專利名稱：異吲哚酮化合物及其作為代謝性谷氨酸受體增效劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的可作為谷氨酸受體增效劑的化合物，其制備方法、含有該化 合物的藥用組合物，以及其在治療中的用途。
背景技術：
代謝性谷氨酸受體(mGluR)為GTP-結合蛋白(G-蛋白)結合受體家族的成員，經 由谷氨酸活化，并在中樞神經系統(tǒng)的突觸活動，包括神經可塑性、神經發(fā)育與神經退化中扮 演起著重要作用。哺乳動物完整神經細胞中的mGluR活化會引發(fā)一或多種下列反應磷脂酶C的活 化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；細胞內鈣離子的釋放；磷脂酶D的活化；腺苷酸環(huán)化酶的 活化或抑制；環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)形成的增加或減少；鳥苷酸環(huán)化酶的活化；環(huán)狀鳥苷單 磷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸釋放的增加；電壓控制型與配體 門控型離子通道活性的增加或減少(Scho印ρ等，1993，Trends Pharmacol. Sci.，14 :13 ； Schoepp,1994, Neurochem. Int. ,24 :439 ；Pin 等，1995, Neuropharmacology 34 1 ；Bordi & Ugolini，1999，Prog. Neurobiol. 59 55)。目前已鑒定出八個mGluR亞型，由其原始序列相似度、信號傳遞關系以及醫(yī)藥特 性分為三組。第1組包括mGluRl與mGluR5，其可活化磷脂酶C并產生細胞內鈣離子信 號。第 2 組(mGluR2 與 mGluR3)與第 3 組(mGluR4、mGluR6、mGluR7 與 mGluR8)mGluRs 會 產生腺苷酸環(huán)化酶抑制作用，并降低環(huán)狀AMP的量。對于其綜述，可參見Pin等，1999，Eur. J.Pharmacol. ，375:277_294。mGluRs受體家族的成員參與數種哺乳動物CNS的正常過程，為治療各種神經性和 精神性疾病化合物的重要標靶。MGluRs的活化為誘發(fā)海馬回的長期增強作用與大腦長期抑 制作用所必需(Bashir 等，1993，Nature, 363 :347 ；Bortolotto 等，1994，Nature, 368 :740 ； Aiba 等，1994，Cell，79 :365 ；Aiba 等，1994，Cell，79 :377)。mGluR 的活化在感受傷害與痛 覺過敏中的作用已被證實(Meller 等，1993，Neuroreport,4 :879 ；Bordi&Ugolini，1999， Brain Res.，871 :223)。此外，mGluR的活化也被認為在各種正常過程中起著調節(jié)作用，包 括突觸傳導、神經發(fā)育、神經細胞凋零死亡、突觸可塑性、立體空間學習、嗅覺記憶、心臟活 動的中央控制、清醒、運動神經控制與前庭-動眼反射控制(Nakanishi，1994，Neuron, 13 1031 ；Pin等，1995，Neuropharmacology，supra ；Knopfel 等，1995，J. Med. Chem. ,38 :1417)。最近在神經病理學上對于mGluR的研究發(fā)現，這些受體是治療急性與慢性神經性和精神性疾病，以及慢性與急性疼痛疾病的藥物標靶。由于mGluRs在病理學與神經病理學 上的顯著性，因此目前需要一種新的能夠調節(jié)mGluRs功能的藥物與化合物，。

發(fā)明內容
本發(fā)明通過提供作為一個目標的式I的化合物滿足此需要，
權利要求
1. 一種式I的化合物
2.一種藥用組合物，它含有根據權利要求1的化合物，以及藥學上可接受的載體或賦 形劑。
3.權利要求1的化合物在制備用于作為mGluR2受體的增效劑的藥物中的用途。
4.權利要求2的藥用組合物在制備用于對有需要治療的動物中治療與谷氨酸功能失 調有關的神經性和精神性疾病的藥物中的用途。
5.權利要求4的用途，其中所述神經性和精神性疾病選自精神分裂癥、焦慮癥、心境障 礙、憂郁癥、狂躁癥以及雙相性情感障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及異吲哚酮化合物及其作為代謝性谷氨酸受體增效劑的用途。具體地說，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9與n如說明書中的式(I)所定義。本發(fā)明也涉及制備該化合物的方法，以及制備過程中所使用的新穎中間體、含有該化合物的藥用組合物，以及該化合物于醫(yī)療上的用途。
文檔編號A61K31/437GK102134214SQ20101062317
公開日2011年7月27日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權日2004年8月13日
發(fā)明者A·斯拉西, B·范瓦格寧, G·斯蒂爾曼, I·埃格爾, J·克萊頓, J·埃姆普費爾德, M·伊薩克, R·烏基拉馬潘迪安, R·烏爾巴尼克, S·沃爾什, 馬縛鵬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司