專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法
雜環(huán)抗病毒化合物本發(fā)明提供了非核苷化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴(lài)性RNA病毒聚合酶抑制劑。這些化合物可用于治療RNA-依賴(lài)性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98-112)。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)全世界超過(guò)1. 7億人(或約3%的世界人群)感染有單鏈核糖核酸(RNA) HCV (G. M. Lauer, B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001345 41-5 。HCV慢性感染患者的約五分之一最終將發(fā)展為肝硬化，具有相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率，包括肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌(T. J. Liang等人，Ann. Intern. Med. 2000132 :296-305 ； N. Engl. J. Med. 347 :975-982)。在美國(guó)，HCV 感染是肝移植的主要原因(indication) (NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C. 2002 ;http://www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/14768714)。HCV被歸類(lèi)為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，它包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ. , Flaviviridae :The viruses and their replication (黃病毒科病毒及其復(fù)制)，F(xiàn)ields Virology,編者:Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 和 P. Μ. Howley， Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一種含有大約9. 41Λ的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū) (UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)開(kāi)放可讀框和短3’ UTR組成。HCV的基因分析已經(jīng)鑒定了六種主要基因型，它們的DNA序列具有超過(guò)30%的不同。已經(jīng)區(qū)分出了 30多種亞型。在美國(guó)，約70%的被感染個(gè)體為Ia型和Ib型感染。Ib型為亞洲最常見(jiàn)的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型較2或3基因型對(duì)治療具有更強(qiáng)的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 199188 :2451-2455 ；N. Kato 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 199087 :9524-9528 ； A. Takamizawa等人，J. Virol. 199165 :1105-1113)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼核心蛋白(C) 和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3域編碼的鋅依賴(lài)性金屬蛋白酶和在NS3域中編碼的絲氨酸蛋白酶。HCV NS3蛋白酶是絲氨酸蛋白酶，其幫助加工大多數(shù)的病毒酶，并且因此被認(rèn)為對(duì)于病毒的復(fù)制和感染性非常重要。這些蛋白酶是前體多蛋白的特別區(qū)域裂解為成熟肽所需要的。非結(jié)構(gòu)性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依賴(lài)性RNA聚合酶。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療 HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段已有綜述R. G. Gish, Sem. Liver. Dis.， 199919 5 ；Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 10 月:199980-85 ； G. Lake-Bakaar, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann 等人，Exp. Opin. Ther. Patents200313 (11) :1707-1723 ；Μ. P. Walker 等人，Exp. Opin. investing.Drugs. 200312(8) :1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ； J. Ζ. Wu 禾口 Ζ. Hong, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033 (3) :207_219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類(lèi)似物。利巴韋林具有體外對(duì)抗多種DNA和RNA病毒包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。雖然在單一療法中，利巴韋林能夠在40%的患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還顯示出顯著的毒性，并且已知會(huì)誘發(fā)貧血。威拉米定(Viramidine) 是一種能夠在肝細(xì)胞中通過(guò)腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化的利巴韋林前藥。(J.Z.mi，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。已經(jīng)識(shí)別了兩種不同類(lèi)型的干擾素1型包括數(shù)種干擾素α和一種干擾素 β，2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，并且保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，并且當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時(shí)， IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；２恍业氖?，IFN的效應(yīng)是暫時(shí)的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，并且只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出處同上)。目前利巴韋林與干擾素-α的HCV組合療法是治療幼小患者HCV的照顧標(biāo)準(zhǔn)。在 Μ-56%具有1型HCV的患者中，在治療完成后M周，組合利巴韋林和PEG-IFN(infra)引起持續(xù)的病毒響應(yīng)(SVR)，其被定義為不可檢測(cè)的丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA) (Fried MW 等人，N. Engl. J. Med. 2002347 :975-982)。就 2 和 3 型 HCV 而言，SVR 達(dá)到 80% (Walker, 出處同上)。另外，PEG-IFN通過(guò)注射給藥，并且PEG-IFN和RBV的血液和組織毒性使很多患者難以耐受治療所需的很長(zhǎng)時(shí)間(至多48周)。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)或?qū)EG-IFN/RBV沒(méi)有響應(yīng)(無(wú)響應(yīng)者)的患者而言，沒(méi)有SOC治療。如果世界范圍內(nèi)CHC疾病高發(fā)、目前SOC的高治療失敗率以及對(duì)于目前SOC的耐受力問(wèn)題，對(duì)于這些患者群，改善和擴(kuò)大治療選擇的醫(yī)學(xué)需要基本滿(mǎn)足不了。宿主防御的有效性被HCV破壞、避免和拮抗宿主免疫響應(yīng)的能力所阻礙，不僅確保了繼續(xù)的病毒感染，而且經(jīng)常抵抗IFN治療的抗病毒作用(M.Gale，Jr., Ε. Μ. Foy,Nature 2005. 436 :939-945)。因此，與目前的治療選擇相比，靶向病毒本身的策略可能改善治療的結(jié)果。現(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些作為抗-HCV治療藥物研發(fā)的有效的新的分子靶標(biāo)，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。 RNA-依賴(lài)性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。目前尚無(wú)丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防治療，并且目前批準(zhǔn)的僅用于對(duì)抗HCV的療法有限。新的藥用化合物的設(shè)計(jì)和研發(fā)是必需的。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，其中
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，其中
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基或3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；R2是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基或吡啶基，其中η是0或1，并且Ra是氫，并且Rb是 (V6磺?；1^6鹵代烷基磺?；3_7環(huán)烷基磺?；?、c3_7環(huán)烷基-CV3烷基-磺?；駽V6 烷氧基-Cp6烷基磺酰基，并且，R5a、R5b和R5。獨(dú)立地是Ci_3烷基或Ci_3鹵代烷基，或者R5a和R5b —起是(CH2) 2，并且R5。 是Cu烷基、CV3鹵代烷基或鹵素。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基或3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基；R2是至少被(CH2)nNRaRb取代的嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中η是0或1，并且Ra是氫， 并且Rb是Cp6磺?；?、C1^6鹵代烷基磺?；?、C3_7環(huán)烷基磺?；?、C3_7環(huán)烷基-CV3烷基-磺?；駽p6烷氧基-Cu烷基磺酰基；R3是氫或羥基；R4是氫或CV6烷氧基；并且，R5a、RaiP R5c 是甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自N- (4- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-環(huán)丙基}-苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-反式-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-順式-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺；和N- (4- {2- [5-叔丁基-2-羥基-3- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-苯基]-環(huán)丙基}-苯基)-甲磺酰胺。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的式I化合物在治療丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的式I化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合用于治療HCV感染。
7.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療HCV感染的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的式I化合物與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合用于制備治療HCV感染的藥物。
9.通過(guò)遞送權(quán)利要求1的化合物在細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法。
10.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其進(jìn)一步共包括施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
12.包含混合有至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
13.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c和R6如本文定義。本發(fā)明還公開(kāi)了用于治療HCV感染以及抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/4412GK102448936SQ201080023759
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月25日
發(fā)明者F·X·塔拉馬斯, R·C·舍恩菲爾德, 李銀京 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司