專利名稱：雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的透皮遞送的制作方法
雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的透皮遞送本申請要求2009年1月30日提交的美國臨時申請第61/206，399號的權益。 發(fā)明領域本發(fā)明通常涉及用于局部施用的呈溶液形式的藥物制劑的領域。
背景技術：
雙氯芬酸由于其眾所周知的止痛、抗炎、退熱、抗關節(jié)炎、消炎和抗風濕性質而是廣泛使用的藥物。Brogden 等人，Diclofenac sodium :a review of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatic diseases and pain of various origins(雙氯芬酸鈉其在風濕性疾病和不同原因的疼痛中的藥理性質和治療應用的綜述)，DrugS 20(1) :24-48(1980).它是非甾族抗炎藥(“NSAID”)。在化學性質上，雙氯芬酸是苯乙酸的衍生物且包含羧酸基團。就這點而論，雙氯芬酸是弱酸(具有大約4的pKa 值)且是相對親脂的分子。此小的、親脂性分子通?？梢栽谒薪M織和系統(tǒng)中快速地進入和擴散，例如，它可以分布到血液、肌肉、皮膚、間質組織和滑液中。雙氯芬酸通常是以片劑形式口服。雖然已經嘗試制備包括雙氯芬酸的藥物有效性溶液，但這些嘗試并未得到令人滿意的藥劑，因為雙氯芬酸在溶液中的溶解性差。為了改善其溶解性，雙氯芬酸以其鹽的形式來使用。習慣上使用的雙氯芬酸鹽是鈉、鉀或其它堿金屬和堿土金屬鹽，以及有機性質的鹽，例如二乙基銨(DEA)、N)-(2-羥乙基)吡咯烷 (DHEP)、諸如賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的堿性氨基酸、或具有使所得到的鹽稍微更溶于水溶液的能力的其它藥理學上可接受的有機堿的鹽。0’ Connor&Corrigan，Comparison of the physicochemical properties of the hydroxyethyl pyrrolidinediethylamine and sodium salt forms of diclofenac (雙氯芬酸的羥乙基吡咯烷二乙胺和鈉鹽形式的物理化學性質的比較)，Int' 1. J. Pharma. 222 :281-293(2001) ；Chiarini 等人，pH-solubility relationship and partition coefficients for some anti-inflammatory arylaliphatic acids (—些抗炎的芳基脂族酸的pH_溶解度關系和分配系數(shù))，Arch. Pharm. (Weinheim)317 :268-273(1984) ；Fini 等人，Diclofenac/N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine :a new salt for an old drug (雙氯芬酸/N-(2-羥乙基)吡咯烷老藥的新鹽)，Drug Exp. Clin. Res. 19 :81-88(1993)。這些鹽經常溶于DMSO中，DMSO作為醫(yī)用溶劑的安全性是令人懷疑的。兩個另外的問題限制了當前對雙氯芬酸鈉的液體施用的應用。其中一個問題是鹽形式的雙氯芬酸的溶解度仍相當?shù)?。另外的限制是雙氯芬酸鹽傾向于容易地從用諸如乙醇和丙二醇的共溶劑制備的溶液中沉淀出來的事實。例如，含10%乙醇的雙氯芬酸鈉溶液在局部應用中很可能伴隨乙醇的蒸發(fā)而沉淀在皮膚上。Nishihata等人，Percutaneous absorption of diclofenac in rats and humans :aqueous gel formulation(雙氯芬酸在大鼠禾口人類中的經皮吸收含水凝膠制劑)，Int. J. Pharm. ,46 :1-7(1988)。甚至在含水的溶液、凝膠或乳劑中，雙氯芬酸鈉可以在水蒸發(fā)時，特別是如果該藥物不溶于制劑的非揮發(fā)性組分時沉淀。這可以解釋為何當雙氯芬酸鈉在制劑中的濃度從增加至3%時，其滲透作用降低。Fergany A. Mohammed,Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMC Gels in Comparison with Conventional Gel Formulations (NaCMC 凝膠的雙氯芬酸鈉與常規(guī)凝膠制劑的局部滲透特性的比較)，Drug Dev. Ind. Pharm.，27 (10)， 1083-1097(2001)。使用固體形式的雙氯芬酸引起其它缺陷。甚至對于例如關節(jié)炎的適應癥，該藥物的分布是全身性的且因此整個有機體接觸大劑量的藥物，在例如關節(jié)炎的適應癥的情況下，局部施用是更合理的因為局部地應用藥物能夠有效地到達目標器官或部位，而不大量地進入整個系統(tǒng)。然而，全身遞送并不總是所希望的。例如，已知雙氯芬酸產生雙氯芬酸的致潰瘍效果。其它NSAID已知是濃度依賴的且在允許遞送所需劑量而沒有很大劑量遞送系統(tǒng)的情況下局部施用。參見 Roth&Shainhouse，Efficacy and Safety of a Topical Diclofenac Solution in the Treatment of Primary Osteoarthritis of the Knee A Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Clinical Trial (局部的雙氯芬酸溶液在治療膝部的原發(fā)性骨關節(jié)炎中的效力和安全性隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗)。 Arch. Intern. Med.，164 :2017-2023(2004)。神經性疼痛是影響幾乎1.5%的美國人口的我們社會中的常見問題?？R西平是美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療神經性疼痛的五種藥劑之一。Dobecki D. A.等人，Update on pharmacotheraphy guidelines for the treatment of neuropathic pain(治療神經性疼痛的藥物療法準則的最新信息)，Curr. Pain Headache Rep. 10(3) 185-90(2006)。雙氯芬酸及其在局部液體形式中的令人不滿意的應用的情況與某些其它鎮(zhèn)痛藥類似。例如，卡馬西平很難以有效劑量置于溶液中并防止其從溶液中沉淀出來。還已知其它NSAID藥物芐達明有濃度和溶解度問題。芐達明是具有提供快速和延長的疼痛緩解的局部麻醉和止痛性質的局部起效的非甾族抗炎藥，且是對于口和咽喉的疼痛的炎性病癥的顯著的抗炎療法。Turnbull RS, Benzydamine Hydrochloride (Tantum) in the management of oral inflammatory conditions ( 口腔炎性病癥治療中的芐達明鹽酸鹽(Tantum))，Journal of the Canadian Dental Association,61 (2) : 127-34(1995)。芐達明堿不溶于水。其作為鹽酸鹽在局部含水噴霧劑或漱口劑中是可用的。因此，期望制備含有雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的液體溶液，其中這些藥物以有效劑量存在于溶液中并在室溫下在溶液中保持穩(wěn)定足夠允許合理的商業(yè)儲存期限的時間段。發(fā)明概述根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了一種溶液，其包括來自約1. 5%至約20%的雙氯芬酸；約0. 5%至約5%的卡馬西平；約0. 5%至約10%的芐達明堿；約2%至約8%的萘普生； 和約5%中約20%的布洛芬中的至少一種活性成分，其中每種活性成分以可應用的游離酸或堿的形式或以簡單酯的形式(但不作為鹽)來提供，溶劑，和軟化劑，其中溶液是油性的，可以在約2°C和35°C之間的溫度存儲，以及，在該溫度下，活性成分保留在溶液中而沒有沉淀/結晶并且保持化學上未降解持續(xù)高達約兩年的時間段。
根據(jù)一個實施方案，活性成分是以簡單酯雙氯芬酸、游離酸雙氯芬酸或簡單酯雙氯芬酸和游離酸雙氯芬酸的組合提供的、濃度在約5%至約10%之間的雙氯芬酸。優(yōu)選地， 如果雙氯芬酸以酯來提供，該酯基團是包含高達約10個碳原子的、直鏈的、基本上未取代的有機分子。更優(yōu)選地，該酯基團是來自甲基、乙基和丙基中的至少一種。根據(jù)另一個實施方案，溶液還包括至少一種第二活性成分。優(yōu)選地，第二活性成分選自卡馬西平、芐達明堿、萘普生、布洛芬、布比卡因、水楊酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油樹脂。更優(yōu)選地，第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油樹脂。根據(jù)又一個實施方案，當溶液包括堿性形式的一種活性成分和酸性形式的一種活性成分時，任選地，溶液還包括酸穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，酸穩(wěn)定劑是來自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、 抗壞血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一種。根據(jù)又一個實施方案，溶劑是來自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、三縮四乙二醇(四甘醇)、一縮二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉葉油素和甘油中的至少一種。優(yōu)選地，溶劑是來自約5%的乙醇、濃度在約15%至約35%之間的乙氧基二甘醇、濃度在約10%至約40%之間的四甘醇和濃度在約10%至約60%之間的肉豆蔻酸異丙酯中的至少一種。更優(yōu)選地，溶劑是約5%的乙醇、在約20%至約35%的之間的乙氧基二甘醇，或在約30%至約50%之間的肉豆蔻酸異丙酯。根據(jù)又一個實施方案，軟化劑是植物油、酯或脂肪。優(yōu)選地，植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄欖油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蔻油、米糠油、霍霍巴油、 棕櫚油或椰子油。 根據(jù)又一個實施方案，溶液還包括防腐劑。優(yōu)選地，防腐劑是來自包括對羥基苯甲酸酯類(甲酯、丙酯、丁酯、異丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的組的至少一種。根據(jù)又一個實施方案，溶液包括來自抗氧化劑、防腐劑、香料、表面活性劑和薄荷醇中的至少一種進一步的成分。優(yōu)選地，進一步的成分是桉葉油素、乙酸生育酚、丁基化羥基甲苯、薄荷醇、BHA、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨酸、桉樹油、小豆蔻油、亞麻籽油、揮發(fā)油或肉豆蔻酸異丙酯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種溶液，其包括提供良好的治療(止痛、抗炎、退熱、抗關節(jié)炎、消炎和抗風濕)效果的足夠濃度的呈液體或凝膠形式的某些NSAID藥物。該溶液在室溫下物理和化學上穩(wěn)定持續(xù)多個月或更長的時間段，長達至少約M個月。與所嘗試的方法相反， 本發(fā)明采取由游離酸或根據(jù)藥物的化學性質由游離堿起始的方法?？蛇x擇地，藥物以簡單酯的形式來提供。在優(yōu)選的實施例中，NSAID是雙氯芬酸。然而，制備高濃度的游離酸或簡單酯的雙氯芬酸溶液仍具有挑戰(zhàn)且需要仔細選擇溶劑。至少對于由雙氯芬酸的酸形式制備的并進一步包括堿性形式的另外藥物例如利多卡因的溶液，需要仔細選擇酸穩(wěn)定劑。雙氯芬酸的游離酸或簡單酯形式的制劑是獲得雙氯芬酸的商業(yè)上期望水平的濃度和溶解度的關鍵。本文所公開的并顯示用于雙氯芬酸的原理(以游離酸或游離堿或簡單酯提供的藥物)和制劑在制備諸如卡馬西平、萘普生、布洛芬和芐達明的其它化合物的濃的且穩(wěn)定的溶液方面也是關鍵性的。因此，本發(fā)明制備一種溶液，其包括(w ν)至少約0. 5%且高達約20%的雙氯芬酸。優(yōu)選地，該溶液包括5%至10%的雙氯芬酸。此溶液中的雙氯芬酸是游離酸、或多種簡單酯中的至少一種、或這些雙氯芬酸形式的某些組合。雙氯芬酸是苯乙酸的衍生物且含有羧酸基團。雙氯芬酸的結構和IUPAC所指定的正式名稱是
Cl2-[(2，6_ 二氯苯基)氨基]苯乙酸。酯鍵在羧酸上。簡單酯是高達10個碳的任何有機基團，優(yōu)選直鏈有機基團。酯基團的碳優(yōu)選是飽和的，以及，至少基本上飽和的，即可以包括C = c(碳雙鍵)的一種情形。 更優(yōu)選地，有機基團是甲基、乙基或丙基。這些酯基團通過任何已知的酯化方法連接到雙氯芬酸。例如，可以利用任何以下方法，每種方法適當?shù)赜糜谔囟ǖ钠鹗冀M分在其它酯之間的酯交換；帶有酸性α-質子的酯的Dieckmann縮合反應或Claisen縮合反應；堿存在下的α -鹵代酮的Favorskii重排； 烷基鹵與羧酸鹽的親核置換；酰鹵與醇的親核置換；酮與過氧化物的Baeyer-Villiger氧化；腈與醇的Pinner反應。溶液形式的雙氯芬酸制劑包括適當?shù)娜軇┦顷P鍵性的。溶劑必須使該藥物在溶液中具有期望的、治療有效的濃度，在約2°C至約35°C的溫度范圍內至少一個月，優(yōu)選更長時間不從溶液中沉淀出來，并且防止該藥物發(fā)生化學降解。溶液必須包括至少約5%的雙氯芬酸，優(yōu)選10%。發(fā)現(xiàn)可令人滿意地用于本發(fā)明的溶劑包括乙醇，乙氧基二甘醇；二甲基異山梨醇；肉豆蔻酸異丙酯(“IPM”)；棕櫚酸異丙酯；四氫糠醇(例如，四甘醇(“三縮四乙二醇(glycofurol)”))；一縮二丙二醇；丁二醇；丙二醇單辛酸酯 90% (Capryol 90 )和甘油。任何一種溶劑以從約10%至約50%范圍的濃度存在。優(yōu)選地，溶劑是約5%的乙醇； 在約10 %至約50 %之間、且更優(yōu)選約在10 %至25 %之間的三縮四乙二醇；在約10 %至約 50 %之間、優(yōu)選約在15 %至30 %之間的乙氧基二甘醇；或組合的濃度約在45 %至65 %之間的三縮四乙二醇和乙氧基二甘醇的組合，其中乙氧基二甘醇，如果存在，是至少20% ；優(yōu)選 50%。至少在提供以游離酸與諸如利多卡因、布比卡因或丙胺卡因的堿組合的雙氯芬酸時的情況下，溶液包括呈其游離酸形式的雙氯芬酸的穩(wěn)定劑，即在溶液中具有比雙氯芬酸稍強的對任何堿的親和性的化學品。穩(wěn)定劑可以是具有高達約400道爾頓的分子量的任何有機酸。優(yōu)選的穩(wěn)定劑的實例包括乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗壞血酸和月桂酸(十二烷酸或癸酸)。盡管并不總是需要，但是本發(fā)明的組合物，無論是否包括雙氯芬酸、芐達明、卡馬西平、萘普生或布洛芬、或其組合，還可以包括另外的活性成分。應注意，在本發(fā)明的情況下，“活性成分”不是在某些情況下簡單有益的物質，例如軟化劑或用于水合作用的水。在本發(fā)明的情況下，活性成分是通常被認為對有機體具有已知效果的藥物或藥劑的那些物質，所述效果是劑量依賴性的?；钚猿煞滞ǔ＞哂心承┒拘?，該毒性是其作用機理的一部分。本發(fā)明的“活性成分”優(yōu)選具有作為NSAID、神經病藥、抗真菌劑、留族化合物、防腐劑、 局部麻醉劑、維生素、維生素類似物、局部抗生素的已知活性的藥物。優(yōu)選地，本發(fā)明的活性成分是NSAID、雙氯芬酸、芐達明、卡馬西平、丙胺卡因、布比卡因、辣椒油樹脂(capsicum， oleoresin)、利多卡因和薄荷醇。本發(fā)明的溶液包括雙氯芬酸、芐達明或卡馬西平，還包括軟化劑。(“軟化劑”是與 “增濕劑”同義的物質，只是增濕劑還指具有增濕效果的預制混合物，然而在本發(fā)明的情況下，軟化劑是指添加到該混合物的單個化合物。)通常，在本發(fā)明的溶液中的軟化劑化合物將是油、脂肪酸或酯，諸如，例如，來自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、芝麻油、牛油樹脂、 可可脂、亞麻籽油、Abyssinian油、霍霍巴油、棕櫚油、椰子油、玉米油、棉子油、小豆蔻油、橄欖油、米糠油或其它植物油中的至少一種油、脂肪酸或酯。優(yōu)選的軟化劑包括芝麻油、橄欖油和霍霍巴油。因此，本發(fā)明的溶液具有某種油性，對其有潤滑的感覺?；钚猿煞痔幱诟邼舛炔⒃诩s2°C至約35°C范圍內的溫度下穩(wěn)定地保留在溶液中持續(xù)跨越至少約三個月、六個月、九個月、一年、十五個月、二十一個月、兩年或更長的時間段。優(yōu)選地，溶液在約室溫下，即在約 17°C到約25°C之間，穩(wěn)定地保留在溶液中且不降解。除雙氯芬酸、卡馬西平或芐達明之外，溶液還包括來自雙氯芬酸、卡馬西平、芐達明、布洛芬、萘普生、利多卡因、薄荷醇、維生素、維生素E或防腐劑中的至少一種，每種約在溶液的0.05%至10%之間，優(yōu)選約5% w ν或ν ν。雙氯芬酸和薄荷醇每種可以構成溶液的高達約20%且布洛芬構成溶液的高達約18%。本領域的技術人員將認識到本發(fā)明化合物中的一些可能被認為在溶液中具有超過一種的作用。例如，薄荷醇不僅是活性成分，而且作為皮膚滲透增強劑也是有益的；乙氧基二甘醇、四甘醇和IPM作為溶劑具有重要作用，但它們還有助于滲入皮膚。溶液還可以包括各種防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑及類似物，包括例如，丁基化羥基甲苯(“BTH”)、維生素E、對羥基苯甲酸酯類、抗壞血酸、山梨酸、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯；苯氧乙醇、Phenonip (Clariant UK, Ltd)、苯甲醇和/或約2%的卵磷脂。關于下面實施例1中呈現(xiàn)的溶液中的組分，制備本發(fā)明的方法如下在乙氧基二甘醇中完全溶解BHT和雙氯芬酸和/或其酯。在溶解過程和與其它成分混合的整個過程中可以使用氮氣吹掃。按以下順序添加乳酸、利多卡因、薄荷醇、抗氧化劑、芝麻油和除了肉豆蔻酸異丙酯(IPM)之外的其余成分。攪拌直至獲得澄清溶液。然后添加EPM至刻度。(注意，以足以使最終體積達到IOOml的體積添加肉豆蔻酸異丙酯(“足量或QS”)。當存在時，肉豆蔻酸異丙酯是溶液的至少約5%，優(yōu)選10%或更多。在這些實施例中，以克或ml表示的成分的量還近似地指示該化合物在溶液中的百分比)。完全攪拌并將油狀物裝入噴霧瓶或滾珠瓶?；诒痉椒ǖ拇嗣枋?，本領域的技術人員將認識到如何改變成分的添加順序以允許缺少本發(fā)明的成分或使用本發(fā)明的可選擇的成分或額外的成分。在下面的實施例1至7中，說明了優(yōu)選溶液。然而，本發(fā)明并不只限于這些實施例。 還可以制備這些溶液而不包括防腐劑。數(shù)值是指個體的克數(shù)(對于固體)和毫升數(shù)(對于液體)。除了活性化合物的期望水平的溶解度(如在實施例中所說明的)之外，活性化合物在溶液中的穩(wěn)定性通過在室溫(通常約20°C )下存儲至少1年的時期并定期觀察樣品沉淀來測試。化合物不從溶液中沉淀。實施例權利要求
1.一種溶液，包括來自約1.5%至約20%的雙氯芬酸；約0.5%至約5%的卡馬西平；約0.5%至約10% 的芐達明堿；約2%至約8%的萘普生；和約5%至約20%的布洛芬中的至少一種活性成分，其中每種活性成分以可應用的游離酸或游離堿的形式或以簡單的酯形式(而不是作為鹽)來提供，溶劑，和軟化劑，其中所述溶液是油性的，能夠在約2°C到35°C之間的溫度下存儲，且在該溫度下，所述活性成分保持在溶液中而不會沉淀/結晶并且保持化學上未降解持續(xù)長達約兩年的時間段。
2.如權利要求1所述的溶液，其中所述活性成分是以簡單的酯雙氯芬酸、游離酸雙氯芬酸或簡單酯雙氯芬酸和游離酸雙氯芬酸的組合提供的濃度在約5%至約10%之間的雙氯芬酸。
3.如權利要求2所述的溶液，其中酯基團是包含高達約10個碳原子的直鏈、基本上未取代的有機分子。
4.如權利要求3所述的溶液，其中所述酯基團是來自甲基、乙基和丙基中的至少一種。
5.如權利要求1所述的溶液，還包括至少一種第二活性成分。
6.如權利要求5所述的溶液，其中所述第二活性成分選自卡馬西平、芐達明堿、萘普生、布洛芬、布比卡因、水楊酸酯、丙胺卡因、利多卡因和/或辣椒油樹脂。
7.如權利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分以堿來提供，且任選地，所述溶液還包括酸穩(wěn)定劑。
8.如權利要求6所述的溶液，其中所述第一活性成分或所述第二活性成分是利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或辣椒油樹脂。
9.如權利要求8所述的溶液，其中所述酸穩(wěn)定劑是來自乙酸、乳酸、丙酸、油酸、抗壞血酸、十二烷酸或癸酸中的至少一種。
10.如權利要求1所述的溶液，其中所述溶劑是來自乙醇、乙氧基二甘醇、二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、三縮四乙二醇(四甘醇)、一縮二丙二醇、丁二醇、丙二醇、桉葉油素和甘油中的至少一種。
11.如權利要求10所述的溶液，其中所述溶劑是來自約5%的乙醇、濃度在約15%至約35%之間的乙氧基二甘醇、濃度在約10%至約40%之間的四甘醇和濃度在約10%至約 60%之間的肉豆蔻酸異丙酯中的至少一種。
12.如權利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是約5%的乙醇。
13.如權利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是在約20%至約35%之間的乙氧基二甘
14.如權利要求11所述的溶液，其中所述溶劑是在約30%至約50%之間的肉豆蔻酸異丙酯。
15.如權利要求1所述的溶液，其中所述軟化劑是植物油、酯或脂肪。
16.如權利要求15所述的溶液，其中所述植物油、酯或脂肪是或衍生自芝麻油、橄欖油、玉米油、杏仁籽油、葵花籽油、棉子油、小豆蔻油、米糠油、霍霍巴油、棕櫚油或椰子油。
17.如權利要求1所述的溶液，還包括防腐劑。
18.如權利要求17所述的溶液，其中所述防腐劑是來自包括對羥基苯甲酸酯類(甲酯、 丙酯、丁酯、異丁酯)、山梨酸和苯氧乙醇的組的至少一種。
19.如權利要求1所述的溶液，還包括來自抗氧化劑、防腐劑、香料、表面活性劑和薄荷醇中的至少一種另外的成分。
20.如權利要求1所述的溶液，其中所述另外的成分是桉葉油素、乙酸生育酚、丁基化羥基甲苯、薄荷醇、BHA、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、山梨酸、桉樹油、小豆蔻油、亞麻籽油、揮發(fā)油或肉豆蔻酸異丙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了在治療期望的濃度下的雙氯芬酸、卡馬西平和芐達明的溶液以及在室溫下穩(wěn)定延長時間段的溶液。
文檔編號A61P17/00GK102292068SQ201080005504
公開日2011年12月21日 申請日期2010年1月22日 優(yōu)先權日2009年1月30日
發(fā)明者斯蒂芬·K·多爾杜努 申請人:克迪斯藥品有限公司