專利名稱：用于治療癌癥的噴他脒組合的制作方法
用于治療癌癥的噴他脒組合本發(fā)明涉及用于治療癌癥的化學(xué)治療劑的協(xié)同性組合。需要抑制癌細(xì)胞增殖的藥劑及其組合，其比常規(guī)化學(xué)治療劑毒性更低和/或活性更強(qiáng)，例如，特別是在不失去治療功效的情況下，允許使用較低劑量的化學(xué)治療劑施用給癌癥患者的藥劑及其組合。發(fā)明概述本發(fā)明與美國專利No. 7，115，665相關(guān)，其公開了使用噴他脒(pentamidine)治療癌癥。它的全文都結(jié)合在本文中。本發(fā)明的一個(gè)方面是一種抑制癌細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括對(duì)需要所述方法的患者施用(1)噴他脒和(2) (a)奧沙利鉬(oxaliplatin), (b)吉西他濱(gemcitabine), (c)紫杉醇(taxol)，(d)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或者(e)CPT 11(喜樹堿-11 (camptothecin-11)，亦稱伊立替康(Irinotecan))。所述藥劑可以分開地給予，例如在連續(xù)的數(shù)日分開地給予，或者共同給予。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，該方法抑制癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長。依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于抑制癌細(xì)胞增殖和/或腫瘤生長的、包括上述化合物的組合的藥物組合物。本發(fā)明涉及所述組合具有協(xié)同作用的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。在一個(gè)優(yōu)選的方面，所述癌細(xì)胞是鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma)細(xì)胞、 淋巴結(jié)大細(xì)胞癌(larger cell carcinoma of lymph node)細(xì)胞、乳腺癌(breast cancer) 細(xì)胞、結(jié)腸癌(colon cancer)細(xì)胞、肺癌(lung carcinoma)細(xì)胞、黑素瘤(melanoma)細(xì)胞、胰腺癌(pancreatic cancer)細(xì)胞、白血病(leukemia)細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer)細(xì)胞、結(jié)腸癌(colon cancer)細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌(central nervous system (CNS) cancer)細(xì)胞、卵巢癌(ovarian cancer)細(xì)胞、腎癌(renal cancer) 細(xì)胞或前列腺癌(prostate cancer)細(xì)胞。在一個(gè)優(yōu)選方面，所述癌細(xì)胞是胰腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞或卵巢癌細(xì)胞。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，噴他脒與吉西他濱組合，例如，用于治療胰腺癌，或者是使用單獨(dú)用于這樣的目的；或者噴他脒與奧沙利鉬組合，例如，用于治療結(jié)腸癌。為了治療(晚期的或轉(zhuǎn)移性的)乳腺癌或卵巢癌，多柔比星(doxorubicin)、5_氟尿嘧啶、卡鉬 (carboplatin)和紫杉醇(paclitaxel)是標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法方案中組分的實(shí)例。也可以使用卡培他濱(capecitabine)(適羅達(dá) (xeloda ))，其為5，-脫氧_5_氟尿苷(5，DFUR) (5' -deoxy-5-fluorouridine)的口服給藥系統(tǒng)性前體藥物，其轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶。盡管這些治療具有延長的生存期，患者最終經(jīng)歷了疾病進(jìn)展。本發(fā)明的另一個(gè)方面包括噴他脒與標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法聯(lián)合的結(jié)合，所述標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法例如，多柔比星或5-氟尿嘧啶或卡鉬或紫杉醇。噴他脒指的是游離的化合物或鹽形式的化合物，例如，作為可商購的依西酸噴他脈(pentamidine isethionate)或任何其他的藥用鹽。
本發(fā)明也涉及上述藥劑組合進(jìn)一步與其他引起DNA斷裂的藥劑的組合。包括這些類型的藥劑提供用于癌癥治療的有價(jià)值的工具。在本發(fā)明的范圍內(nèi)的誘導(dǎo)DNA斷裂的藥劑包括但不局限于順鉬、絲裂霉素C (mitomycin C)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀 (carmustine)、阿霉素(adriamycin)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、貝伐珠單抗(bevacizumab)、卡培他濱、亞葉酸(folinic acid)(亦稱leucovorin)、電離輻照和博來霉素(bleomycin)或使用不在上述組合中的2(a)、2(b)或者2(c)的任何藥劑。不希望受理論的束縛，考慮到噴他脒對(duì)內(nèi)切-外切核酸酶活性的抑制，認(rèn)為這樣的組合是起作用的。(其他的內(nèi)切-外切核酸酶活性抑制劑也可以和噴他脒一起使用或者代替噴他脒，比如偏端霉素A(distamyCin Α)和重氮氨苯脒乙酰甘氨酸鹽(berenil))。這種抑制防止對(duì)由提及的DNA斷裂-誘導(dǎo)劑直接或間接誘導(dǎo)的雙斷裂的修復(fù)。提及的DNA斷裂-誘導(dǎo)劑可以直接地導(dǎo)致雙鏈斷裂或者可以導(dǎo)致發(fā)展成雙鏈斷裂的單鏈斷裂。這是生物系統(tǒng)中經(jīng)常發(fā)生的。內(nèi)切-外切核酸酶抑制劑比如噴他脒防止雙斷修復(fù)并因此提高抗癌的效果?？梢詫⑺_化合物的組合的組合物或混合物施用給患者，所述患者包括人和動(dòng)物。這樣的組合物或制劑按照常規(guī)制備。組合物包括化合物的全部藥物制劑和以其純態(tài)形式存在的化合物。組合可以包括兩種或更多種個(gè)體藥劑的組合物。這些包括一種化合物的兩種或更多種不同的制劑，比如一種藥劑的片劑制劑和另一種藥劑的液體制劑。兩種或更多種化合物的混合物在同一種制劑中也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。組合物也包括制藥領(lǐng)域公知的常用的常規(guī)輔藥/賦形劑。因此，藥物制劑可以適合于經(jīng)由任何需要的適當(dāng)方法給藥，優(yōu)選地經(jīng)由完全常規(guī)的方法，例如經(jīng)由口服(包括含服的或者舌下的)、直腸的、鼻的、局部的(包括含服的、舌下的或者經(jīng)皮的)、陰道的或者腸胃外的(包括皮下的、肌內(nèi)的、靜脈內(nèi)的或者皮內(nèi)的)方法。這樣的制劑可以使用制藥領(lǐng)域已知的所有工藝制備，例如，通過將活性成分與賦形劑或輔藥組合而制備。適合于口服給藥的藥物的制劑可以以獨(dú)立單位給藥，例如，舉例來說，膠囊或片劑；粉末劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或者混懸劑；可食用的泡沫劑或泡沫食物；或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。因此，例如，在以片劑或膠囊形式口服給藥的情形中，活性成分可以與口服的、無毒的藥用惰性賦形劑組合，所述惰性賦形劑例如，舉例來說，乙醇、甘油、水等。粉末劑是通過將化合物粉碎到適合的細(xì)小尺寸并將其與采用類似方式粉碎的藥用賦形劑混合而制備的，所述藥用賦形劑例如，舉例來說，可食用的碳水化合物，諸如，例如，淀粉或者甘露醇。同樣地可以存在香料、防腐劑、分散劑和染料。膠囊是通過制備如上所述的粉末混合物并填充到成型的明膠外殼中而生產(chǎn)的。在充填操作之前，可以向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，諸如，例如，高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)形式的聚乙二醇。為了在膠囊被服用之后改善藥物的利用度，同樣地可加入崩解劑或者助溶劑，例如，舉例來說，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉。此外，如果需要或必要時(shí)，合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料可以同樣地結(jié)合到混合物中。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然的糖(例如，舉例來說，葡萄糖或乳糖，由玉蜀黍制得的增甜劑)、天然的和合成的橡膠(例如，舉例來說，阿拉伯樹膠、黃芪膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于此，淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑的配制是通過，例如，制備粉末混合物，將混合物制?；蛘吒蓧海尤霛櫥瑒┖捅澜鈩┎⑷康幕旌衔飰撼善瑒?。粉末混合物的制備是通過將以適合的方式粉碎的化合物與稀釋劑或基質(zhì)混合，如上所述，并且任選地與下列各項(xiàng)混合粘合劑，例如，舉例來說，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滯劑，例如， 舉例來說，石蠟，吸收促進(jìn)劑，例如，舉例來說，季鹽，和/或吸附劑，例如，舉例來說，皂土、 高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可以通過將其用粘合劑潤濕并將其擠壓穿過篩子而制粒， 所述粘合劑例如，舉例來說，糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠粘液或者纖維素或聚合物材料的溶液。 作為制粒的備選方案，粉末混合物可以通過壓片機(jī)，提供不均勻成型的塊，將其破碎直到形成顆粒?？梢酝ㄟ^添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油使顆粒潤滑，以免粘著在片劑成型模具中。然后，將潤滑混合物壓成片劑。依照本發(fā)明的化合物還可以與自由流動(dòng)的惰性賦形劑組合，然后直接壓制成片劑，而不用進(jìn)行制粒或者干壓的步驟?？梢源嬖谟勺夏z密封層組成的透明的或不透明的保護(hù)層、糖層或者聚合材料層和光滑的蠟層。可以在這些包衣中加入染料，以便能區(qū)分不同的劑量單位?？诜?，例如，舉例來說，溶液劑、糖漿和酏劑，可以以劑量單位的形式制備，從而使給定量包括預(yù)先規(guī)定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物與適合的香料溶解在水溶液中制備，而酏劑是使用無毒的醇賦形劑制備的。混懸劑可以通過將化合物分散在無毒的賦形劑中而配制。同樣可以加入助溶劑和乳化劑，例如，舉例來說，乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐劑，香料添加劑(例如，舉例來說，薄荷油)或天然增甜劑或糖精或者其他人工增甜劑等。如果需要，用于口服給藥的劑量單位制劑可以包封在微膠囊中。所述制劑還可以通過延長或者延遲釋放的方式制備，例如，舉例來說，通過將微粒物質(zhì)包被或包埋在聚合物、蠟等中而制備。適合于腸胃外給藥的藥物制劑包括水性和非水性的無菌注射液，其包括抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，通過其使得所述制劑與被治療的接受體的血液等滲；并且包括水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。所述制劑可以以單一劑量或者多劑量容器(舉例來說，密封的安瓿和小瓶)施用，并且以冷凍干燥的(凍干)狀態(tài)保存， 從而在使用之前僅需要立即加入無菌載液，舉例來說，加入注射用水。包含所述組合的單獨(dú)的藥劑可以同時(shí)或者在不同的時(shí)候施用給患者，這取決于它們的生物利用度和毒性。將它們包裝成用于施用給患者的試劑盒也形成本發(fā)明的一部分。 藥劑可以是配制在單個(gè)藥物組合物中或者可以分開配制。上述組合的藥物組合物用于治療患有癌癥的患者。用于將本發(fā)明的化合物遞送到遍及全身的靶組織的賦形劑(vehicle)，包括鹽水和D5W(5%葡萄糖和水)。用來制備本發(fā)明化合物的口服劑形的賦形劑(excipient)包括添加劑，比如緩沖劑、助溶劑、混懸劑、乳化劑、粘度控制劑、香料、乳糖填充劑、抗氧化劑、防腐劑或染料。存在用于腸胃外及其他給藥的通常優(yōu)選的賦形劑。這些的賦形劑包括血清白蛋白、谷氨酸或天冬氨酸、磷脂和脂肪酸。制劑可以以液態(tài)形式保存在小瓶或者靜脈內(nèi)袋中。本發(fā)明的化合物也可以配制成固體或者半固體形式，舉例來說，藥丸、片劑、乳膏劑、軟膏劑、粉末劑、乳劑、明膠膠囊、膠囊、栓劑、凝膠劑或膜劑。優(yōu)選的給藥途徑是靜脈內(nèi)給藥。其他可接受的給藥途徑包括口服給藥、表面給藥、 直腸給藥、腸胃外的(可注射的)給藥、局部給藥、吸入給藥和硬膜外給藥。本發(fā)明的組合物可以與轉(zhuǎn)運(yùn)分子綴合或者包含在轉(zhuǎn)運(yùn)形態(tài)中，比如囊泡、膠束、和聚合物中，以促進(jìn)分子的轉(zhuǎn)運(yùn)?，F(xiàn)有技術(shù)中已知用于制備可施用給患者的藥用組合物的方法。本發(fā)明的組合物可以與轉(zhuǎn)運(yùn)分子、單克隆抗體或轉(zhuǎn)運(yùn)形態(tài)比如囊泡和膠束綴合， 其優(yōu)先靶向癌細(xì)胞或者加強(qiáng)癌細(xì)胞接受到藥物。包括本發(fā)明化合物的藥物組合物可以施用給人或動(dòng)物。施用的劑量還通常取決于個(gè)體患者的情況，藥物的適應(yīng)證，藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，毒性，預(yù)期效果和選擇的給藥途徑(Robert Rakel，編，Conn' s Current Therapy (Conn' s 當(dāng)前治療)(1995， W. B. Saunders 公司，美國))。賦形劑還可以包括提高化合物及其他藥劑的治療性能的成分，比如膠束、囊泡和脂質(zhì)體，。囊泡、膠束和脂質(zhì)體的作用包括改善化合物和藥劑的溶解度，提高它們輸送到腫瘤細(xì)胞，并且與腫瘤細(xì)胞相互作用以使這些細(xì)胞對(duì)化合物和藥劑的滲透性更好。改善的效率可以改善治療或允許具有減少劑量和副作用的等同的效果。用于本發(fā)明中的每種藥劑的典型劑量處于每種已知藥劑單獨(dú)地用于治療癌癥的常規(guī)已知的正常范圍內(nèi)。對(duì)于噴他脒，人的典型劑量是2-8mg/kg體重。由于組合的協(xié)同效應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明的這些量可以降低。組合中每個(gè)藥劑的典型劑量范圍是在人中，噴他脒 2-8mg/kg體重；在人中，吉西他濱800-1250mg/m2表面積；在人中，CPT 11 75-350mg/m2的表面積；和在人中，奧沙利鉬85-130mg/m2表面積。由于協(xié)同作用，劑量可以由這些范圍中的量典型地降低10到50%。方案(例如給藥時(shí)間、持續(xù)時(shí)間等)通?？捎蛇@些藥劑單獨(dú)常規(guī)應(yīng)用指導(dǎo)所決定。就噴他脒而言，舉例來說，指導(dǎo)可以從在2小時(shí)輸注中給予180到200mg噴他脒的患者的研究獲得。它顯示幾小時(shí)后血流中的水平快速地下降；而且在前M小時(shí)內(nèi)腎僅將 7mg 噴他脒排泄到尿液中(Conte,J.E,Jr. J. Infect. Diseases (傳染病雜志)(1991)，163， 169)。因?yàn)閲娝咴诟闻K中不容易代謝，幾乎所有的物質(zhì)是從血流分配到它所處的身體組織中。此外，尿中所檢到的量不隨著重復(fù)給藥而明顯的增加。這意味著當(dāng)噴他脒重復(fù)給藥時(shí)，它會(huì)在身體組織中積累。在最后一次給藥后25天，在組織中檢測到噴他脒。因此，噴他脒僅是緩慢地從組織中釋放。它還廣泛地分布在組織中(Goa，K.L.，CampoIi-Richards， D.M. ；Drugs (藥物)(1987)，33，242)。因此，噴他脒可以在施用其他化學(xué)療法之前、之后、或同時(shí)施用，因?yàn)樗男в萌Q于它分布到身體組織中并且長時(shí)間停留在身體組織中。其他的化學(xué)治療劑與噴他脒聯(lián)合的方式取決于它們的藥理學(xué)特性。因此，便利的給藥方式是采用正常的施用化學(xué)治療藥的循環(huán)，并在此之前施用噴他脒。這可以通過組合的聯(lián)合來說明，例如，使用順鉬有效地與噴他脒聯(lián)合來控制腫瘤生長。在體內(nèi)順鉬與水緩慢地反應(yīng)以產(chǎn)生與組織結(jié)合的活性形式。如果是緩慢地注射到患者體內(nèi)，尿的排泄率可以高至75%。所以，經(jīng)常采用快速給藥以保證腎不會(huì)在藥物分布到身體組織之前排泄該藥物 (Belt, R. J. , Himmelstein, K. J. , Patton, Τ. F. , Bannister, S. J. , Sternson, L. Α. , Repta, Α. J. ,Cancer Treatment Rep.(癌癥治療的代表)，(1979)，63，1515))。因此，當(dāng)噴他脒與順鉬聯(lián)合使用時(shí)，一種謹(jǐn)慎的作法是在給予順鉬前一天對(duì)患者給藥噴他脒，從而腎不會(huì)由于給予兩種藥物而超負(fù)荷。如果需要兩次噴他脒給藥，第一次可以在給予順鉬前兩天(第-2 天)給予，第二次可以在給予順鉬前一天(第-1天)給予。藥物的組合在腫瘤學(xué)中是經(jīng)常使用的。舉例來說，在結(jié)腸癌中，實(shí)例包括施用奧沙利鉬、5-氟尿嘧啶、和亞葉酸(Ieucovrin) “F0LF0X”或伊立替康(irinotican)、5_氟尿嘧啶和亞葉酸“F0LHRI”。這些組合典型地每兩周施用給患者。因此，當(dāng)噴他脒加入治療時(shí)， 它可以便利地在標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法前一天或兩天給予。然而，因?yàn)閲娝叱掷m(xù)停留在身體組織內(nèi)，如果在標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法前幾天給藥它同樣是有效的。另一個(gè)實(shí)例涉及人胰腺癌。這里，典型的治療周期包括施用吉西他濱800_1250mg/ m2表面積，每周一次，給藥三周后停藥一周。當(dāng)噴他脒同吉西他濱一起使用時(shí)，它可以方便地在周期的第一周內(nèi)在施用吉西他濱前的第-2天和第-1天施用。在更進(jìn)一步的適合的噴他脒與其他癌癥治療方案的組合使用的劑量給藥的實(shí)例中，噴他脒可以在這種化學(xué)療法之前以下述劑量靜脈內(nèi)向患者給藥
權(quán)利要求
1.一種抑制癌細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括對(duì)需要所述方法的患者施用(1)噴他脒和(2)奧沙利鉬、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11。
2.一種組合物，其包括(1)噴他脒和( 奧沙利鉬、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或 CPT 11。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中噴他脒和奧沙利鉬、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或 CPT 11的量是具有協(xié)同作用的。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞、淋巴結(jié)大細(xì)胞癌細(xì)胞、 乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、黑素瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、白血病細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、CNS癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、腎癌細(xì)胞或前列腺癌細(xì)胞。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌細(xì)胞是胰腺癌細(xì)胞。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用噴他脒和奧沙利鉬。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用噴他脒和吉西他濱。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用噴他脒和CPT11。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中施用噴他脒和紫杉醇。
10.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述癌癥是局限性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥是局限性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
12.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述癌癥是局限性或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。
13.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述癌癥是局限性或者轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。
14.一種治療患者中的癌癥的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用(1)噴他脒和(2) 奧沙利鉬、吉西他濱、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或CPT 11，任選地在每種情形中進(jìn)一步施用亞葉酸、氟尿嘧啶、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗或它們的組合。
15.一種治療患者中的胰腺癌的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用噴他脒。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述癌癥是局限性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。
17.一種治療患者中的局限性或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或結(jié)腸癌的方法，所述方法包括與分別用于胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌或結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法聯(lián)合對(duì)所述患者施用噴他脒。
18.一種治療患者中的卵巢癌的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用噴他脒。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是局限性或者轉(zhuǎn)移性卵巢癌。
20.一種治療患者中的乳腺癌的方法，所述方法包括對(duì)所述患者施用噴他脒。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是局限性或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用噴他脒與(a)奧沙利鉑、(b)吉西他濱、(c)紫杉醇、(d)5-氟尿嘧啶或(e)CPT 11來治療癌癥，例如，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌或結(jié)腸癌。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102573826SQ201080019367
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者葉巧梨, 戴維·格里勒, 特里·周 申請(qǐng)人:奧克茲美制藥公司