
20.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述單位劑型還包含至少一種其它活性成分。
21.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述單位劑型包含至少一種表面活性劑。
22.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中所述膜基質(zhì)包含至少一種表面活性劑。
23.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其中當(dāng)所述單位劑型被置于含有IOml 作為溶出介質(zhì)的37°C、pH 6. 0的模擬唾液的燒杯中時(shí),少于25重量%,優(yōu)選少于20重量%,更優(yōu)選少于15重量%,最優(yōu)選少于5重量%的所述活性成分在3分鐘內(nèi)從所述單位劑型中溶出。
24.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的單位劑型,其作為藥物用于兒科應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及水溶性薄膜(糯米紙囊劑)形式的藥物遞送組合物,其包含含有至少一種活性成分(其不是雌激素和/或孕激素和/或5-甲基-(6S)-四氫葉酸的堿土金屬鹽)和至少一種保護(hù)劑的顆粒。由于所述活性成分在口中的有限釋放,所述保護(hù)劑提供對(duì)所述活性成分的有效味道掩蓋。因此所述活性成分不通過含服途徑,而是通過腸(口服)途徑吸收。本發(fā)明提供的糯米紙囊劑中包含的顆粒的粒度小于40μm,因而導(dǎo)致在溶解時(shí)可接受的口中感覺。這樣的糯米紙囊劑特別適合于兒科應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/51GK102470101SQ201080036372
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月19日
發(fā)明者A·豐克, I·泰賴拜希, S·杰納勒爾 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司