專利名稱：一種cabazitaxel注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種cabazitaxel注射液及其制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
Cabazitaxel是由賽諾菲-安萬特(Sanofi-aventis)研制開發(fā)的一種微管抑制劑 類抗腫瘤藥，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2010年6月批準(zhǔn)Cabazitaxel注射劑(商品名 Jevtana)上市，與潑尼松(Prednisone)聯(lián)用治療男性前列腺癌，該藥物是在使用晚期前列 腺癌藥物多西他賽無效甚至病情加重時(shí)，首選用于治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。在現(xiàn)有技術(shù)，中國專利CNl 152870和CNl 213042公開了 Cabazitaxel的制備； 中國專禾Ij CN1200707公開了 Cabazitaxel的新用途；美國專利US2005/0065138公開了 Cabazitaxel的丙酮溶劑化物的新晶型及其制備方法。國際專利公開W02009/115655公開 了 Cabazitaxel的其他新的晶型及其制備方法。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的Cabazitaxel注射液(商品名Jevtan)為一組 合包裝，其中一支為Cabazitaxel注射液，一支為Cabazitaxel注射液的稀釋液(又稱專用 溶劑)。Cabazitaxel注射液規(guī)格為60mg/l. 5ml，其處方每1. 5ml注射液中含有60mg的 Cabazitaxel (無水或無溶劑)和1. 56g聚山梨酯80 ；也就是說Cabazitaxel注射液的濃度 為每Iml含有40mg的Cabazitaxel (無水或無溶劑)和1. 04g聚山梨酯80。Cabazitaxel 注射液的稀釋液(又稱專用溶劑)處方為13% (w/w)的乙醇水溶液。美國食品藥品監(jiān)督 管理局批準(zhǔn)的Cabazitaxel注射液(商品名Jevtan)臨床使用方法為1、用一裝有針頭的 注射器將與Cabazitaxel注射液對(duì)應(yīng)的專用溶劑全部無菌析出，將裝溶劑的瓶子傾斜；2、 將注射器中全部溶劑注入Cabazitaxel注射液中，以避免刮傷西林瓶內(nèi)壁或引起泡沫的產(chǎn) 生。然后輕輕傾倒西林瓶，重復(fù)45次，使Cabazitaxel溶解完全并最大限度地避免泡沫的產(chǎn) 生。制成的溶液(下述簡稱“預(yù)先混合液”)需放置5分鐘，使消泡，西林瓶中過多的泡沫將 影響劑量的準(zhǔn)確性。JEVTANA預(yù)先混合液，應(yīng)立即在30分鐘內(nèi)使用；3、最后用另一注射器吸 取所需“預(yù)先混合液”注入輸液袋中，輕輕混合。該制備方法操作相當(dāng)繁瑣，時(shí)間長；而且“預(yù) 先混合液”是一種亞穩(wěn)態(tài)溶液，物理穩(wěn)定性差。如果在‘預(yù)先混合液’配制過程中用力過大， 會(huì)引起沉淀發(fā)生，或者起泡過多，無法保證臨床用藥劑量準(zhǔn)確性；如果在‘預(yù)先混合液’配制 過程中用力不足，Cabazitaxel沒有溶解完全，同樣難以保證臨床用藥劑量準(zhǔn)確性?！A(yù)先 混合液’壽命一般只有30分鐘，臨床使用極不方便；時(shí)間過長將造成主藥Cabazitaxel的 降解產(chǎn)生雜質(zhì)，勢(shì)必影響療效并可能給患者帶來不同程度的毒副反應(yīng)。雖然廠家花費(fèi)了很 多人力物力對(duì)大大小小的醫(yī)院護(hù)士進(jìn)行“預(yù)先混合液”配制培訓(xùn)，但是據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，歷年 產(chǎn)品質(zhì)量投訴中，有關(guān)“預(yù)先混合液”質(zhì)量的案例仍占所有產(chǎn)品質(zhì)量投訴95%以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了一種Cabazitaxel注射液及其 制備方法。本發(fā)明的cabazitaxel注射液，每毫升注射液的組分及重量如下cabazitaxel 10 lOOmg、聚山梨酯80 250 800mg、無水乙醇200 600mg、枸櫞酸0. 05 20mg。優(yōu)選地，所說的注射液的pH值為3. 5 6. 0。本發(fā)明的cabazitaxel注射液的制備方法，包括下列步驟(1)先將cabazitaxel和枸櫞酸溶解在部分無水乙醇中，加入聚山梨酯80，攪拌均 勻后加入余下的無水乙醇至全量，繼續(xù)攪拌，取樣檢測PH ；(2)通過0. 22 μ m微孔濾膜或0. 22 μ m除菌濾球進(jìn)行除菌過濾，灌裝，封口形成 cabazitaxel注射液制劑。優(yōu)選地，所說的部分無水乙醇的重量占無水乙醇全量的78-90%。所說的注射液的pH值為3. 5 6. 0。本發(fā)明的cabazitaxel注射液及其制備方法解決了現(xiàn)有制劑操作繁瑣，成本高， 穩(wěn)定性差，臨床使用復(fù)雜，易出現(xiàn)差錯(cuò)的缺點(diǎn)，具有如下技術(shù)效果1、本發(fā)明的制劑，制備過程簡單，無需通過蒸餾或凍干形式去除溶劑等繁瑣操作， 降低了成本，縮短了生產(chǎn)時(shí)間，降低了操作人員與抗癌藥長時(shí)間接觸而帶來的不良后果。2、本發(fā)明的制劑工藝簡單，能耗低；減少了盛裝藥液的西林瓶和一次性注射器的 使用，符合低碳環(huán)保的要求。3、本發(fā)明的制劑穩(wěn)定性好，經(jīng)HPLC檢測純度和含量，純度在99 %以上，單雜在 0. 3%以下；該制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，本品有關(guān)物質(zhì)和含量未見明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。4、本發(fā)明的制劑臨床使用配制方法大大簡化，無需配制“預(yù)先混合液”，可直接用 注射器吸取所需劑量注入輸液中混合后使用。臨床配制方法簡化，臨床使用穩(wěn)定性和用藥 劑量準(zhǔn)確性增強(qiáng)；可徹底解決因“預(yù)先混合液”配制而造成的質(zhì)量投訴。5、本發(fā)明的制劑可用于晚期前列腺癌患者的治療，解決了該類疾病患者往往治療 手段少，由于臨床使用配制時(shí)間長而拖延治療時(shí)間的問題，給患者更多的治療機(jī)會(huì)。降低了 現(xiàn)有制劑因劑量不準(zhǔn)確引起的毒副反應(yīng)，順應(yīng)了臨床用藥習(xí)慣，減輕了患者的痛苦。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下 對(duì)本發(fā)明的簡單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成Cabazitaxel 0. 6g聚山梨酯8015. 6g枸櫞酸0. 02g
無水乙醇_
共 30ml
11. 9g( 二)制備方法將0. 6克cabazitaxel和0. 02g枸櫞酸溶解在10. 7克無水乙醇中，加入15. 6克 聚山梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇1. 2g至全量30ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測PH，PH為 4. 91 ；通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支3ml無菌灌裝于IOml西林瓶中，壓 塞，制成cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 62% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 38% )，最大單雜為0. 18%；HPLC檢測條件為色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(150mm*4. 6mm, 5 μ m)；流動(dòng)相乙腈甲醇水(26 32 42)；檢測波長232nm；流速lml/min;柱溫30°C。對(duì)照例1 制備Cabazitaxel注射液(參照中國專利CN1291713方法制備)將0. 6克cabazitaxel溶解在5ml無水乙醇中，加入15. 6g聚山梨酯80，攪拌均勻 后，通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支2ml無菌灌裝于IOml西林瓶中，半壓 塞，送入凍干機(jī)進(jìn)行減壓揮發(fā)去除乙醇，全壓塞制成cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支) 的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為98. 97% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)1. 03% )，最大單雜為0. 58%； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例2 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成Cabazitaxel0. 2g聚山梨酯8016g枸櫞酸Img無水乙醇4g( 二 )制備方法將0. 2克cabazitaxel和1毫克枸櫞酸溶解在3. 2克無水乙醇中，加入16克聚山 梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇0. Sg至全量20ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為6. 0 ； 通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支2ml無菌灌裝于IOml西林瓶中，壓塞， 形成cabazitaxel注射液(規(guī)格20mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 72% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 28% )，最大單雜為0. 09% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例3 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成
共 20ml
Cabazitaxel1. 2g聚山梨酯806g枸櫞酸0. Ig無水乙醇11. 3g_共 20ml( 二)制備方法將1. 2克cabazitaxel和0. Ig枸櫞酸溶解在9克無水乙醇中，加入6克聚山梨酯 80，攪拌均勻后加無水乙醇2. 3g至全量20ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為4. 43 ；通 過0. 22 μ m除菌濾球進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支2ml無菌灌裝于IOml西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格120mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 65% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 35% )，最大單雜為0. 12% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例4 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成Cabazitaxel3g聚山梨酯8012. 8g枸櫞酸0. 3g無水乙醇14. 2g_共 30ml( 二 )制備方法將3克cabazitaxel和0. 3g枸櫞酸溶解在11. 4克無水乙醇中，加入12. 8克聚 山梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇2. Sg至全量30ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為 3. 98 ；通過0. 22 μ m濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支Iml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格IOOmg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 78% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 22% )，最大單雜為0. 08% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例5 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成Cabazitaxel1. 7g聚山梨酯805g枸櫞酸0.4g無水乙醇12g_共 20ml( 二)制備方法將1. 7克cabazitaxel和0. 4g枸櫞酸溶解在9. 6克無水乙醇中，加入5克聚山梨 酯80，攪拌均勻后加無水乙醇2. 4g至全量20ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測PH，PH為3. 50 ；通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支0. 7ml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 60% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 40% )，最大單雜為0. 13% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例6 制備Cabazitaxel注射液(一 )制劑組成Cabazitaxel1. 5g聚山梨酯807. 8g枸櫞酸0. 3g無水乙醇IOg_共 20ml( 二)制備方法將1. 5克cabazitaxel和0. 3g枸櫞酸溶解在8克無水乙醇中，加入7. 8克聚山 梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇2g至全量20ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為3. 81 ； 通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支0. 8ml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 54% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 46% )，最大單雜為0. 12% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例7 制備Cabazitaxel注射液(一)制劑組成Cabazitaxel0. 7g聚山梨酯809. 6g枸櫞酸6mg無水乙醇8. 7g_共 20ml(二)制備方法:將0. 7克cabazitaxel和6mg枸櫞酸溶解在7克無水乙醇中，加入9. 6克聚山梨 酯80，攪拌均勻后加無水乙醇1. 7g至全量20ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為5. 79 ； 通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支1. 7ml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 79% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 21 % )，最大單雜為0. 07% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例8 制備Cabazitaxel注射液(一)制劑組成:Cabazitaxel2g聚山梨酯8031. 7g枸櫞酸5mg
無水乙醇16g共 50ml(二)制備方法:將2克cabazitaxel和5mg枸櫞酸溶解在12. 8克無水乙醇中，加入31. 7克聚山 梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇3. 2g至全量50ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為5. 87 ； 通過0. 22 μ m微孔濾膜進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支1. 5ml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞，形成 cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 56% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 44% )，最大單雜為0. 14% ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例9 制備Cabazitaxel注射液(一)制劑組成Cabazitaxel2. 5g聚山梨酯8035. 6g枸櫞酸0. 05g無水乙醇13g_共 50ml(二)制備方法:將2. 5克cabazitaxel和0. 05g枸櫞酸溶解在10. 4克無水乙醇中，加入35. 6克 聚山梨酯80，攪拌均勻后加無水乙醇2. 6g至全量50ml，繼續(xù)攪拌，取中間體檢測pH，pH為 5. 62 ；通過0. 22 μ m除菌濾球進(jìn)行除菌過濾，濾液以每支1. 2ml無菌灌裝于西林瓶中，壓塞， 形成cabazitaxel注射液(規(guī)格60mg/支)的制劑。產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測純度為99. 48% (有關(guān)物質(zhì)總雜質(zhì)0. 52% )，最大單雜為0. 11 % ； HPLC檢測條件同實(shí)施例1。實(shí)施例10考察實(shí)施例1 9、對(duì)照例1制備的注射液及原研廠家的對(duì)照制劑樣品 的穩(wěn)定性依照實(shí)施例1 9、對(duì)照例1制備所得的cabazitaxel注射液和原研廠家的對(duì)照制 劑Cabazitaxel注射劑(商品名Jevtana,規(guī)格60mg/l. 5ml)進(jìn)行40°C穩(wěn)定性考察試驗(yàn)， 本發(fā)明有關(guān)物質(zhì)和含量檢測可參照以下標(biāo)準(zhǔn)方法含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部)測定。色譜條件與系統(tǒng) 適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-甲醇-水(26 32 42)為流動(dòng) 相；檢測波長為232nm。取對(duì)照品和萘各20mg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加乙醇5ml，振 搖使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；理 論板數(shù)按主峰計(jì)算應(yīng)不低于4000，主峰與萘峰的分離度應(yīng)不小于4。測定方法精密稱取本品適量，置25ml量瓶中，加乙醇適量使溶解，再加流動(dòng)相稀 釋制成每Iml中約含0.8mg的溶液，搖勻，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另取對(duì)照品20mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加乙醇適量使溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度， 搖勻，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。有關(guān)物質(zhì)取含量測定項(xiàng)下供試品溶液作為供試品溶液。精密量取供試品溶液
8lml，置IOOml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜 條件，取對(duì)照溶液20 μ 1注入色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高為滿量程的10% 25% ；再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主 成分峰保留時(shí)間的2. 5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，扣除輔料峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面 積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0% )，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的 1. 5倍(1. 5% )。研究結(jié)果如表1所示。表1實(shí)施例1 9、對(duì)照例1制備的凍干制劑樣品的40°C穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種cabazitaxel注射液，其特征在于，每毫升注射液的組分及重量如下 cabazitaxel l(Tl00mg、聚山梨酯 80 250 800 mg、無水乙醇 200 600 mg、枸櫞酸 0.05 20 mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的cabazitaxel注射液，其特征在于，所說的注射液的pH值為 3. 5 6. 0。
3.一種cabazitaxel注射液的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(1)先將cabazitaxel和枸櫞酸溶解在部分無水乙醇中，加入聚山梨酯80，攪拌均勻后 加入余下的無水乙醇至全量，繼續(xù)攪拌，取樣檢測PH ；(2)通過0.22 μ m微孔濾膜或0. 22 μ m除菌濾球進(jìn)行除菌過濾，灌裝，封口形成 cabazitaxel注射液制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的cabazitaxel注射液的制備方法，其特征在于，所說的部分無 水乙醇的重量占無水乙醇全量的78— 90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的cabazitaxel注射液的制備方法，其特征在于，所說的注射液 的PH值為3. 5飛.0。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種cabazitaxel注射液，每毫升注射液的組分及重量如下cabazitaxel 10~100mg、聚山梨酯80 250~800mg、無水乙醇200~600mg、枸櫞酸0.05~20mg。本發(fā)明的cabazitaxel注射液為單一制劑，無需用專用溶劑預(yù)先溶解配制，可直接用輸液稀釋后給藥；本制劑較現(xiàn)有制劑技術(shù)制備工藝簡單，成本低，產(chǎn)品穩(wěn)定性好；同時(shí)本發(fā)明制劑縮短了配制藥液的時(shí)間，提高了臨床藥液的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了用藥劑量的準(zhǔn)確性，減少了毒副反應(yīng)的發(fā)生；本發(fā)明制劑簡化了醫(yī)務(wù)人員的配制過程，降低了配制過程對(duì)醫(yī)務(wù)人員傷害和環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102068407SQ20101060696
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者宗在偉, 趙俊, 趙硯榮 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司