專利名稱：精氨酸和一系列頭孢酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精氨酸與一系列頭孢酸組成的組合物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢類抗菌素是ー類使用非常廣泛的抗菌素，頭孢酸是其活性成分，一般水溶性不好，所以廣泛使用其鈉鹽作為制劑，包括頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶鈉、頭孢替唑鈉、頭孢西酮鈉、頭孢匹林鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢米諾鈉、頭孢地嗪鈉、頭孢唑肟鈉、拉氧頭孢鈉、氟氧頭孢鈉等頭孢菌素的鈉鹽，其在體內(nèi)均水解成頭孢酸而起作用。頭孢噻吩鈉，英文通用名CEFAL0TIN SODIUM,為半合成的第一代頭孢類抗菌素。頭孢噻啶鈉，英文通用名CEFALORIDINE SODIUM，為半合成的第一代頭孢類抗菌
ο頭孢替唑鈉，英文通用名CEFTEZOLE SODIUM，為半合成的第一代頭孢類抗菌素。頭孢西酮鈉，英文通用名CEFX0TIN SODIUM，為半合成的第一代頭孢類抗菌素。頭孢匹林鈉，英文通用名CEPHAP^IIN SODIUM，為半合成的第一代頭孢類抗菌素頭孢噻肟鈉，又名頭孢氨噻肟，英文通用名CEFOTAXIME SODIUM，為半合成第三代頭孢類抗菌素。頭孢曲松鈉，又名頭孢三嗪，英文通用名CEFTRIAXONE SODIUM，為半合成的第三代頭孢類菌素。頭孢哌酮鈉，英文通用名CEF0PERAZ0NE S0DIUM，為半合成的第三代頭孢類抗菌
ο頭孢米諾鈉，英文通用名CEFMIN0X SODIUM,為頭霉素衍生物，抗菌活性與第三代頭孢抗菌素相近，也歸為三代頭抱。頭孢地嗪鈉，英文通用名CEF0DIZBffi S0DIUM，為半合成的第三代頭孢類抗菌素。頭孢唑肟鈉，英文通用名CEFTIZ0XIME S0DIUM，為半合成的第三代頭孢類抗菌
ο拉氧頭孢鈉，英文通用名LATAM0XEF SODIUM，為半合成的氧頭孢烯類抗生素。氟氧頭孢鈉，英文通用名FL0M0XEF SODIUM，為半合成的氧頭孢類抗生素。頭孢類抗菌素因其環(huán)狀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，在酸性環(huán)境中相對(duì)比較穩(wěn)定，堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，因其鈉鹽為堿性且在成鹽過程中也處于堿性環(huán)境中，因此頭孢酸比由頭孢酸而形成的鈉鹽更為穩(wěn)定。部分頭孢酸或其鹽，如頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢替安、頭孢甲肟等，可溶于水，但其為酸性，一般加入碳酸鈉或精氨酸調(diào)節(jié)PH后使用。但大部分頭孢類抗菌素的活性成份頭孢酸，水溶性不好。但因?yàn)槠錇轭^孢酸，有酸根，呈弱酸性，可以和弱堿性的精氨酸組合后共同溶解于水中。其中精氨酸起助溶和酸堿調(diào)節(jié)作用，能比較快的將上述不溶解的頭孢酸溶解，得到中性的溶液，且顏色淺、澄清，可直接用于注射。
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前述頭孢噻吩鈉等13種頭孢鈉鹽的活性成份頭孢酸，也可以使用其它助溶剤，如常用的有無菌碳酸鈉。但在使用碳酸鈉吋，溶解時(shí)產(chǎn)ニ氧化碳?xì)怏w，使用不方便；而且溶解時(shí)容易導(dǎo)致溶液顏色發(fā)黃。這可能與碳酸鈉溶解放熱及鈉離子的存在有關(guān)。且碳酸鈉屬無機(jī)鹽，比重比較大，和頭孢酸混合后，如遇震動(dòng)容易沉底分層，導(dǎo)致組合物不均勻，含量均勻度不合格，而精氨酸不存在此問題。專利CN200710026319. 1和CN200710026320. 4介紹了系列頭孢的有機(jī)胺鹽和氨丁
三醇鹽，以取代上述頭孢的鈉鹽。其中的有機(jī)胺鹽涉及到了精氨酸鹽。但它是通過成鹽形成新的化合物，與本發(fā)明的組合物有著本質(zhì)的區(qū)別本發(fā)明是精氨酸和一系列的頭孢酸組成的組合物，是頭孢酸和精氨酸簡(jiǎn)單物理混合，CN200710026319. 1和CN200710026320. 4介紹的是頭孢和有機(jī)胺發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成了一系列頭孢的一種新的有機(jī)胺鹽。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供精氨酸和一系列一組頭孢酸的組合物，既保留頭孢酸良好抗菌活性的特點(diǎn)，又解決了頭孢酸溶解性差、偏酸性的問題。該組合物適合于直接分裝成注射用粉針劑，加注射用水或溶解于大輸液中使用。按本發(fā)明實(shí)例(但不限于)制得的注射用頭孢類粉針劑，可以方便的分裝成單支制劑，其具有良好的穩(wěn)定性，其比相對(duì)應(yīng)的鈉鹽制劑，質(zhì)量更穩(wěn)定，有一定的臨床實(shí)用意義。本發(fā)明組合物解決了活性成份頭孢酸不溶水的問題，加入精氨酸做助溶剤，可直接溶解于水溶液中使用；上述頭孢的鈉鹽制劑現(xiàn)在廣泛使用，但都存在不太穩(wěn)定的問題，預(yù)計(jì)本發(fā)明可以明顯提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。同時(shí)上述組合物也不再含有含鈉離子，可以適合不適宜攝取鈉離子的特殊人群使用，預(yù)計(jì)可以擴(kuò)大上述頭孢類抗菌素的使用范圍。上述組合物，是兩種有機(jī)物的混合，比重比較接近，容易混合均勻，而且均勻后不會(huì)因外力作用而使之分層；同時(shí)頭孢酸因?yàn)榫筒惶?，所以流?dòng)性不太好，加入精氨酸后，可以顯著的提高、改善混合物的流動(dòng)性，因而具有很好的實(shí)際的エ業(yè)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供ー種適宜大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量高和更穩(wěn)定的精氨酸和一系列頭孢酸的組合物。其特征是1，組合物中的頭孢酸包括頭孢噻吩酸、頭孢噻啶酸、頭孢替唑酸、頭孢西酮酸、頭孢匹林酸、頭孢噻肟酸、頭孢曲松酸、頭孢哌酮酸、頭孢米諾酸、頭孢地嗪酸、頭孢唑肟酸、拉氧頭孢酸、氟氧頭孢酸。2，組合物為精氨酸和上述其中的一種頭孢酸組合而成的組合物，如頭孢噻肟酸和精氨酸組成的組合物；3，組合物中頭孢酸和精氨酸的比例，其最佳比例為頭孢酸和精氨酸按摩爾比 1 1組成，其表現(xiàn)為不同的頭孢酸和精氨酸重量比不同，但經(jīng)過換算后其最佳比例為摩爾比 1 1。4，組合物的比例可在摩爾比1 1的最佳比例附近適當(dāng)浮動(dòng)，向上或向下浮動(dòng)10%以內(nèi)，是適當(dāng)并可以接受的比例。組合物的合適摩爾比為09 1.1 1。具體實(shí)施步驟如下在無菌環(huán)境中，按照處方比例稱取粒度、比重合適的無菌精氨酸與頭孢酸無菌原料藥，倒入混合機(jī)內(nèi)。按照無菌混粉標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行混粉操作，混合均勻后，出料，分包裝，然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格用抗生素玻璃瓶分裝成單支包
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具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例進(jìn)ー步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。實(shí)施例1頭孢噻肟酸精氨酸組合物的制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢噻肟酸45. 5kg與無菌精氨酸17. 4kg，置混合機(jī)內(nèi)混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。
溶解性流動(dòng)性頭孢噻肟酸不溶于水蓬松，流動(dòng)性差，不適合分裝頭孢噻肟酸精氨酸溶解較緊密，流動(dòng)性較好，可分裝實(shí)施例2頭孢曲松酸精氨酸組合物的制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢曲松酸63. 9kg與無菌精氨酸17. 4kg，置混合機(jī)內(nèi)混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。
溶解性流動(dòng)性頭孢_(dá)松酸不溶于水蓬松，流動(dòng)性差，不適合分裝頭孢_(dá)松酸精氨酸溶解較緊密，流動(dòng)性較好，可分裝實(shí)施例3頭孢哌酮酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢哌酮酸64. 5kg與無菌精氨酸17. 4kg，置混合機(jī)內(nèi)混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。
溶解性流動(dòng)性頭孢哌酮酸不溶于水蓬松，流動(dòng)性差，不適合分裝頭孢哌酮酸精氨酸溶解較緊密，流動(dòng)性較好，可分裝實(shí)施例4頭孢米諾酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢米諾酸64. 5kg與無菌精氨酸17. 4kg，置混合機(jī)內(nèi)混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制劑成品。
溶解性流動(dòng)性頭孢米諾酸不溶于水蓬松，流動(dòng)性差，不適合分裝頭孢米諾酸精氨酸溶解較緊密，流動(dòng)性較好，可分裝實(shí)施例5頭孢地嗪酸精氨酸組合物制備無菌環(huán)境下取無菌頭孢地嗪酸60. 6kg與無菌精氨酸17. 4kg，置混合機(jī)內(nèi)混合均勻后，出料，鋁桶包裝。然后轉(zhuǎn)移至無菌制劑分裝車間，按規(guī)格分裝至抗生素玻璃瓶中，得制
劑成品。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供ー種適宜大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)、產(chǎn)品質(zhì)量高和更穩(wěn)定的精氨酸和一系列頭孢酸的組合物。其特征在于.1，組合物中的頭孢酸包括頭孢噻吩酸、頭孢噻啶酸、頭孢替唑酸、頭孢西酮酸、頭孢匹林酸、頭孢噻肟酸、頭孢曲松酸、頭孢哌酮酸、頭孢米諾酸、頭孢地嗪酸、頭孢唑肟酸、拉氧頭抱酸、氟氧頭孢酸。.2，組合物為精氨酸和上述其中的一種頭孢酸組合而成的組合物，如頭孢噻肟酸和精氨酸組成的組合物；.3，組合物中頭孢酸和精氨酸的比例，其最佳比例為頭孢酸和精氨酸按摩爾比1 1 組成，其表現(xiàn)為不同的頭孢酸和精氨酸重量比不同，但經(jīng)過換算后其最佳比例為摩爾比1 Io.4，組合物的比例可在摩爾比1 1的最佳比例附近適當(dāng)浮動(dòng)，向上或向下浮動(dòng)10%以內(nèi)，是適當(dāng)并可以接受的比例。組合物的合適摩爾比為09 1.1 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了精氨酸和一系列頭孢酸的組合物，既保留頭孢酸良好抗菌活性的特點(diǎn)，又解決了頭孢酸溶解性差、偏酸性的問題，適合于直接分裝成注射用粉針劑。預(yù)計(jì)其比相對(duì)應(yīng)的鈉鹽制劑具有良好的穩(wěn)定性，有一定的臨床實(shí)用意義。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102526741SQ20101058052
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者單愛蓮 申請(qǐng)人:單愛蓮