專利名稱：西他列汀的新鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西他列汀(sitagliptin)的新的藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及含有其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)表明化合物氧代_4-[3-(三氟甲基)-5，6_ 二氫[1，2，4]_三唑并 [4,3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺、也稱為西他列汀(式I)用作二肽基肽酶-IV (DPP-IV)的抑制劑。
權(quán)利要求
1.具有藥學(xué)上可接受的酸的西他列汀鹽以及所述鹽的水合物和溶劑化物，所述的藥學(xué)上可接受的酸選自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、草酸、L-扁桃酸和D-扁桃酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的西他列汀鹽，其中藥學(xué)上可接受的酸選自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、草酸、L-乳酸和D-乳酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的西他列汀鹽或其水合物或溶劑化物，其是西他列汀D-葡糖醛酸鹽，任選地是晶體形式或無定形形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的西他列汀D-葡糖醛酸鹽，其是晶體形式并且具有包含以下特征反射角 2 θ 的粉末 X 射線衍射圖譜5. 1 士 0. 2°，12.7 士 0.2°，15.4 士 0.2°，17.1 士 0.2°，19.5士0.2°，21. 5士0.2°，22. 5士0.2°，26. 2士0.2° 和 26. 9士0.2°。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的西他列汀鹽或其水合物或溶劑化物，其是西他列汀戊二酸鹽，任選地是晶體形式或無定形形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的西他列汀戊二酸鹽，其是晶體形式并且具有包含以下特征反射角 2Θ 的粉末 X 射線衍射圖譜6.4 士 0.2°，8.0 士 0.2°，12.9 士 0.2°，15.4 士 0.2°，17.6士0.2°，20. 8士0.2°，23. 0士0.2°，24. 7士0.2°，25. 4士0.2° 和 26. 6士0.2°。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的西他列汀鹽或其水合物或溶劑化物，其是西他列汀L-乳酸鹽，任選地是晶體形式或無定形形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的晶體西他列汀L-乳酸鹽，其是晶體形式并且具有包含以下特征反射角 2 θ 的粉末 X 射線衍射圖譜6. 4士0.2°，7. 9士0.2°，10. 5士0.2°，17. 8士0.2°，20.3士0.2°，21. 5士0.2°，23. 8士0.2°，24. 5士0.2°，25. 7士0.2° 和 27. 3士0. 2°。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的西他列汀鹽或其水合物或溶劑化物，其是西他列汀草酸鹽，任選地是晶體形式或無定形形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的西他列汀草酸鹽，其是晶體形式并且具有包含以下特征反射角 2Θ 的粉末 X 射線衍射圖譜8. 4 士 0.2°，11. 2 士 0.2°，17. 0 士 0.2°，17. 5 士 0.2°，18.4士0.2°，20. 9士0.2°，23. 9士0.2°，25. 4士0.2°，27. 0士0.2° 和 27. 9士0.2°。
11.具有藥學(xué)上可接受的酸的西他列汀鹽以及所述鹽的水合物和溶劑化物，所述的藥學(xué)上可接受的酸選自D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、戊二酸、硫酸、L-乳酸、D-乳酸、乙磺酸、 草酸、乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、癸酸、苯甲酸、馬尿酸、反式桂皮酸、丙二酸、檸檬酸、1-羥基-2-萘甲酸、巴豆酸和抗壞血酸。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的西他列汀鹽的方法，其包含以下步驟a)提供包含西他列汀(堿)和所選擇的藥學(xué)上可接受的酸的混合物；和b)分離所得到的西他列汀鹽，其中這樣提供所述的混合物在已經(jīng)將西他列汀堿和所選擇的藥學(xué)上可接受的酸溶解于液體介質(zhì)之后，溶液維持在低于40°C、優(yōu)選低于30°C的溫度條件下，任選地進(jìn)行攪拌，直至形成所述的西他列汀鹽；因此不需將溫度升至40°C或更高就從液體介質(zhì)中分離出所得到的西他列汀鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中步驟a)包含將西他列汀堿溶解于特別為所要制備的鹽選擇的溶劑，并且將所選擇的藥學(xué)上可接受的酸、優(yōu)選以固態(tài)加入到所得的溶液中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中為了制備葡糖醛酸鹽，使用甲醇，為了制備戊二酸鹽，使用乙腈，為了制備硫酸鹽，使用乙腈，為了制備乳酸鹽，使用甲醇和異丙醇的混合物，為了制備草酸鹽，使用乙醇，為了制備乙酸鹽，使用甲醇，為了制備癸酸鹽，使用乙腈，和為了制備扁桃酸鹽，使用乙醇，用于在加入各自所選擇的藥學(xué)上可接受的酸之前分別溶解西他列汀堿。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中在溶解之后，在約20-25°C的溫度保持所述的混合物直到鹽形成。
16.包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項的西他列汀鹽的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述的西他列汀鹽是西他列汀D-葡糖醛酸鹽、西他列汀L-葡糖醛酸鹽、西他列汀L-乳酸鹽、西他列汀D-乳酸鹽或西他列汀草酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述的西他列汀鹽是西他列汀D-葡糖醛酸鹽或西他列汀L-葡糖醛酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任意一項的藥物組合物，其用于治療哺乳動物的2型糖尿
全文摘要
本發(fā)明涉及西他列汀的新的藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法以及含有其的藥物組合物。
文檔編號A61P3/08GK102388047SQ201080015629
公開日2012年3月21日 申請日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者I·普蘭坦, L·塞利奇 申請人:力奇制藥公司