專利名稱：含有含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物的抗肥胖劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物的抗肥胖劑。
背景技術(shù)：
肥胖是現(xiàn)代社會(huì)中最嚴(yán)重的疾病之一，其主要原因是脂肪的過量攝取。此外已知， 脂肪的過量攝取不僅會(huì)產(chǎn)生肥胖癥狀，而且還會(huì)產(chǎn)生起因于肥胖的糖尿病、高血脂癥、高血壓、動(dòng)脈硬化等癥狀。在內(nèi)臟脂肪型肥胖的基礎(chǔ)上再加上高血糖·高血壓·脂質(zhì)異常中的任何2項(xiàng)以上的狀態(tài)，被稱為代謝綜合癥(內(nèi)臟脂肪綜合癥)，由于產(chǎn)生心臟病、腦中風(fēng)癥狀的危險(xiǎn)性很高，所以近年來被視為問題。作為針對(duì)肥胖的治療藥，例如羅氏鮮(Xenical) (注冊(cè)商標(biāo))作為肥胖改善藥在市售，羅氏鮮(Xenical)是利用脂肪酶抑制活性而具有抑制從腸道吸收脂肪的作用，但報(bào)道有脂肪便、排便次數(shù)增加、軟便、腹瀉、腹痛等副作用，難于說一定安全(非專利文獻(xiàn)1)。為了預(yù)防肥胖，通過限制飲食來減少攝取熱量雖然是有效的手段，但必須接受嚴(yán)格的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)，在日常生活中在很多情況下難于實(shí)行。因此認(rèn)為，安全且健康地抑制來自飲食的脂肪被體內(nèi)吸收，從治療肥胖及與此相關(guān)的疾病或者從增進(jìn)健康的目的來看，是實(shí)際有用的策略。在這種背景下，證明安全且對(duì)人體有效的特定保健用食品的開發(fā)受到關(guān)注。到目前為止，作為抑制餐后血清中性脂肪值升高的食品原料，已將通過胰脂肪酶抑制來抑制脂肪吸收的球蛋白分解物、與三酰基甘油具有不同的消化吸收特性的二?；视汀⒂婶~油精制而成的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等作為特定保健用食品而銷售。此外，來自植物的脂肪酶抑制活性物質(zhì)最近也日漸受到關(guān)注，特別是關(guān)于具有脂肪酶抑制活性的多酚類，已報(bào)道了配合來自植物樹皮的單寧、豆科植物豆茶決明中含有的單寧類、類黃酮類及其糖苷、綠茶中的主要成分表沒食子兒茶素沒食子酸酯及表兒茶素沒食子酸酯的脂質(zhì)吸收抑制食品，由菜椒、叢生口蘑、南瓜、舞茸、羊棲菜、綠茶、烏龍茶等的水提取物組成的脂肪酶抑制劑，以黃酮及黃酮醇類、羥基苯甲酸類(沒食子酸)、三萜類化合物及其衍生物、羅望子的原花青素為有效成分的抗肥胖劑等。并且已知葡萄種子提取物的脂肪酶抑制作用(非專利文獻(xiàn)2~)、來自五層龍的多酚的脂肪酶抑制作用和對(duì)大鼠的抗肥胖作用(非專利文獻(xiàn)幻、烏龍茶提取物對(duì)小鼠的抗肥胖作用(非專利文獻(xiàn)4)等。此外還有關(guān)于茶中含有大量?jī)翰杷仡?，其成分大多被分離 鑒定(非專利文獻(xiàn)幻、含有來自茶的成分的脂肪酶抑制劑(專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)幻的報(bào)道。其中，已知作為紅茶、烏龍茶的色素而已知的茶黃素，與其分子內(nèi)沒食子酸酯基的數(shù)量成比例地顯示強(qiáng)的脂肪酶抑制活性(專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)6)。但是，這些茶黃素類的含量、比率因茶的種類而不同。此外，α-葡萄糖苷酶抑制物質(zhì)，通過抑制在小腸上皮上存在的α-葡萄糖苷酶， 抑制 延緩糖質(zhì)的分解·吸收，具有血糖值升高抑制作用。因此，α-葡萄糖苷酶抑制物質(zhì)對(duì)于由慢性高血糖癥引起的糖尿病、肥胖癥等各種疾病有用。自從1933年在麥芽成分中發(fā)現(xiàn)α _葡萄糖苷酶抑制活性以來，發(fā)現(xiàn)了大量來自小麥、豆類等植物的α-葡萄糖苷酶抑制物質(zhì)。1966年從微生物代謝物中分離出了具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的野尻霉素，并確定了其結(jié)構(gòu)。已知作為其類似物的ι-脫氧野尻霉素從桑葉的提取物中得到，其具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，公開了不使其活性降低的提取方法。(專利文獻(xiàn)3)。此外還報(bào)道，從網(wǎng)狀五層龍(Kothala Himbutu)的根的提取物中分離的具有亞砜的帶有13員環(huán)環(huán)多醇結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，具有麥芽糖酶抑制活性(專利文獻(xiàn)4)。此外還報(bào)道，作為從牽?；?、紫薯的根中分離出的花色素苷化合物，被二?；笊傻幕亍⑹杠嚲账?、 芍藥素的3-槐糖苷-5-葡萄糖苷(3-S0ph0r0Side-5-gluC0Side)具有麥芽糖酶抑制活性 (非專利文獻(xiàn)7)。此外確認(rèn)，在茶葉中含有的茶雙沒食子兒茶素ACTheasinensin A)、具有沒食子酰基的茶黃素衍生物、含有表阿夫兒茶精沒食子酸酯作為結(jié)構(gòu)單元的原花色素等具有麥芽糖酶抑制活性。但是，具有沒食子?；牟椟S素衍生物雖然具有麥芽糖酶抑制活性， 但茶葉中的含量為0. 1 0. 2%，非常少(專利文獻(xiàn)5、非專利文獻(xiàn)8)。已報(bào)道紅茶的茶黃素及綠茶的兒茶素類具有α -葡萄糖苷酶抑制活性(非專利文獻(xiàn)8)，并且確認(rèn)，在兒茶素類中3位上有沒食子酰基的表沒食子兒茶素-3-0-沒食子酸酯 (以下稱為“EGCG” )、表兒茶素-3-0-沒食子酸酯具有活性，在茶黃素類中茶黃素-3-0-沒食子酸酯、茶黃素-3，3’-二-0-沒食子酸酯具有活性。關(guān)于紅茶的α-葡萄糖苷酶抑制活性，對(duì)其分離物進(jìn)行了分析，已知通過發(fā)酵而進(jìn)行聚合的高分子組分也有活性(非專利文獻(xiàn)9)。另一方面，已知在制造紅茶、烏龍茶的發(fā)酵過程中，在茶葉的多酚氧化酶等酶的作用下，兒茶素或沒食子酸等多酚類發(fā)生縮合，形成具有苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)的化合物(非專利文獻(xiàn)10)。報(bào)道茶中除茶黃素之外，還存在大量的含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物。例如報(bào)道， 紅掊酚衍生物的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)(專利文獻(xiàn)6)、表茶黃掊靈類用于食品的制造方法(專利文獻(xiàn)7)、或者作為茶黃素的三聚體的二苯駢卓酚酮ACTheadibenzotropolone Α)的酶促制備法和在紅茶中的存在(非專利文獻(xiàn)11)等。此外還知道各種含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物的抗炎癥作用(非專利文獻(xiàn)12)。但是，對(duì)于茶黃素類、表茶黃掊靈類之外的含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物，尚不知道其與脂肪吸收相關(guān)的脂肪酶抑制作用、與血糖值升高抑制作用
相關(guān)的α-葡萄糖苷酶抑制作用。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:W02005/077384 公報(bào)
專利文獻(xiàn)2:W02006/004110 公報(bào)
專利文獻(xiàn)3日本特開2007-60908公報(bào)
專利文獻(xiàn)4日本特開2008-137925公報(bào)
專利文獻(xiàn)5日本特開2007-231009公報(bào)
專利文獻(xiàn)6日本特開2004-359576公報(bào)
專利文獻(xiàn)7:W02007-141945 公報(bào)
非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 Lancet 1998 ；352 :167-172
非專利文獻(xiàn)2 :Nutrition 2003 ；19 (10) :876-879非專利文獻(xiàn)3 J. Nutr. 2002 ；132 :1819-1824非專利文獻(xiàn)4 :Int. J. Obes. 1999 ；23 :98-105非專利文獻(xiàn)5 日本食品科學(xué)工業(yè)會(huì)志第46卷、第3號(hào)、138 147頁、1999年3月非專利文獻(xiàn)6 =Chem. Pharm. Bull. 2008 ；56 :266-272非專利文獻(xiàn)7 J. Agric. Food Chem. 2001，49，1952-1956非專利文獻(xiàn)8 :J. Agric. Food. Chem.，55，99-105，2007非專利文獻(xiàn)9 =Chem. Pharm. Bull. 56 (3)、266_272、2008非專利文獻(xiàn)10 :Tetrahedron 1973 ；29 :125-142非專利文獻(xiàn)11 =Tetrahedron Letters 2002 ；43 :7129-7133非專利文獻(xiàn)12 =Bioorganic & Medicinal Chemistry 2004 ；12 :459-46
發(fā)明內(nèi)容
即使某種植物的提取物有效果，但只要不明確其中含有的活性成分量，由于是來自天然物，所以就難于穩(wěn)定地維持抗肥胖活性。此外，上述所示的已報(bào)道的脂肪酶抑制劑、 α-葡萄糖苷酶抑制劑的效果并不充分。此外，來自嗜好性低的植物的抗肥胖劑，可以預(yù)想到作為飲食利用時(shí)會(huì)對(duì)香味產(chǎn)生不好的影響。另一方面，來源于嗜好性高的茶的抗肥胖劑雖然可成為有效的候補(bǔ)材料，但是，例如即使飲用嗜好性高的紅茶、烏龍茶以試圖降低脂質(zhì)時(shí)，如果不大量飲用則得不到效果，在日常生活中實(shí)行并不現(xiàn)實(shí)。即使提供單純濃縮后的紅茶、烏龍茶，但因?yàn)榭辔丁稄?qiáng)，咖啡因的量也增加，所以該方法仍不合適作為現(xiàn)實(shí)的策略。因此，本發(fā)明的目的是提供起源于天然物的效果高的抗肥胖劑。而且，本發(fā)明的目的是提供來自茶的嗜好性高且對(duì)胰脂肪酶顯示高抑制活性、抑制來自飲食的脂肪吸收及/或有助于抑制、預(yù)防肥胖的脂肪酶活性抑制劑。并且提供抑制來自飲食的糖分吸收、進(jìn)而有助于長(zhǎng)期預(yù)防及/或治療因慢性高血糖癥引起的糖尿病的 α-葡萄糖苷酶抑制劑。此外，本發(fā)明的目的是提供嗜好性高、且以降低血中中性脂肪、促進(jìn)健康為目的的飲食品。進(jìn)而本發(fā)明的目的是提供抑制來自飲食的脂肪吸收，抑制血中中性脂肪升高的醫(yī)藥組合物。對(duì)上述課題進(jìn)行精心研究的結(jié)果，從茶葉中發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)力抑制脂肪吸收時(shí)所必須的胰脂肪酶的成分，且為具有高的α-葡萄糖苷酶抑制活性的成分。具體來說，評(píng)價(jià)了茶葉中存在的各種多酚的脂肪酶抑制活性及α-葡萄糖苷酶抑制活性，徹底查明式(1)所表示的含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)化合物具有強(qiáng)的脂肪酶抑制活性及強(qiáng)的α-葡萄糖苷酶抑制活性。 因?yàn)檫@些化合物為紅茶中含有的兒茶素、多酚的氧化物，所以香味、安全性優(yōu)異，可長(zhǎng)期攝取。根據(jù)這些結(jié)論，發(fā)現(xiàn)通過在飲食品等中添加脂肪酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑，能夠提供下述飲食品，即可抑制來自飲食的脂肪、糖分吸收，抑制血中中性脂肪升高，進(jìn)而以長(zhǎng)期預(yù)防及/或治療因慢性高血糖癥引起的糖尿病為目的的飲食品，于是完成了本發(fā)明。即本發(fā)明為以下的[1] [9]。
[1] 一種抗肥胖劑，其特征在于，含有一種以上式(1)所表示的化合物，除表茶黃掊靈、表茶黃掊靈-3-0-沒食子酸酯、茶黃素、茶黃素-3-0-沒食子酸酯、茶黃素_3’ -0-沒食子酸酯及茶黃素_3，3’ -0- 二沒食子酸酯之外，式(1)
權(quán)利要求
1. 一種抗肥胖劑，其特征在于，含有一種以上式(1)所表示的化合物，除表茶黃掊靈、 表茶黃掊靈-3-0-沒食子酸酯、茶黃素、茶黃素-3-0-沒食子酸酯、茶黃素-3，-0-沒食子酸酯及茶黃素_3，3’ -0-二沒食子酸酯之外， 式⑴
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗肥胖劑，其特征在于，含有1種以上Rl為H的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗肥胖劑，其特征在于，所述化合物為以下的式(12)、式 (13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式 Q2)或式4
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的抗肥胖劑，其特征在于，為脂肪酶抑制劑及/或 α-葡萄糖苷酶抑制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的抗肥胖劑，其特征在于，用于抑制來自飲食的脂肪及糖的吸收。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的抗肥胖劑，其特征在于，為飲食品形態(tài)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗肥胖劑，其特征在于，飲食品選自茶飲料、清涼飲料及健康食品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的抗肥胖劑，其特征在于，為醫(yī)藥組合物形態(tài)。
9.一種化合物，其特征在于，為式04)表示的化合物。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供含有來自茶的成分的安全且不損壞香味的抗肥胖劑。根據(jù)本發(fā)明，通過含有來自茶的具有高的脂肪酶抑制活性及α-葡萄糖苷酶抑制活性的含苯并環(huán)庚三烯酚酮環(huán)的化合物，能夠提供安全且嗜好性高的抗肥胖劑。本發(fā)明的抗肥胖劑可利用于包括不損壞香味、嗜好性高且以降低中性脂肪等促進(jìn)健康為目的的飲食品在內(nèi)的各種用途。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102427807SQ201080021919
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者前田滿, 淺見純生, 福井祐子 申請(qǐng)人:三得利控股株式會(huì)社