專利名稱：新型三嗪衍生物及含有該三嗪衍生物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對于治療與P2X受體、特別是P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病或狀態(tài)來說有用的化合物以及含有該化合物的藥物組合物。腺苷三磷酸(ATP)作為細胞內(nèi)的能量源、磷酸化底物是已知的。另一方面已知其還發(fā)揮細胞外的信息傳遞物質(zhì)的功能。進一步已知ATP由于細胞的損傷、炎癥、傷害性刺激、血氧濃度的降低等各種刺激而釋放到細胞外，與其它的神經(jīng)遞質(zhì)一起由初級感覺神經(jīng)末梢釋放到細胞外。釋放到細胞外的ATP通過ATP受體進行各種細胞外信息傳遞(非專利文獻4、非專利文獻5)。ATP受體大體上分為離子通道型的P2X家族和G蛋白質(zhì)共軛型的P2Y家族。P2X 受體家族報告了 7種亞型，形成同源三聚體或與其它的P2X亞型的異源三聚體，發(fā)揮非選擇性的陽離子通道的功能(非專利文獻6)。已知ATP引起疼痛，進一步地，使用P2&的敲除或敲低技術(shù)的研究表明P2&受體參與慢性疼痛的傳遞。P2&受體在末梢感覺神經(jīng)特異性地表達，形成同源復(fù)合體或與P2& 的異源復(fù)合體(P2X2/3)(非專利文獻1)。此后，作為P2&和P2X2/3受體特異性的拮抗劑，報告了稱為A-317491的化合物。 A-317491為下式[化學(xué)式1]
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物， [化學(xué)式1]R
2.式(II)所示的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，-X-為-N(R5)-(式中，R5的定義與權(quán)利要求1中相同)。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2為取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，=Z為=0。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rlc為氫原子、 未取代烷基、或被1個以上選自取代基組A(取代基組A 鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的?；Ⅳ然?、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烷氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的雜芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲?；?、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺?；?、氰基、硝基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基)中的取代基取代的烷基。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團，
8.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團，
9.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式所示的基團，
10.式(III)所示的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其 中，-X-為-N(R5)-(式中，R5的定義與權(quán)利要求1中相同)。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R2為取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，-Y-為-O-。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，Rla為氫原 子、未取代烷基、或被1個以上選自取代基組A(取代基組A 鹵原子、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或 未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫 基、取代或未取代的?；?、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、 取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烷氧基羰基、取代或未取代的環(huán)烯氧基羰 基、取代或未取代的非芳香族雜環(huán)氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的 雜芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰 基、氰基、硝基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的非芳香族 雜環(huán)基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基)中的取代基取代的烷基。
15.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團，[化學(xué)式7]
16.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團，[化學(xué)式8]
17.如權(quán)利要求10所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物，其中，R3為下式 所示的基團，[化學(xué)式9]
18.藥物組合物，含有權(quán)利要求1 17中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，該組合物為P2&和/或P2X2/3受體拮抗劑。
20.如權(quán)利要求1 17中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物， 其用于治療和/或預(yù)防與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病。
21.權(quán)利要求1 17中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物在制備與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病的治療藥和/或預(yù)防藥中的應(yīng)用。
22.與P2&和/或P2X2/3受體相關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1 17中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽或它們的溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供新型的具有P2X3或P2X2/3受體拮抗作用的化合物。(式中，Ra、Rb和Rc，(a)Ra與Rb一起形成＝Z，Rc為R1c所示的基團，或(b)Rb與Rc一起形成鍵，Ra為-Y-R1a所示的基團，R1a和R1c分別獨立地為氫原子、取代或未取代的烷基等，R2和R3分別獨立地為取代或未取代的芳基等，R4a和R4b分別獨立地為氫原子、取代或未取代的烷基等，-X-為-N(R5)-等，R5為氫原子、取代或未取代的低級烷基等，-Y-為-O-等，Z為＝O等，n為0～4的整數(shù))。
文檔編號A61P25/06GK102395571SQ20108001670
公開日2012年3月28日 申請日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者多田幸男, 大原美穗, 甲斐浩幸, 遠藤毅, 長谷川剛, 龜山貴之 申請人:鹽野義制藥株式會社