用西侖吉肽在載體中的懸浮液治療癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及寡肽，優(yōu)選地為環(huán)狀寡肽的藥用組合物，所述組合物在水的存在或不存在下進一步包含一種或多種作為主要成分的親脂性和/或兩親性的化合物；涉及親脂性和/或兩親化合物用于制備所述寡肽的藥用組合物的用途，和涉及制備所述藥用組合物的方法。
【專利說明】用西侖吉肽在載體中的懸浮液治療癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移
[0001]本發(fā)明涉及治療疾病的方法，所述方法包括給予寡肽，優(yōu)選地為環(huán)狀寡肽的藥用組合物，所述組合物優(yōu)選地在水存在下，進一步包含一種或多種作為主要成分之一的親脂性和/或兩親化合物，涉及親脂性和/或兩親性的化合物用于制備所述寡肽的藥用組合物的用途，和涉及制備所述藥用組合物的方法。
[0002]然而活性成分或藥物在疾病治療方面主要給出的高性能或效力可能由于生物利用度不佳、半衰期短或者給予途徑復(fù)雜或不方便而受到阻礙。如果要給予的劑量高和/或各活性成分的溶解性低，這甚至更是如此。
[0003]因此，在許多情況下，活性成分或藥物的臨床和/或商業(yè)成功完全與合適的制劑相關(guān)聯(lián)，這種制劑使得能夠方便給予和/或給予的患者有利地暴露于所述活性成分。例如，效力和副作用與效力之間的平衡可能受到各活性成分或藥物在各自的制劑和/或各自的給予途徑中的藥效學行為的強烈影響。
[0004]活性藥用成分(API)的溶解性對于制劑設(shè)計者代表一個主要問題，因為水溶性不足可能阻礙非腸道例如IV、IM或SC給予的開發(fā)。許多新的治療化合物具有不佳的溶解性，具有溶解性不足的這類化合物在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)期間帶來較高的失敗風險，因為溶解性不足可能危害化合物的藥代動力學和藥效學性能兩方面。常用的賦形劑例如通過改變蛋白質(zhì)結(jié)合和血細胞/血漿分布，對于藥物-賦形劑相互作用具有明顯的潛在可能性。結(jié)果，制劑媒介物對于藥物劑量的處理可為重要的決定因素。因此，溶解性可能會影響化合物的整體商業(yè)可展性。
[0005]肽的溶解性可在低微克每ml-幾百毫克每ml的范圍內(nèi)，并且通常對于各類肽是非常特定的。甚至相當小的結(jié)構(gòu)差異可導致各類肽特性的顯著變化，包括溶解性的相當引人注目的變化。所要求的劑量和給予途徑可能需要比可能在單一制劑中的更高的濃度，挑戰(zhàn)臨床或商業(yè)上可行的產(chǎn)品的開發(fā)。一個重要挑戰(zhàn)是，肽和蛋白質(zhì)一般地由于通過其它傳遞生物利用度不佳而經(jīng)注射給予，這限制賦形劑的類型和濃度。處于優(yōu)勢的是，對于皮下和肌內(nèi)傳遞途徑，與如對于靜脈內(nèi)給予情況已知的體積和濃度限制相對比，僅給予小體積是合適的，以符合患者的依從性和易于傳遞。對于皮下傳遞，可考慮約1.5 mL為可接受的，優(yōu)選地作為低粘度的澄明溶液呈現(xiàn)。這需要含有最多數(shù)百mg/mL肽或蛋白質(zhì)的制劑。此外，毒理學研究可評定比對于臨床研究計劃的那些高約10倍的劑量，以建立一個安全窗口。這對于非臨床制劑比對于臨床制劑需要甚至更高的濃度。
[0006]在制劑開發(fā)期間，加入賦形劑以增強API的溶解性(增溶劑)和/或穩(wěn)定性(緩沖劑、抗氧化劑和螯合劑)，以及確保安全性(抗微生物防腐劑)，使注射時的疼痛和刺激減至最小(張度劑)，并且控制或延長藥物傳遞(聚合物)。在不好的一面，加入賦形劑比如表面活性劑可增強溶解性，但是可能對藥物產(chǎn)品的注冊審批、毒性和/或整體穩(wěn)定性具有負面影響。
[0007]屬于肽化合物類的活性藥用成分通常在許多類型的制劑中另外面臨穩(wěn)定性問題。在具有約中性pH值的制劑中，在許多溶劑和/或賦形劑，甚至在具有相當高極性的溶劑和/或賦形劑例如水存在下，肽趨向于顯示令人滿意的穩(wěn)定性，但是顯示相當?shù)突蛘呱踔练浅５偷娜芙庑?。然而，在顯示比中性pH值更低或更高的制劑中，所述肽化合物的溶解性通常急劇增加，但是在大多數(shù)情況下肽結(jié)構(gòu)的降解也急劇增加。
[0008]作為一個選擇方案，已成功地開發(fā)并商業(yè)化了含有至少一部分作為固體顆粒的活性成分或API的液體藥用制劑(通常稱為混懸劑)，例如具有活性成分或API的控制/持續(xù)釋放的混懸劑。以混懸劑形式存在的這種藥用制劑的突出實例為液體胰島素或激素制劑。通常地，這樣的混懸劑允許皮下、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、玻璃體內(nèi)等注射。一般地，這些藥用混懸劑為基于油或水的(流體)系統(tǒng)。
[0009]對于混懸劑的物理-化學穩(wěn)定性，必要的是經(jīng)保質(zhì)期存在任何或幾乎沒有任何顆粒生長-在文獻中稱為Ostwalt熟化，定義為由于不同大小顆粒的溶解性差異，在損失較小顆粒的情況下大顆粒生長。作為一個直接后果，眾所周知僅有溶解不佳的藥物才可配制為物理學穩(wěn)定的混懸劑，即在各種基于水或油的(流體)系統(tǒng)中藥物溶解度遠低于1 mg/mL。
[0010]藥用活性寡肽通常不適合于口服給予，主要是由于再吸收不佳、半衰期短和/或缺乏對代謝降解的穩(wěn)定性。因為這樣的寡肽通常具有在水中遠高于1 mg/mL，主要是遠高于10 mg/mL,但是通常遠低于100 mg/mL的溶解度，它們通常配制為水溶液，例如用于(局部)眼部使用的溶液劑和用于全身給予的靜脈內(nèi)(1.v.)輸液劑，并給予患者。然而，如果治療患者時要求或期望高藥物負載或高劑量全身給予所述寡肽，對于所述寡肽唯一可能的給予途徑為靜脈內(nèi)輸注相當高體積的所述水溶液。
[0011]改善溶解性或者通常提高藥用活性寡肽在各種制劑中的濃度的措施鮮為人知和/或具有嚴重缺點。例如，把制劑的pH值調(diào)節(jié)至比生理條件下更高或更低的pH時，通常改善藥用活性寡肽的溶解性，但是導致嚴重的缺點，比如加速化學降解和張度不佳。
[0012]如果藥用活性寡肽的制劑打算可給予每周幾次或者甚至每天幾次，必須滿足另外的功能要求，比如耐受性高，化學穩(wěn)定性高、物理穩(wěn)定性高、易于使用和/或可靠性高。另外，高度渴望制備藥用活性寡肽的這種制劑的便利方法。
[0013]本領(lǐng)域仍然存在為開發(fā)新藥物的日益增長的需求，這種新藥物包括用于治療癌癥和/或其轉(zhuǎn)移的化合物和非化合物的有利制劑。優(yōu)選地，所述新藥物應(yīng)考慮到便利和/或有效的全身應(yīng)用或給予。
[0014]因此本發(fā)明的一個目的是開發(fā)這樣一種新藥物，優(yōu)選地為新的和有利的制劑。應(yīng)優(yōu)選地可應(yīng)用于全身治療，優(yōu)選地降低劑量和/或優(yōu)選地增加要施用的藥物的效力和/或考慮到更便利的給予和/或給藥方案。
[0015]因此，存在高的醫(yī)療需要以提供更有效、更好耐受的治療患者的方法，所述患者優(yōu)選地為哺乳動物患者，更優(yōu)選地為人患者，并且尤其是可能患有各種癌癥和/或其轉(zhuǎn)移的人癌癥患者，因此優(yōu)選地也導致提高無進展生存期(PFS)、改善生活質(zhì)量(Q0L)和/或增加生存中值。
[0016]最近的研究結(jié)果顯示，抑制整聯(lián)蛋白，尤其是通常在各種癌細胞中表達的ανβ3和/或α νβ 5，可顯著減小對化學治療劑和/或化療或放療抗性癌細胞的電離輻射的抗性和/或可引起癌細胞對化學治療劑和/或電離輻射的敏感性增加。
[0017] 因此，特異性的整聯(lián)蛋白配體，尤其是對依據(jù)本發(fā)明的ανβ3和/或ανβ5整聯(lián)蛋白特異性的整聯(lián)蛋白配體，可成功地應(yīng)用于改善各種癌癥輔助治療劑的效力。
[0018]例如，在對各種腦瘤的劑量遞增研究中，I期臨床研究使用西侖吉肽治療(ΝΑΒΤ9911)。在該項研究中的一些GBM患者,觀察到反應(yīng)的指征。西侖吉肽(=cyclo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其與目前使用的大多數(shù)癌癥療法形成非常鮮明的對比，具有非常無害的副作用概況-在人中沒有已知的MTD-并且很好地耐受。
[0019]除了在GBM患者基本上100%的死亡率(2年存活率約25%)，由于神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的死亡率也迅速降低生活質(zhì)量(Q0L)。
[0020]例如，與放療和替莫唑胺有關(guān)的多形性成膠質(zhì)細胞瘤的標準治療，與單純放療相比較，僅增加了切除患者的平均生存時間2.5個月(12.1 — 14.6個月)(Stupp et al.，2005)。然而，結(jié)合環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val，該標準治療顯示關(guān)于增加中位數(shù)生存時間和生活質(zhì)量的效力顯著改善。在該段落中引用的文獻通過參照明確地結(jié)合到本申請的公開中。
[0021]頭部和頸部的鱗狀細胞癌(或頭頸部鱗狀細胞癌)(兩者也稱為SCCHN)的每年世界范圍內(nèi)發(fā)病率，據(jù)估計在500，000名患者；在美國和歐洲，每年診斷118.000名新患者。SCCHN在男性更加顯著，男性:女性的比例為2:1-4:1。在吸煙習慣、酒精消耗與頭頸癌之間存在正向關(guān)系。在所有的頭頸部惡性腫瘤中約90%具有鱗狀細胞組織學(SCCHN)。大多數(shù)患者在50-70歲的年齡被診斷患有SCCHN。
[0022]大多數(shù)患者(75%)在診斷時患有局部晚期疾病。那些患者主要用放療，并且在一些情況中用手術(shù)治療。更新的策略比如誘導化學療法或放射化學療法可提供更好的生存；然而，5年存活率保持約30%，并且60%的患者將在開始治療2年內(nèi)經(jīng)歷局部區(qū)域或遠處復(fù)發(fā)。
[0023]患有復(fù)發(fā)性疾病和/或患有新診斷的遠端轉(zhuǎn)移的患者組具有非常異質(zhì)性疾病的特點。然而，它們的中位數(shù)存活時間伴隨生活質(zhì)量不佳的情況下保持約6-8個月。這種慘淡的預(yù)后在過去30年內(nèi)沒有改變。
[0024]肺癌為全世界癌癥死亡的主要原因。僅在美國每年發(fā)生約170，000名肺癌新病例和160，000名由于這種疾病死亡。NSCLC占所有肺癌的約80%。
[0025]在診斷時，約30%的NSCLC患者呈現(xiàn)局部晚期和40%呈現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病。與其它腫瘤類型相比較，前期的手術(shù)結(jié)果不佳(在Ι-1I期復(fù)發(fā)率約為40%)。在轉(zhuǎn)移性疾病中，化療是治療的選擇，但是生存益處不大，導致一年期存活為40%，和5年期存活為少于15%。
[0026]人們普遍認為，晚期疾病(伴有惡性腫瘤性胸腔積液的IV和Illb期)的標準治療由基于鉬(順鉬或卡鉬)的化學療法組成。然而，在這些患者的處理方面存在許多許多懸而未決的問題，比如包括多于兩種藥物的聯(lián)合治療方案、基于非鉬療法和新的靶向治療方法的作用。
[0027]目前，在轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療中已觀察到約20%_30%的反應(yīng)率和6_11個月的中位數(shù)存活時間。使用幾種化學療法聯(lián)合具有可比較的效力。因此，在該領(lǐng)域也是對于改善的治療方法的高度未滿足的醫(yī)療需求。
[0028]小細胞肺癌(SCLC)占世界上所有肺癌病例的15-20%，相當于每年約80，000名新的患者。監(jiān)測、流行病學及最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫的一項最近分析證實，在美國，可能是由于戒煙計劃的實施，小細胞肺癌患者的比例在1998年已自約20%減少至13.8%。然而，這一成功在某種程度上被世界其它地區(qū)`高的和不斷上升的吸煙患病率超過。
[0029]SCLC 一般地在呈現(xiàn)時傳播，約60%_70%的患者在呈現(xiàn)時疾病已經(jīng)傳播(廣泛期)。因此，手術(shù)很少是一個選項，并且僅用于患有局限性(限制性)疾病的患者。由于SCLC的復(fù)發(fā)和死亡甚至在用手術(shù)切除治療的患者中為迫在眉睫的。除了手術(shù)不用其它療法，對于患有廣泛期SCLC的患者存活2個月，和對于患有局限期SCLC的患者存活3個月(Green，Am J Med 1969)。
[0030]系統(tǒng)性聯(lián)合化療仍然是SCLC (其疾病的局限期和廣泛期兩者)的治療支柱。對于多于20年，考慮依托泊苷和順_/卡鉬為在西方世界與患有SCLC的患者一線治療聯(lián)合使用的目前標準藥物。在臨床試驗中用多于兩種藥物的聯(lián)合療法已經(jīng)導致更高的反應(yīng)率，但是毒性也更高，并且不造成臨床上相關(guān)的總體生存益處。疾病進展時間短，大多數(shù)患者在完成化療的3個月內(nèi)病情發(fā)展。生存中值為7-11個月。少于5%的患者存活長于2年。
[0031]術(shù)語乳腺癌或惡性乳腺腫瘤通常用作起源于乳腺組織，最常見地起源于乳導管的內(nèi)襯或供給導管乳汁的小葉的癌癥的通用名稱。起源于導管的癌癥通常稱為導管癌；起源于小葉的那些癌癥通常稱為小葉癌。然而，存在許多不同類型的具有不同階段(傳播)、攻擊性和基因組成的乳腺癌；存活極大地取決于這些因素而變化。乳腺癌在女性比男性更加常見約100倍，盡管男性由于診斷延遲而趨向于具有更差的結(jié)果。
[0032]乳腺癌(BRCA)為在世界各地的婦女最常見的癌癥，占所有女性癌癥的~30%。其代表了重大的公共衛(wèi)生問題，這主要是由于其發(fā)病率高、超額死亡率和治療的挑戰(zhàn)。全世界每年超過110萬的女性被診斷患有BRCA，并且多于400.000死于這種疾病。所有新診斷的患者中約75%為患有早期BRCA的女性。
[0033]通常地，治療選項包括手術(shù)、基于藥物的療法，包括但不限于激素療法和/或化學療法，以及輻射。一些乳腺癌需要激素比如雌激素和/或孕酮來生長，并且具有那些激素的受體。在手術(shù)后，那些癌癥用干擾那些激素和/或切斷所述激素在卵巢或別處產(chǎn)生的藥物治療。這樣的藥物通常稱為激素拮抗劑或激素阻滯劑。
[0034]然而，盡管手術(shù)和使用輔助治療比如化學療法、激素療法、放射療法和靶向藥物，這些患者中的許多將由于局部或遠處復(fù)發(fā)而死亡。轉(zhuǎn)移性乳腺癌的5年存活率在25%的范圍內(nèi)。
[0035]如自以上可見的那樣，處理BRCA —直是困難的，并且仍然的困難的。
[0036]因此，即使鑒于在最近幾年內(nèi)獲得的結(jié)果，對于大多數(shù)癌癥疾病患者的診斷依然十分嚴峻。因此，需要改善的藥物、治療方法和治療方案。
[0037]根據(jù)本發(fā)明，這種醫(yī)療需要通過提供治療疾病的新方法來滿足，所述方法包括給予患者新的和有利的制劑。所述制劑為肽化合物，優(yōu)選地為寡肽，更優(yōu)選地為環(huán)狀寡肽，并且尤其是本文描述的環(huán)狀寡肽的有利制劑，并且包括作為制劑配對物的化合物，后者對所述肽的期望制劑具有有利的作用。
[0038]優(yōu)選地，當應(yīng)用于相應(yīng)的患者時，所述制劑提供所述肽的更穩(wěn)定的制劑，所述制劑中的所述肽的濃度更高，給予所述制劑的改善的途徑或形式，所述制劑的改善的藥理學分布，在可比較的劑量或者甚至在更低劑量下的改善的效力和/或優(yōu)化的效力。
[0039]在這種背景下，應(yīng)開發(fā)尤其是用作藥用組合物或制劑的，含有寡肽的RGD類，并且尤其是含有環(huán)狀寡肽的RGD類比如環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的寡肽的合適配方。這種配方或藥用制劑應(yīng)滿足各種需求。例如，其應(yīng)使得能夠比靜脈內(nèi)輸注例如皮下給予、肌內(nèi)給予等更便利地給予。因此，作為這種制劑的目標產(chǎn)品特性，其應(yīng)滿足以下標準中的一種或多種，其中優(yōu)選地:
-使得能夠便利地給予，比如肌內(nèi)、皮下等-使得能夠自身給予-使得能夠長期或半長期給予
-使得能夠每天給予，優(yōu)選地以多個每日劑量(優(yōu)選地最多3個或更多)
-使得能以高藥物濃度，優(yōu)選地超過50 mg/mL和更優(yōu)選地超過100 mg/mL-使得能夠控制釋放和優(yōu)選地持續(xù)釋放藥物，和-使得能夠具有藥用制劑的合適保質(zhì)期-如果需要，應(yīng)使得能夠具有持續(xù)釋放特性。
[0040]此外，所應(yīng)用的原料、賦形劑和藥物傳遞技術(shù)應(yīng)優(yōu)選地符合通過所打算的長期和/或多個每日給予預(yù)先確定的相應(yīng)毒理學和臨床需求。
[0041]對于寡肽西侖吉肽(EMD121974)，已經(jīng)分離了可溶于水性制劑，范圍在約8 mg/mL-約20 mg/mL內(nèi)的各種鹽和/或多晶型物。在EP 0770622 Al、US 6001961 BU W02000/053627 Al、由同一申請者在2009年5月20日遞交的EP 09006790.1和/或PCT/EP2010/003100中描述了這樣的鹽和/或多晶型物中的許多種以及用于得到它們的方法，其公開通過引用以其全部包括在本文中。通常地，由于顆粒的預(yù)期生長(參見以上)，這樣的以上描述的水溶解性不允許開發(fā)物理學穩(wěn)定的藥用混懸劑。
[0042] 在配制實驗期間，已經(jīng)實施了對于EMD 121974的多晶型物A1-無水物在油或油性體系(比如大豆油、芝麻油或Miglyol? 812)中的溶解度篩選研究。這些油或油性體系，在下文也稱為親脂性化合物，出人意料地顯示，如通過合成和純化得到的典型粗質(zhì)A1-無水結(jié)晶(典型粒度分布為d(10)=13 Mm, d (50)=61 Mm和d(90)=241 Mm),當剛剛接觸所述油性體系時，經(jīng)歷進一步的粒度減小和微粉化。例如，在室溫下以磁力攪拌器適度攪拌這種粗質(zhì)，非碾磨或非微粉化的A1-無水結(jié)晶，使得大的藥物顆粒隨著時間推移而消失，同時作為交換得到非常細顆粒的完全同質(zhì)的乳白色混懸液。依所采用的顆粒的粒度或粒度分布和攪拌速度而定，該過程通常在24-36小時內(nèi)完成，并且得到非常細顆粒的以上描述的乳白色混懸液。一般地，因此得到的同質(zhì)乳白色混懸液不含有任何最初加入的粗質(zhì)藥物顆粒，但是這些粗質(zhì)藥物顆粒在不引入如自球磨或噴射研磨已知的任何相關(guān)機械能下，在液相中被“碾磨”和/或“微粉化”。依相應(yīng)的油性體系而定，一般地藥物粒度隨著時間推移自發(fā)減小(即沒有碾磨和/或研磨過程)至d(10)=l_5 Mm, d(50) =5-10 Mm和d(90) =20-30 Mm)。甚至在室溫下儲存幾周后保持這種粒度分布而沒有任何明顯的顆粒重新生長，因此表明形成物理穩(wěn)定的混懸液。盡管肉眼可見的藥物顆粒在液相存在下的這種自發(fā)微粉化的根本機制不完全理解，確信藥物粒度將收斂成優(yōu)選的離散粒度分布。
[0043]基于由于在油性體系中“自發(fā)的”藥物粒度減小的寡肽穩(wěn)定混懸液的上述形成，測試具有類脂賦形劑的基于水的體系。結(jié)果，這樣的類脂賦形劑，下文也稱為兩親化合物，出人意料地顯示在基于水的體系中“自發(fā)的”藥物粒度減小，并且因此也使得寡肽能夠在所述類脂賦形劑存在下穩(wěn)定懸浮于水或基于水的體系中。因此確信由于具有或由與在這種親脂性化合物或油類中存在的基團、部分或結(jié)構(gòu)單元相似或具有類似性質(zhì)和特性的基團、部分或結(jié)構(gòu)單元組成，這樣的兩親化合物以與所述親脂性化合物類似的方式與寡肽相互作用。更具體地講，磷脂已被選作尤其優(yōu)選的類脂賦形劑或兩親化合物，因為它們含有也存在于所述親脂性化合物或油類中的各種脂肪酸。甚至更具體地講，測試了甘油磷脂及其衍生物比如DOPG、DMPC、DMPG、DPPG、DSPG、DSPE和大豆卵磷脂，因為它們在人體普遍存在，并且為生物膜的主要成分。含有甘油磷脂的水性體系也顯示，如通過合成和純化得到的典型粗質(zhì)A1-無水結(jié)晶(典型粒度分布為d(10)=13 Mm, d(50)=61 Mm和d(90)=241 Mm),當剛剛接觸含有所述甘油磷脂的所述水性體系時，經(jīng)歷進一步的粒度減小和微粉化。同樣在此，在室溫下以磁力攪拌器適度攪拌，使得這種粗質(zhì)非微粉化的藥物顆粒隨著時間推移而消失(通常在24-36小時內(nèi)完成)，同時作為交換得到非常細顆粒的完全同質(zhì)的乳白色混懸液。一般地，所得到的同質(zhì)乳白色混懸液不含有任何最初加入的粗質(zhì)藥物顆粒，但是這些粗質(zhì)藥物顆粒在不引入如自球磨或噴射研磨已知的任何相關(guān)機械能下，在液相中被碾磨和微粉化。潛在地依所應(yīng)用的水性體系和磷脂而定，藥物粒度隨著時間推移“自發(fā)地”(即沒有碾磨和/ 或研磨過程)減小至 d (10) =1-5 Mm, d (50) =5-10 Mm和 d (90) =20-30 Mm)或至 d (10) =1-10Mm, d (50) =10-25 Mm和d (90) = 25-60 Mm (多于24小時)。甚至在室溫下儲存幾周后保持這種粒度分布而沒有任何明顯的顆粒重新生長，因此表明在一種或多種兩親化合物存在下形成寡肽也在基于水的體系中的物理穩(wěn)定的混懸液。盡管肉眼可見的藥物顆粒在液相存在下的這種自發(fā)微粉化的根本機制仍不完全理解，確信如果如本文描述的那樣加入合適的賦形劑即類脂賦形劑或兩親化合物，藥物粒度將不僅在先前描述的油性體系中，而且在水性體系中收斂成優(yōu)選的離散粒度分布。另外，通過在與由親脂性化合物和/或兩親化合物組成或含有它們的液相接觸之前碾磨相應(yīng)的寡肽顆粒或者優(yōu)選地使寡肽顆粒微粉化，可優(yōu)選地促進和/或加速以上討論的穩(wěn)定混懸液的形成。
[0044] 因此得到的混懸液顯示有利的性質(zhì)，這使得它們成為非常合適的藥用組合物或者至少為藥用組合物的非常合適的基質(zhì)。這在以下進行更詳細的討論。
[0045]因此，通過使一種或多種肽并且尤其是一種或多種寡肽與一種或多種親脂性和/或兩親化合物接觸，可獲得肽的有利制劑或組合物。有利地，可形成其可優(yōu)選地表征為混懸液的新型組合物。通常地，這些組合物包含含有主要量的所述一種或多種親脂性和/或兩親化合物的連續(xù)液相，和含有主要量的所述一種或多種肽的非連續(xù)相。這些有利的制劑可為基于水的或者為基本上不含水的，尤其取決于所述制劑中使用的親脂性和/或兩親化合物的量。
[0046]本發(fā)明的主題因此為一種如以下描述的新制劑、組合物或藥用組合物。如以下描述的新制劑、組合物或藥用組合物優(yōu)選地顯示本文描述的一種或多種有利性質(zhì)。
[0047]附圖簡述
圖1顯示形式A1的DSC掃描(Mettler-Toledo DSC 821，5 K/分鐘，氮氣吹掃氣體50 ml/ 分鐘)。
[0048]圖2顯示形式A1的掃描(Mettler-Toledo TGA 851，5 K/分鐘，氮氣吹掃氣體50 ml/min)。
[0049]圖3顯示晶形A1的粉末X-射線衍射圖。
[0050]圖4顯示形式A1的單晶結(jié)構(gòu)。
[0051]圖5顯示形式A1的FTIR光譜。
[0052]圖6顯示形式A1的FT拉曼光譜。
[0053]圖7顯示形式A1的水蒸汽吸附等溫線(25°C )。[0054](SMS DVS Intrinsic (本質(zhì)的))
圖8由圖1 A-D組成，并且顯示MDA-231細胞在體外(A-C)和在骨轉(zhuǎn)移⑶中的整聯(lián)蛋白表達。MDA-MB-231 細胞用識別 α v 鏈(17E6 ;Α)、α ν β 3 (LM609) ;B)或 α v β 5 (P1F6 ；C)整聯(lián)蛋白復(fù)合物的抗體染色，并通過流式細胞計量術(shù)(開放曲線)評價表達，由于第二層試劑的染色最小(封閉曲線)。原始數(shù)據(jù)曲線為了演示進行了平滑處理。來自對照組動物的軟組織組分的免疫組織學切片⑶對于a v β 3 (紅色)、α ν β 5 (綠色)和DAPI (藍色)染色。顯示合并圖像(a v β 3, α ν β 5, DAPI)以及ανβ3和ανβ5的單通道。Bar,100 Mm。539 x 396mm (72 x 72 DPI)。(參見實施例 19)。
[0055]圖9由圖2A，B組成，并且顯示來自實驗性骨轉(zhuǎn)移的溶骨性病變和軟組織腫瘤的體積分析(A)以及平均相對參數(shù)A和kep的定量(B):在未經(jīng)治療的和西侖吉肽治療的大鼠之間的比較。數(shù)值以百分數(shù)給出，并且作為相對于癌細胞接種之后30天(此時開始西侖吉肽療法)時測定的初始值的平均值呈現(xiàn)。Y-軸，以百分數(shù)表示的平均相對值(乘以100)；X-軸，癌細胞接種之后的天數(shù)；誤差條形圖，SEM ;*，ρ〈0.05 ;**，Ρ〈0.01。
[0056]452 x 173mm (72 x 72 DPI)。(參見實施例 19)。
[0057]圖10由圖3A-C組成，并且顯示媒介物處理的和西侖吉肽治療的實驗性骨轉(zhuǎn)移的形態(tài)特征。通過分析在癌細胞注射后30、35、45和55天時分別經(jīng)VCT和MRI獲得的圖像，測定溶骨性病變(A，C)和軟組織腫瘤(B)的體積。用西侖吉肽的療法在30天時成像之后開始。比較媒介物處理的(A，B:上列)以及導致抑制骨質(zhì)溶解和骨形成的西侖吉肽治療的動物(A，B:上列；C)之間的骨丟失和軟腫瘤負擔的差異。代表性的VCT圖像:3D骨表面重建，和MR1:來自T2-加權(quán)成像的軸向切片。箭頭，后腿的近端脛骨。323 x 402 mm (72x 72 DPI)。(參見實施例19)。
[0058]圖11由圖4A，B組成，并且顯示描繪骨轉(zhuǎn)移振幅的功能參數(shù)A (A)和交換速率常數(shù)K印(B)的DCE-MR1-獲得的 彩色映像表(colour maps):在癌細胞接種后30、35、45和55天時，在未經(jīng)處理的和西侖吉肽治療的大鼠之間進行比較。在30天時成像之后開始西侖吉肽治療。帶有MDA-MBE-231骨轉(zhuǎn)移的大鼠在30天時成像，并然后跟蹤對照組(上列)和西侖吉肽(下列)治療。通過使用DynaLab軟件計算這些彩色映像表，紅色表示給定參數(shù)的數(shù)值高(h)，藍色表示低(1)值。相同的標度范圍用于產(chǎn)生實驗和對照組動物的這些圖像。440 X 351 mm (72 x 72 DPI)。(參見實施例 19)。
[0059]圖12由圖5A-D組成，并且顯示未經(jīng)處理的和西侖吉肽治療大鼠的實驗性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的組織學分析。蘇木精/伊紅染色對照組大鼠的溶骨性病變的切片(A; t,腫瘤細胞；b，骨；箭頭，破骨細胞)和治療大鼠的新骨形成(B; b,箭頭，破骨細胞)。來自對照組動物(C)和西侖吉肽治療大鼠(D)的軟組織組分的免疫組織學切片。綠色顯示膠原蛋白IV染色，而紅色表示平滑肌肌動蛋白的結(jié)構(gòu)染色；藍色，細胞核。在較大血管的箭頭點具有平滑肌肌動蛋白和膠原蛋白IV的部分共定位，而雙箭頭表示沒有綠色和紅色染色的明確共定位的較小血管。以下顯示突出顯示結(jié)構(gòu)的放大圖像(A’，B’，C’，C’’，D’，D’’)。A-D，條 100 Mm;A’ -D’’，條 50 Mm。478 x 371 mm (72 x 72 DPI)。(參見實施例19)。
[0060]圖13由圖6A，B組成，并且顯示組織學分析的定量化。對平滑肌肌動蛋白(SMA)和膠原蛋白IV (Col.1V)染色的分數(shù)平均面積值作為所檢查的總面積百分數(shù)表示(A)，而用米數(shù)表示的血管作為以Mffl表示的平均值呈現(xiàn)(B)。誤差條形圖，SEM;*，p<0.05ρ〈0.01。548 χ 152 mm (72 x 72 DPI)。(參見實施例 19)。
[0061]圖14和15顯示研究003: 4T1常位模型(orthotopic model)的結(jié)果(參見實施例 20)。
[0062]圖16顯示研究006: 4T1生存模型的結(jié)果(參見實施例21)。
[0063]圖17顯示在裸大鼠的U251 MG異種移植常位腦模型西侖吉肽與輻射聯(lián)合的協(xié)同效應(yīng):在放射療法存在下用西侖吉肽放大的細胞死亡反應(yīng)(參見實施例23)。
[0064]圖18顯示用U251植入并處理的大鼠腦的代表性MRI切片，來自A.對照組，d49T1+ Gd ；B.單獨西侖吉肽，dl7;C.單獨RT dl8 ；D.西侖吉肽+ RT d68 (T2)。對照組在處死時(A)顯示明顯的質(zhì)量效應(yīng)和不規(guī)則的對比度增強。注意單獨西侖吉肽的動物(B)在17d時成像，在生存終點沒有，但是可見對比度增強腫瘤。單獨RT的動物也早期成像(C)，但是西侖吉肽+ RT動物(D)在68天時成像，并且甚至經(jīng)T2-MRI可見沒有腫瘤，盡管可見注入?yún)^(qū)域(injection tract)(參見實施例23)。
[0065]圖19:Kaplan Meir生存圖。U251對照組(n=10),單獨西侖吉肽(n=4),單獨RT(n=8),西侖吉肽+ RT (n=9);縱軸顯示幸存概率,橫軸顯示以天表示的時間。(參見實施例23)。
[0066]圖20:在Her2+乳腺癌模型BT474與曲妥單抗聯(lián)合的西侖吉肽；治療方案的圖形顯示；結(jié)果的列表顯示(參見實施例24)。
[0067]因此，本發(fā)明的主題為:
[1] 一種治療疾病的方法，所述`方法包括給予患者一種組合物，優(yōu)選地為藥用組合物，其中所述組合物包括包含以下的組合物
a)8-80%并且優(yōu)選地為12-90 %的至少一種寡肽，優(yōu)選地為至少一種環(huán)狀寡肽，所述寡肽或環(huán)狀寡肽在20°C下，具有在1 mg/ml-25 mg/ml之間，優(yōu)選地在2 mg/ml-20 mg/ml之間，更優(yōu)選地在5 mg/ml-20 mg/ml之間，更優(yōu)選地在2 mg/ml-15 mg/ml之間，更優(yōu)選地在
5mg/ml-15 mg/ml之間，甚至更優(yōu)選地在3 mg/ml-10 mg/ml之間，甚至更優(yōu)選地在6 mg/ml-10 mg/ml之間，甚至更優(yōu)選地在6 mg/ml-10 mg/ml之間，并且尤其是在5 mg/ml-9 mg/ml之間的水中溶解度，
b)0.01-90%,優(yōu)選地為0.01-80%,更優(yōu)選地為0.01-70%,并且尤其是0.1-60%的一種或多種親脂性和/或兩親化合物，其具有在200 g/mol-2000 g/mol，優(yōu)選地為300 g/mol-1500 g/mol,更優(yōu)選地為 500 g/mol-1000 g/mol,并且尤其是700 g/mol-900 g/mol 范圍內(nèi)的摩爾量，
和任選地
c)0-89 % 的水，
條件是a)、b)和c)之和接近總組合物的40%或更多，優(yōu)選地為50%或更多，更優(yōu)選地為70%或更多，甚至更優(yōu)選地為90%或更多，并且尤其是95%或更多。
[0068][2]優(yōu)選的為一種用于治療本文描述的并且尤其是如段落[1]和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法，其中所述方法包括給予患者組合物，優(yōu)選地為本文描述的并且尤其是如在段落[1]描述的藥用組合物。
[0069][3]尤其優(yōu)選的為一種用于治療本文描述的并且尤其是如在段落[1]，[2]和/或那里涉及的段落描述的疾病的方法，其中所述方法包括給予哺乳動物患者，更優(yōu)選地為給予人患者，并且尤其是給予人患者組合物，優(yōu)選地為如本文描述的并且尤其是如在段落[1]描述的藥用組合物。
[0070]所述環(huán)狀寡肽的溶解性優(yōu)選地如本文描述的那樣進行測定。
[0071]依據(jù)本發(fā)明的兩親化合物在最寬泛的意義上優(yōu)選地為包含極性(親水性的)部分或基團和非極性(疏水性或親脂性的)部分或基團兩者的分子；優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的兩親化合物顯示界面活性和/或表面活性。例如，它們優(yōu)選地為表面活性試劑和/或表面活性劑，或者優(yōu)選地能夠起表面活性試劑和/或表面活性劑的作用。
[0072]依據(jù)本發(fā)明的親脂性化合物在最寬泛的意義上優(yōu)選地為這樣的分子，其
i)僅由一個或多個非極性(疏水性或親脂性的)部分或基團組成，但是不含有極性(疏水性或親脂性的)部分或基團；或
ii)主要由一個或多個非極性(疏水性或親脂性的)部分或基團組成，并且僅含有微小程度的極性(疏水性或親脂性的)部分或基團，以致其不溶或幾乎不溶于水，但是非常溶于油；優(yōu)選地，依據(jù)本發(fā)明的親脂性化合物顯示沒有界面活性和/或沒有表面活性。
[0073][4]用于治療如本文描述的并且尤其是如在編號[1]，[2], [3]的段落描述的和/或優(yōu)選地也如在那里涉及的段落描述的疾病的方法的組合物，優(yōu)選地為藥用組合物，其中至少一種依據(jù)b)的親脂性和/或兩親化合物包含:
α )甘油部分，
β) 一個或多個脂肪酸部分，和/或gamma) 一個或多個脂肪醇部分；和更優(yōu)選地α )甘油部分，和/或β) 一個或多個脂肪酸部分。
[0074]更優(yōu)選地，依據(jù)b)的兩親化合物包含:α )甘油部分，
和至少一個選自以下的部分β) 一個或多個脂肪酸部分和gamma) 一個或多個脂肪醇部分。
[0075]甚至更優(yōu)選地，依據(jù)b)的兩親化合物包含:α )甘油部分，和
β) 一個或多個脂肪酸部分。
[0076]依據(jù)本發(fā)明的甘油部分優(yōu)選地為衍生自甘油或可衍生自甘油的部分。更具體地講，所述甘油部分優(yōu)選地選自以下方格中的結(jié)構(gòu)及其所有的鹽和/或立體異構(gòu)體:
【權(quán)利要求】
1.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種組合物，其中所述組合物包含a)7-80%或12-90%的至少一種寡肽，所述寡肽在20°C下具有在1 mg/ml-20 mg/ml之間的水中溶解度，b)0.01-60%的一種或多種親脂性和/或兩親化合物，所述化合物具有在200g/mol-2000 g/mol范圍內(nèi)的摩爾量，和任選地c)0-89 % 的水，條件是a)、b)和c)之和總計高達總組合物的40%或更多。
2.一種依據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物為藥用組合物。
3.一種依據(jù)權(quán)利要求1和/或權(quán)利要求2的方法，其中所述患者為哺乳動物患者或人患者。
4.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中至少一種依據(jù)b)的親脂性和/或兩親化合物包含α )甘油部分，β ) 一個或多個脂肪酸部分，和/或gamma) 一個或多個脂肪醇部分。
5.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中至少一種依據(jù)b)的兩親化合物包含親水性部分。
6.一種依據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在所述組合物中，所述親水性部分包含乙醇胺部分、膽堿部分、磷脂酰部分和/或硫苷脂部分，和/或其鹽。
7.一種依據(jù)權(quán)利要求5和/或6的方法，其中在所述組合物中，所述親水性部分包含磷酸乙醇胺部分、磷脂酰膽堿部分、磷脂酰甘油部分和/或硫苷脂甘油部分，和/或其鹽。
8.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，所述至少一種依據(jù)b)的親脂性化合物包含一種或多種選自以下的化合物:天然油和合成油，及其混合物，和/或其中所述至少一種依據(jù)b)的兩親化合物包含一種或多種選自以下的化合物:具有磷脂酰-多元醇或硫苷脂-多元醇基作為親水性部分的兩親性類脂及其衍生物、鹽和/或醇化物。
9.一種依據(jù)權(quán)利要求1-6中的一項或多項的方法，其中所述組合物包含a)7-79.99%的至少一種寡肽，b)0.01-20%的一種或多種兩親化合物，c)20-92.9% 的水，條件是a)、b)和c)之和總計高達總組合物的90%或更多。
10.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種藥用組合物，所述組合物包含a)12-79.99%的至少一種寡肽，b)0.01-60%的一種或多種選自以下的兩親化合物bl)磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪酸一 -、二-或多酯，及其衍生物、鹽和/或醇化物，和b2)磷脂酰-或硫苷脂-多元醇的脂肪醇一 _、二-或多醚，及其衍生物、鹽和/或醇化物，c)20-89.9% 的水，條件是a)、b)和c)之和總計高達組合物總重量的40%或更多。
11.一種權(quán)利要求8和/或10的方法，其中在所述組合物中，所述磷脂酰-或硫苷脂-多元醇選自a)多磷脂酰甘油、三磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、單磷脂酰甘油，和/或b)多硫苷脂甘油、三硫苷脂甘油、二硫苷脂甘油和單硫苷脂甘油。
12.—種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中i)所述脂肪酸獨立地選自油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、十七烷酸、花生酸、山崳酸、芥酸、亞油酸和亞麻酸，和?)所述脂肪醇獨立地選自油醇、肉豆蘧醇、棕櫚醇、硬脂醇、十七烷醇、花生醇、山崳醇、芥醇、亞油醇和亞麻醇，iii)所述脂肪酸部分獨立地選自依據(jù)i)的脂肪酸的?；鶜埢?或iv)所述脂肪醇部分獨立地選自依據(jù)ii)的脂肪醇的烷基殘基。
13.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，所述兩親化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二 -或多酯選自二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰甘油、二油酰甘油磷酸膽堿、二棕櫚酰甘油磷酸甘油、二硬脂酰甘油磷酸乙醇胺、蛋磷脂酰膽堿和大豆磷脂酰膽堿，及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或醇化物。
14. 一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，所述兩親化合物和/或多磷脂酰-多元醇的脂肪酸二-或多酯選自二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蘧酰磷脂酰甘油，及其藥學上可接受的衍生物、鹽和/或醇化物。
15.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中所述組合物另外包含d)0-50%除了 a)、b)和c)以外的一種或多種選自以下的化合物dl)藥用活性成分，d2)藥學上可接受的賦形劑。
16.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中所述組合物包含d)0-10%的除了 a)、b)和c)以外的一種或多種選自藥學上可接受的賦形劑(d2)的化合物。
17.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，至少10%的含有依據(jù)a)的寡肽在20°C的溫度下，以懸浮或可懸浮的固體形式存在于所述組合物中。
18.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，所述寡肽為包含Arg-Gly-Asp-子序列的環(huán)狀寡肽和/或寡肽。
19.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中的寡肽或環(huán)狀寡妝選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val),及其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽。
20.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中，所述寡肽或環(huán)狀寡肽選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)及其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽，其在20°C下具有1 mg/ml-15 mg/ml之間的水中溶解度。
21.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中在所述組合物中含有的所述寡肽或環(huán)狀寡肽包含以多晶型物存在的固體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其具有晶格參數(shù) a=9.8±0.5 A，b=19.5±0.5 A，和 c=15.4±0.1 A 的結(jié)晶晶胞。
22.—種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種組合物，其中所述組合物包含a)20-40%的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽，b)0.01-10%—種或多種依據(jù)權(quán)利要求1-13中的一項或多項的兩親化合物，所述兩親化合物優(yōu)選地選自:二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰甘油磷酸甘油及其混合物、及其堿金屬鹽，c)水，和任選地dl) 0-20%的一種或多種除依據(jù)a)的化合物以外的藥用活性成分，和/或d2) 0-20的一種或多種除依據(jù)b)和c)的化合物以外的藥學上可接受的賦形劑，條件是a)、b)、c)、dl)和d2)之和總計高達組合物的100%。
23.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種組合物，其中所述組合物包含a)20-40%的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽，b)0.01-10% 的一種或多種依據(jù)權(quán)利要求1-13中的一項或多項的兩親化合物，所述兩親化合物優(yōu)選地選自:二油酰磷脂酰甘油和二肉豆蘧酰磷脂酰甘油，及其混合物、及其堿金屬鹽，c)水，和任選地dl) 0-20%的一種或多種除依據(jù)a)的化合物以外的藥用活性成分，和/或d2) 0-20%的一種或多種除依據(jù)b)和c)的化合物以外的藥學上可接受的賦形劑，條件是a)、b)、c)、dl)和d2)之和總計高達組合物的100%，并且優(yōu)選的進一步條件是50-100 %的環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽作為固體形式A1的固體顆粒存在于組合物中。
24.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種組合物，所述組合物包含a)8-60%的固體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽，其以懸浮或可懸浮的形式存在，b)0.01-60%的一種或多種依據(jù)權(quán)利要求1-13中的一項或多項的親脂性和/或兩親化合物，和c)0-89.99% 的水，條件是a)、b)和c)之和總計高達總組合物的80%或更多。
25.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中所述一種或多種兩親化合物與所述一種或多種寡肽或環(huán)狀寡肽之間的摩爾比率在0.01-0.5之間的范圍內(nèi)，或者在0.001-0.05之間的范圍內(nèi)。
26.一種制備用于依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的治療方法的組合物的方法，所述方法包括以下步驟中的一個或多個:i)使一種或多種兩親化合物溶于水中，?)加入或優(yōu)選地使一種或多種寡肽懸浮于依據(jù)i)得到的混合物或溶液中，和任選地iii)加入除依據(jù)a)的化合物以外的一種或多種藥用活性成分，和/或除水以外的一種或多種藥學上可接受的賦形劑以及一種或多種兩親化合物。
27.一種用于在依據(jù)權(quán)利要求1-25中的一項或多項的方法中給予患者的組合物，其可通過依據(jù)權(quán)利要求26的方法得到。
28.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種固體組合物，所述組合物以自由流動或可重構(gòu)成粉末的形式存在，其可自依據(jù)權(quán)利要求1-25和/或27中的一項或多項的組合物，通過減少含水量，直到達到在0-20%、0.001-10%或0.001-2%范圍內(nèi)的殘余含水量得到。
29.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種依據(jù)權(quán)利要求1-25和/或27中的一項或多項的組合物，或者依據(jù)權(quán)利要求28的固體組合物，其中所述組合物包含10%或更多以優(yōu)選地在20°C的溫度下測定的固體顆粒和/或固體結(jié)晶顆粒的形式含有的一種或多種寡肽、環(huán)狀寡肽或環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
30.一種治療疾病的方法，所述方法包括給予患者一種如在權(quán)利要求1_25、27、29和/或30中的一項或多項描述的組合物，或者依據(jù)權(quán)利要求28的固體組合物，其中所述一種或多種寡肽、環(huán)狀寡肽或環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)至少部分地以固體顆粒和/或固體結(jié)晶顆粒的形式存在，所述顆粒具有優(yōu)選地在20°C的溫度下測定的在5 Mm-250 Mm范圍內(nèi)的平均粒度。
31.環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)、其藥學上可接受的衍生物、溶劑合物和/或鹽在制備組合物中的用途，所述組合物要在用于治療依據(jù)權(quán)利要求1_25、27、28、29和/或30中的一項或多項的疾病的方法中給予患者。
32.依據(jù)權(quán)利要求1_26、28、30和/或31中的一項或多項的組合物或者依據(jù)權(quán)利要求29的固體組合物作為藥物的用途。
33.一種依據(jù)前述權(quán)利要求中的一項或多項的方法，其中要治療的所述疾病選自癌癥及其轉(zhuǎn)移。
34.一種依據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述轉(zhuǎn)移選自骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。
35.一種依據(jù)權(quán)利要求33和/或34的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、前列腺癌、腦癌、結(jié)直腸癌、肝癌和惡性黑色素瘤。
36.一種依據(jù)權(quán)利要求33、34和/或35的方法，其中所述要治療的疾病為一種或多種選自以下的疾病:乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移、肺癌的腦轉(zhuǎn)移、惡性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移、結(jié)直腸癌的骨轉(zhuǎn)移和前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移。
37.一種依據(jù)權(quán)利要求35和/或36的方法，其中所述肺癌選自非小細胞癌(NSCLC)和小細胞癌(SCLC),頭頸部癌為頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN),肝癌為肝細胞癌和/或腦癌選自星形細胞瘤、成膠質(zhì)細胞瘤和多形性成膠質(zhì)細胞瘤。
38.一種依據(jù)權(quán)利要求1-38中的一項或多項的方法，其中所述患者也接受放射療法。
39.一種依據(jù)權(quán)利要求1-38中的一項或多項的方法，其中所述方法包括同時或連續(xù)給予所述患者放射療法。
40.一種依據(jù)權(quán)利要求1-38中的一項或多項的方法，其中所述放射療法選自放射免疫療法和外部成束照射。
41.一種依據(jù)權(quán)利要求34-40中的一項或多項的方法，其中所述骨轉(zhuǎn)移的治療在所述患者包括或引起a)骨吸收減少，優(yōu)選破骨細胞介導的骨吸收減少，b)新骨形成，優(yōu)選地在溶骨性病灶中的新骨形成，c)破骨細胞活性的調(diào)節(jié)或正?；?，d)恢復(fù)骨形成， e)骨的再生或骨的部分再生。
【文檔編號】A61K9/00GK103717205SQ201280028202
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月9日
【發(fā)明者】S.古德曼, C.阿門特, M.埃貝爾 申請人:默克專利股份公司