專利名稱：透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明總體上涉及透皮給藥系統(tǒng)，更具體地涉及用于通過皮膚施用舒芬太尼的透 皮給藥系統(tǒng)。該透皮給藥系統(tǒng)可以用于長期對個體施用舒芬太尼以提供鎮(zhèn)痛效果。
背景技術：
許多藥物被用于治療疼痛，這些藥物的范圍從公知的諸如阿斯匹林、對乙酰氨基 酚、布洛芬和其它非類固醇消炎化合物等非處方化合物到新近開發(fā)出的諸如環(huán)加氧酶II 抑制劑化合物的化學實體。各種形式的包括得自罌粟的鴉片、海洛因以及嗎啡在內的阿片 制劑具有非常強的鎮(zhèn)痛特性。阿片制劑已經(jīng)被廣泛地用于麻醉和治療疼痛，尤其是非常劇 烈的疼痛。除了這些天然阿片制劑之外，后來已經(jīng)合成了許多合成阿片類藥物，包括美沙 酮、芬太尼以及諸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源 物。在阿片類藥物當中，嗎啡因其低成本、緩解起因各種各樣的疼痛的藥力以及對于該藥物 的大量經(jīng)驗而仍然是用于至少部分地處理疼痛的藥物的選擇。不管其治療優(yōu)點和對于該藥 物的大量經(jīng)驗，許多疼痛處理專家仍相信嗎啡和其它阿片類藥物是需要長期疼痛療法的患 者的處方藥。針對處方藥的一個原因是通常與長期施用阿片類藥物相關聯(lián)的諸如阿片制劑耐 受性、依賴性、便秘的逐步擴展的副作用，和/或其它不期望的副作用的風險(例如，參見 Moulin et al. (1992) Can Med. Assoc. Τ. 146 :891-7)。出現(xiàn)阿片類藥物的耐受性的患者為 了獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，需要增加劑量，從而存在更多不希望的諸如可能危及生命的呼吸 抑制的副作用的風險。涉及諸如施用的劑量和施用時段長度的因素的身體依賴性一般僅可 以通過中斷阿片類藥物施用來解決，這反過來導致疼痛劇烈的停藥癥狀發(fā)作?？赡芘c阿片 類藥物的施用有關的其它副作用包括減弱咳嗽反射、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、外周血管舒 張、直立性低血壓、迷走神經(jīng)對心臟的影響、平滑肌(括約肌)收縮、減弱胃腸道蠕動運動 (例如，便秘)、尿潴留、體溫調節(jié)和睡眠方式的改變，以及組胺、腎上腺素以及抗利尿激素 的釋放。對于呼吸功能的副作用尤其影響特別易感呼吸功能抑制的術后患者。即使因極其 需要疼痛緩解(如處于疾病晚期的患者)而可能超過了對于副作用的關注，許多醫(yī)生仍然 因和涉及與患者接觸的其他人對多余藥物的濫用而避免開具阿片類藥物，或者，他們頻繁 開具這種藥甚至可能導致刑事調查。除了上述列舉的一般與阿片類藥物有關的缺點以外，嗎啡本身也涉及特殊的副作 用，有時因這種特殊副作用如此之劇烈以至于不堪忍受這種療法，尤其是對于依靠長期疼 痛療法或需要高劑量藥物來獲得緩解的患者來說。與嗎啡使用(尤其是高劑量)有關的這 些副作用中的一些副作用包括惡心和嘔吐以及嚴重便秘。另外，Sjorgen et al. (1994 Pain 59=313-316)已經(jīng)報道了與嗎啡使用有關的痛覺過敏(針對不正常疼痛的某種刺激的增強反應)、異樣痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感覺到的疼痛感)以及肌陣攣的現(xiàn)象。由 此，已經(jīng)猜測嗎啡及其代謝物可能誘發(fā)這種不正常的感受。芬太尼及其同源物最初被開發(fā)為麻醉藥劑，并且在美國一般作為主要麻醉藥被用 于平衡全身麻醉下靜脈內施用的限制性目的，或者針對舒芬太尼的情況，用于在陣痛和分 娩期間的硬膜外施用。然而，這些藥物還具有強效鎮(zhèn)痛特性，并且具有比嗎啡多幾百到幾千 倍的效力，這取決于具體的同源物。事實上，少數(shù)研究已經(jīng)提出因芬太尼及其同源物相對 于嗎啡效力強且副作用低而將它們用于代替嗎啡(例如，參見Sjorgen et al. (1994)Pain 59 :313-316)。然而，芬太尼及其同源物與嗎啡相比更加難于進行施用，因為它們不是被口 服吸收，而是非常有效(需要非常精確、準確地小量給用)并且在體內具有非常短的半衰 期，所以需要頻繁地給用。出于這些原因，阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法被認為不適合 滿足這些給藥要求。例如，采用單式、小靜脈內劑量施用芬太尼，但是這種施用方法除了不實用于長期 療法以外，結果還因再分布到脂肪存儲中和血漿濃度快速降低而導致作用持續(xù)時間短和恢 復迅速。雖然皮下輸注芬太尼和舒芬太尼已經(jīng)在有限的基礎上進行了試驗，但是這種輸注 方法也不實用于長期疼痛療法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下給藥已經(jīng)被用作少量顯著遭 受與施用嗎啡相關聯(lián)的副作用的患者的另選療法。Paix et al. (1995)Pain 63 :263_9。在 這些療法中，經(jīng)由外部注射器驅動器以相對低的藥物濃度并且按相對大的容積率(例如， 每天3ml到每天40ml的量級)將藥物輸注到皮下空間。這些治療方法存在幾個主要缺點， 致使它們不實用于長期療法。第一，從外源提供藥物不利地影響了患者的可動性并由此給 不必臥床的患者帶來了不便，增大了皮下給藥位點處受感染的風險并且提供了將藥物轉向 違禁用途的機會。第二，大量流體的輸注可以導致注入位點處的組織破壞或水腫。另外，皮 下空間的吸收能力限制了可以給藥的流體的體積，而且這種體積限制反過來可以限制藥物 的可施用量。作為用于阿片類藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法的另選方案，已經(jīng)開發(fā)出了透皮貼劑 (patch)技術和受控釋放植入技術。例如，市面上可以買到芬太尼透皮貼劑(DURAGESIC ，Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ)。將芬太尼貼劑作為用于疼痛處理 應用的三天用產(chǎn)品提供，并且可用于包含有2. 5mg到IOmg的芬太尼藥劑的系統(tǒng)中。盡管該 產(chǎn)品已經(jīng)獲得到了顯著的商業(yè)成功，但是該產(chǎn)品采用的透皮貼劑技術中固有的局限性使得 它作為傳統(tǒng)系統(tǒng)的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼貼劑在三天應用時段期間提 供了將芬太尼給藥于皮膚的寬泛可變的速率，而且在患者當中芬太尼的給藥劑量存在顯著 可變性(DURAGESIC 芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說明(DURAGESIC Fentanyl Transdermal System Package Insert), 2004) 0因此，該產(chǎn)品基于額定流量(給藥于體循環(huán)的每小時通 過平均水準皮膚的芬太尼的平均量)值對各個患者進行劑量滴定。另外，可植入滲透泵舒芬太尼產(chǎn)品處于臨床測試的后期階段中(CHR0N0GESIC ， Durect Corporation, Cupertino，CA)。這種舒芬太尼泵產(chǎn)品適于整體植入術(典型地用 于皮下空間)，并且通過消除穿越身體皮膚障礙的需要而由此避免了根據(jù)現(xiàn)有透皮給藥系 統(tǒng)所了解到的給藥可變性的局限。該舒芬太尼泵目前被作為用于疼痛處理的三月用產(chǎn)品提 供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系統(tǒng)進行測試。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。因而，本發(fā)明的 一個目的是，提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了 通過皮膚的舒芬太尼的高給藥速率，在給藥中伴隨有低程度的可變性，其中，所述系統(tǒng)提供 了針對舒芬太尼藥劑的給藥的高度系統(tǒng)控制。更具體地說，本發(fā)明的一個目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給 藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(dosage form rate control)和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour (小時)的舒芬 太尼凈流量。所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。
Jn在本發(fā)明的一個方面，所述劑型速率控制(f)為至少大約50%，在另一些系統(tǒng)
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中，它為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，它為至少大約65%或更大。所述劑型速率控制 可以通過許多不同機構/組分(單獨或者組合)來提供。例如，速率控制可以至少部分地 利用藥學可接受的粘附型基質(matrix)載體組合物來提供。另選的或者另外的是，可以將 速率控制膜用于提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的控制。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述 系統(tǒng)是一種基質型透皮貼劑系統(tǒng)，并且包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含有舒 芬太尼藥劑。所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。所述基質的粘附特性是按所述系統(tǒng)具有如利用 剪切時間測量測試(Shear Time Measurement Test)所確定的大約1到40分鐘的剪切時 間的方式來選擇的。在本發(fā)明的一個方面，所述粘附型基質提供了對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流 量的劑型速率控制。在其他方面，所述系統(tǒng)的特征在于，具有來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的足夠 高的凈流量。在這點上，某些系統(tǒng)提供了通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour 的舒芬太尼凈流量，而其他系統(tǒng)提供了至少大約1. 5 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。在某 些系統(tǒng)中，所述透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持為最小，以使所述粘附型基質具有大約Icm2 到IOcm2的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述
系統(tǒng)提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%而仍然允許通過皮膚的來
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自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量的劑型速率控制(γ~ )。所述系統(tǒng)
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不包含滲透促進劑。在本發(fā)明的一個方面，對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(-J-)甚至更高，例如，至少大約60%，而在其他系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約
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65%。在這些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制可以通過許多不同機構/組分(單獨或者組合) 來提供。因而，所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學可接受的粘附型基質載體組合 物來提供。另選的或者另外的是，可以將速率可控膜用于提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太 尼的給藥的控制。盡管在本系統(tǒng)中具有如此高度的系統(tǒng)控制，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供 通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1. 5μ g/cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2μ g/Cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其 中，所述系統(tǒng)能夠提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量，而不需要使用滲透促進劑，并
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且所述凈流量中的變異系數(shù)較低，保持在大約50%或以下。當施加于至受試對象
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時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約ι μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，來 自所述系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量具有程度非常低的可變性，使得該凈流量的變異系數(shù)為大約 50%或以下。所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。在本發(fā)明的一個方面，低可變性系統(tǒng)還提供了對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量
的劑型速率控制。更具體地說，某些系統(tǒng)還能夠提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量
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的至少大約50 %的劑型速率控制(f )而在來自該系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中仍然提供程
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度非常低的可變性。在某些系統(tǒng)中，對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(f)甚至更高，例如，為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大
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約65%。劑型速率控制可以通過許多不同機構/組分(單獨或者組合)來提供。因而， 所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學可接受的粘附型基質載體組合物和/或速率 控制膜來提供。盡管在來自本系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中具有如此低程度的可變性，但是某 些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的甚至更高的舒芬太尼凈流量，為至少大約 1. 5 μ g/cm2/hour的量級，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量， 所有的系統(tǒng)都沒有使用滲透促進劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種小型化系統(tǒng)，該小型化系統(tǒng)可以用于在施加于受試 對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達3天或更多天，其中，給藥效率在治療期結束時為至少大約50%， 更優(yōu)選為大約60%，而更優(yōu)選為70%，S卩，在三天療程期間將高達大約70%的舒芬太尼給 藥至受試對象。因此，提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述系統(tǒng) 包括儲庫(reservoir)，該儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維 持鎮(zhèn)痛達3天或更多天。所述儲庫可以是粘附或非粘附型基質，并且具有大約1. 25到5密 耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系統(tǒng)在施加于受試對象3天或更多天后結束時提供 了來自所述儲庫的高達至少大約70%的舒芬太尼的(藥物)給藥率。在本發(fā)明的一個方面，所述儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象 時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達5天或更多天，而在5天結束時維持至少大約70%的給藥效率，而又 一些系統(tǒng)包括儲庫，該儲庫包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對象時誘發(fā)并維持 鎮(zhèn)痛達7天或更多天，同時在7天結束時維持至少大約70%的給藥效率。在某些其他系統(tǒng) 中，所述給藥效率在應用時段結束時為至少大約80 %。優(yōu)選的是，盡可能地最小化即時高效 透皮給藥系統(tǒng)的整體系統(tǒng)尺寸。因此，在本發(fā)明的某些方面，該高效系統(tǒng)包括具有大約1到 IOcm2的藥物釋放界面表面積的儲庫。在又一些方面，該高效系統(tǒng)具有充分小的儲庫體積， 例如，大約0. 2ml或以下的體積。在某些系統(tǒng)中，所述儲庫具有大約0. 0025到0. 154ml的 體積。本發(fā)明的又一目的是提供一種單片式(monolithic)透皮給藥系統(tǒng)，其中，舒芬太尼包含在粘附至襯層的粘附型基質中。因此，提供了 一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單 片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量 高于舒芬太尼在該基質中的溶解度。當將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚 的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長達至少大約M小時的舒芬太尼的大致恒定的 穩(wěn)態(tài)凈流量。該系統(tǒng)不包括滲透促進劑或速率控制膜。作為本發(fā)明的一個特征，所述系統(tǒng) 能夠提供如此高的凈流量的系統(tǒng)，使得不采用滲透促進劑或速率控制膜并且仍可以執(zhí)行如 此高的標準，其中在實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)條件時，該系統(tǒng)至少提供第一級釋放速率曲線，以使該系統(tǒng)在 延長時段內基本上實現(xiàn)零級釋放以提供來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的恒定穩(wěn)態(tài)流量。在某些系 統(tǒng)中，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長達至少大約36小時 的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在本發(fā)明的一個方面，某些系統(tǒng)還能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的 甚至更高的穩(wěn)態(tài)凈流量，例如，在一些系統(tǒng)中為至少大約1. 5μ g/Cm2/h0Ur，或者在另一些 系統(tǒng)中甚至為大約2μ g/Cm2/h0Ur。在某些系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持到最 小，以使粘附型基質具有大約1到IOcm2的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系 統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 該基質中的溶解度。當將該系統(tǒng)施加于受試對象時，該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的 至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。該單片式透皮給藥系統(tǒng)提供了對于來自該系 統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制，但該系統(tǒng)不包括滲透促進劑或速率控制膜。在這些 系統(tǒng)中，舒芬太尼被設置為長效制劑(cbpot)，并且由此按高于舒芬太尼在該系統(tǒng)中的溶解 度的量存在于該系統(tǒng)中，從而該系統(tǒng)中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在本發(fā)明的一個方面，對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(-f-)為至少大約50%，而仍然提供來自該系統(tǒng)的足夠高速率的凈流量。在某些系統(tǒng)中，對
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于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(t )甚至更高，例如為至少大約60 %，
而在另一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約65%。該劑型速率控制可以通過許多不 同機構/組分(單獨或者組合)來提供。因而，該劑型速率控制可以至少部分地利用藥學 可接受的粘附型基質載體組合物和/或速率控制膜來提供。盡管不包括滲透促進劑或速率 控制膜，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的甚至更高的凈流 量，為至少大約1. 5 μ g/cm2/hour左右，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2 μ g/cm2/hour的凈流
fio本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過活的受試對象的皮膚施用舒芬太尼的透 皮給藥系統(tǒng)，其中，該透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時的單一應用施用期內提供舒芬太 尼的大致恒定的給藥速率，并且該恒定給藥速率足夠在相關施用期內建立并維持具有大約 1. 8或以下的最小與最大比率的血漿舒芬太尼濃度。在本發(fā)明的一個方面，來自所述透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥速率大致為零 級。在本發(fā)明的其它方面，舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內總下降或總增加大 約為5%到6%。并且優(yōu)選舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內基本上沒有總增加或總降低。本透皮給藥系統(tǒng)能夠在穩(wěn)態(tài)下提供至少大約1 μ g/hr到10 μ g/hr的給藥速率， 并且施用期為至少大約48小時到7天。在某些系統(tǒng)中，通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的舒芬太 尼凈流量為至少大約lyg/cm2/h0Ur，并且該系統(tǒng)不包含滲透促進劑。在本發(fā)明的其它方 面，所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試所確定的大約1到40分鐘的剪切時間。在又一 方面，所述系統(tǒng)提供對于來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制 (JN/Jd)和通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。在其它
方面，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(f)的
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至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，或者所述系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質的 單片式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質中的溶解度， 而本系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長達至少大約M小時的 舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在又一方面，系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質的單片 式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼活性劑的量在舒芬太尼在該基質中的溶解度， 并且該系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的凈流量，其中，對于來 自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制由該系統(tǒng)本身提供。優(yōu)選的是，上述系統(tǒng)不包 括滲透促進劑或速率控制膜。本發(fā)明的一個優(yōu)點是，所述透皮給藥系統(tǒng)能夠在受試對象內提供長達3到7天的 持續(xù)鎮(zhèn)痛。本發(fā)明的另一優(yōu)點是，所述系統(tǒng)易于構建，以提供任何數(shù)量的不同劑量和尺寸， 并且還能夠提供優(yōu)先的藥理學釋放特征和曲線。本發(fā)明的又一優(yōu)點是，該系統(tǒng)所提供的系 統(tǒng)控制使得可以對給藥的舒芬太尼的血漿濃度進行最大控制和由此獲得治療效果。通過閱讀本公開內容和說明書，本領域技術人員將容易想到本發(fā)明的這些和其它 目的、方面以及優(yōu)點。


圖1呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖2呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的另一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖3呈現(xiàn)了用于制造根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的加工工藝的示意性表示。圖4描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例1體外皮膚流量研究的結^ ο圖5A和5B描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例2體外系統(tǒng)流量研 究的結果。圖6描繪了利用具有1. 42cm2的藥物釋放界面表面積的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例 3藥物代謝動力學研究的結果。圖7描繪了根據(jù)佩戴有“薄”透皮給藥系統(tǒng)進行測試的受試對象的示例4測量出 的舒芬太尼血漿水平。圖8描述了根據(jù)佩戴有“厚”透皮給藥系統(tǒng)進行測試的受試對象的示例4測量出 的舒芬太尼血漿水平。圖9描繪了根據(jù)示例4的全部四個測試組的平均舒芬太尼血漿水平。圖10描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例5IVIVC研究所獲得的體外累積釋放數(shù)據(jù)(具有可透氣覆蓋層)。圖11描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進行 的示例5IVIVC研究所獲得的體內輸入數(shù)據(jù)。圖12描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進行 的示例5IVIVC研究所獲得的體外和體內累積釋放數(shù)據(jù)。圖13描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例5IVIVC研究所獲 得的體外和體內累積釋放數(shù)據(jù)。圖14描繪了利用Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進行的示例5IVIVC研究所獲 得的體外和體內累積釋放數(shù)據(jù)。
具體實施例方式在對本發(fā)明進行詳細說明之前，應當理解，本發(fā)明不限于具體示范的材料或工藝 參數(shù)，當然同樣可以對本發(fā)明進行改變。還應當理解，在此使用的術語僅用于說明本發(fā)明的 具體實施例的目的，而非出于限制的目的。在此引用的所有出版物、專利以及專利申請，無論上文或下文，都通過引用將它們 的全部內容并入于此。必須注意到，如在本說明書和所附權利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”、“一種”和 “所述”包括多個所指事物，除非該內容清楚地指定了其它方面。因而，例如，引用“一種聚合 物”包括兩種或更多種所述分子的混合物，引用“一種溶劑”包括兩種或更多種所述組合物 的混合物，引用“一種粘附劑”包括兩種或更多種所述材料的混合物等。另外，只要在本說明 書和權利要求中提供了指定的范圍，就將使用的修飾成分“大約”施加至該范圍指定的所有 值和量。因而，短句“大約1重量％到12重量％”，意指“大約1重量％到大約12重量％”， 而短句“大約1到IOcm2”意指“大約Icm2到大約IOcm2”等。本發(fā)明的一個目的是提供一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。1984年在授予(iale等人的美國專利No. 4588580中首次提出了通過皮膚施用舒芬 太尼的透皮給藥系統(tǒng)。feile等人的專利要求對在商業(yè)DURAGESIC 芬太尼透皮貼劑產(chǎn)品中 采用的透皮貼劑技術進行保護。在接下來的二十多年內，已經(jīng)提交了差不多成千份的其它 專利申請，范圍涉及透皮給藥技術、透皮貼劑設計和組分，以及透皮給藥術的廣泛領域。這 些新專利申請中的大量專利申請(像feile等人的專利)已經(jīng)包括了對于舒芬太尼貼劑的 建議，但是，這些建議是在長的藥物細目(laundry)清單中作為包括舒芬太尼藥劑的方式 提供的，而不是通過提供使得能夠實現(xiàn)怎樣實際設計出合適的舒芬太尼系統(tǒng)的公開內容而 提供的。然而，盡管這種建議已經(jīng)過去了二十年，但是仍然沒有一種已經(jīng)進入臨床測驗的舒 芬太尼貼劑。盡管芬太尼貼劑獲得了商業(yè)成功并且有來自專利文獻的恒定的建議，但是根據(jù) 藥用研究和開發(fā)以及臨床前景的透皮給藥系統(tǒng)的顯著缺乏仍可以被歸因于許多涉及普通 的透皮給藥和具體的舒芬太尼藥劑的特征，在透皮領域中所有這些特征能夠得到很好的認 識。最初，所有透皮給藥系統(tǒng)都必須克服天然屏障以使藥劑經(jīng)皮吸收，這種屏障功能是由皮 膚天然提供的。任何特定藥劑的物理和化學特性都會影響經(jīng)皮吸收的程度(藥劑可以跨越 皮膚屏障(表皮)的程度)，由此可以按這些藥劑的皮膚滲透或表皮滲透性來表征它們。對于透皮給藥系統(tǒng)來說，表現(xiàn)出高度皮膚滲透的藥劑是良好的候選物，而表現(xiàn)出低程度皮膚 滲透的藥劑通常不被視為良好的候選物。對于任何特定藥劑來說，在人類皮膚的滲透性方面還存在非常高度的可變性。事 實上，已知皮膚滲透性按區(qū)域(例如，大腿的皮膚具有與胸部的皮膚不同的滲透性，而這兩 者都與臂部的皮膚不同)、按個體(例如，不同個體的皮膚具有不同的滲透性)以及甚至按 相同區(qū)域內的具體位點(例如，特定個體的前臂上的不同位點的皮膚具有不同的滲透性) 而不同。Shaw et al. (1991) in Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin，Second Ed.，PP.1447—1479，Goldsmith，L. A. Ed.，Oxford University Press， 0xfOrd，UK。這些差異據(jù)報道高達70%。因此，這不僅僅是克服皮膚屏障的問題，而且透皮 給藥系統(tǒng)設計還必須考慮藥劑能夠穿越皮膚的程度上的寬范圍差異。透皮給藥系統(tǒng)的另一固有特征涉及系統(tǒng)將藥劑釋放至的皮膚表面區(qū)域(目標表 面或藥物釋放界面)與可以從系統(tǒng)給藥的藥劑量之間的關系。透皮給藥系統(tǒng)在治療的持續(xù) 時間必須維持與目標表面的緊密接觸。因此，對于按尺寸(響應于個體的正常彎曲和活動 而易于從目標表面抬起和剝離的指定貼劑)指定的任何透皮給藥系統(tǒng)來說，尺寸方面事實 上是存在上限的。合理的透皮貼劑尺寸通常具有大約40cm2或以下的藥物釋放界面表面積。 然而，采用這種方式來限定透皮給藥系統(tǒng)的尺寸限制了可以從該系統(tǒng)給藥的藥劑的量。因 此，皮膚滲透性差的藥劑通常需要更大的貼劑尺寸，以使藥劑給藥速率達到可接受的水平。關于舒芬太尼藥劑本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的效力，據(jù)報道是 比芬太尼的效力高7. 5到15倍(參見授予feile等人的美國專利No. 4588580)。舒芬太 尼還具有相對狹窄的治療指數(shù)，并且因其非常高的效力，一旦劑量過度，會產(chǎn)生非常不希望 的可能導致死亡的副作用。舒芬太尼據(jù)報道還具有極差的皮膚滲透性，例如，在fele等人 的專利中，提到了芬太尼的皮膚滲透性差，而舒芬太尼比芬太尼的滲透性更差，而且在授予 Venkatraman等人的美國專利公報No. US 2003/0026829中，提到了舒芬太尼在皮膚中比芬 太尼少滲透50%到70%。因此，透皮領域的技術人員在考慮設計舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)時 面臨相矛盾的選擇。可以預料的是，可以從指定系統(tǒng)給藥的舒芬太尼的量因舒芬太尼的皮 膚滲透性差而極其低。這反過來暗示了必須采用增加舒芬太尼皮膚滲透性的技術，例如，利 用滲透促進劑來使給藥提高至足夠的速率，以配合舒芬太尼的狹窄治療指數(shù)。然而，舒芬太 尼的副作用曲線正好暗示了這種對立，即，過度劑量的可能性將導致設計出給藥速率受限 的系統(tǒng)。當上述舒芬太尼特異性設計考慮與諸如需要縮小皮膚可變性對透皮給藥系統(tǒng)性 能的影響的考慮結合時，不小的驚異是，有效的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)迄今尚未開發(fā)出來。 對于透皮舒芬太尼系統(tǒng)來說，留給本領域技術人員的是，上述討論的設計關注和兩種建議 的方法，出現(xiàn)在長達二十年的時段結束時并且提供了針對該問題的兩種類似方法。針對舒 芬太尼系統(tǒng)的第一種建議是在授予fele等的美國專利No. 4588580中提供的。在該文獻中， Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性。由feile等人提供的針對系統(tǒng)設計的 兩種建議是提供以持續(xù)時段進行藥劑給藥并且沒有系統(tǒng)控制(相反是依靠皮膚滲透性來 控制藥劑輸入速率)的基質型系統(tǒng)，或者優(yōu)選地提供由系統(tǒng)本身控制藥劑通過皮膚給藥的 最大速率的系統(tǒng)。在提供系統(tǒng)控制的第二種設計中，Gale等人教導必須使用皮膚滲透促進 劑來充分增加通過皮膚的藥劑(芬太尼或舒芬太尼)的流量。根據(jù)fele等人的第二種建議被用于設計DURAGESIC 透皮芬太尼系統(tǒng)，其中，芬太尼藥劑的儲庫設置有限速膜，以提 供系統(tǒng)受控貼劑。將醇類物質(alcohol)添加至儲庫中作為滲透促進劑，其中，醇類物質用 于增強通過限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮膚滲透性。這種選定的設計提供了 一種透皮給藥系統(tǒng)，其能夠按可接受的高速率(由于添加了滲透促進劑)對芬太尼藥劑進 行給藥，但是凈給藥仍然存在高可變性，特別是根據(jù)個體與個體之間的觀察而具有高可變 性(DURAGESIC 芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說明，2004)。雖然這種人與人之間的可變性在 芬太尼系統(tǒng)中可能是可接受的，但因安全考慮而在舒芬太尼系統(tǒng)中不易被接受。Gale等人 建議的另一另選例，即，單獨依靠皮膚滲透性來控制給藥速率的系統(tǒng)，對于舒芬太尼系統(tǒng)來 說同樣具有不可接受的高可變性。針對舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的第二種建議方法是在feile等人之后過了幾乎二十 年才在授予Venkatraman等人的美國專利公報No. US 2003/00268 中提出。在該文獻中， Venkatraman等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性，并且特別報道了舒芬太尼具 有比芬太尼小50%到75%的皮膚滲透性。它還提到芬太尼和舒芬太尼藥劑因它們的安全 曲線而需要小心處理。針對舒芬太尼而建議的系統(tǒng)設計使用不完全飽和系統(tǒng)(其中，舒芬 太尼藥劑的量處于選定系統(tǒng)中的藥劑溶解度限制之下)單片式基質，其中，沒有對該系統(tǒng) 進行速率控制。因此，Venkatraman等人的透皮給藥系統(tǒng)預期按遞減速率(與該系統(tǒng)中的 藥劑的飽和度水平成正比)施用舒芬太尼藥劑，并且依靠皮膚滲透性來控制給藥速率。這 種方法大體上就是feile等人建議的第一種方法，即，無速率控制系統(tǒng)。Venkatraman等人 教導飽和系統(tǒng)(例如，長效制劑系統(tǒng))會提供更高的給藥速率，但是仍然必須選擇他們的不 完全飽和系統(tǒng)?；仡櫳婕皝碜訴enkatraman等人的系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的體外數(shù)據(jù)表 明，它提供了低凈流量(對于包含2%到11%之間的舒芬太尼的系統(tǒng)，凈流量范圍為0. 1到 0. 9 μ g/cm2/hour)，并且在凈給藥中還存在實質的可變性。在此，再次相信盡管這種可變性 可能適合芬太尼透皮給藥系統(tǒng)，但不會適合舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)。申請人:采取了實質上了偏離這些過去建議的方法的方法，并且目前已經(jīng)開發(fā)出了 用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，該系統(tǒng)的特征在于，盡管具有通過皮膚 的來自該系統(tǒng)的具有特別低的可變性(變異系數(shù))的高總凈流量，但是還具有對于來自該 系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的高度系統(tǒng)控制(劑型速率控制)。本透皮給藥系統(tǒng)驚人地能夠在 不使用滲透促進劑的情況提供這些性能特征。根據(jù) Shaw et al. (1985) “Transdermal Dosage Forms，” in Rate Control in Drug Therapy, (Prescott et al. eds), pp :65-70, Churchill Livingstone,Edinburgh,S 知的是，在速率受控透皮給藥系統(tǒng)中，凈流量(Jn)、通過皮膚的流量(Js)以及根據(jù)劑型的流 量(Jd)之間的關系可以通過下面的方程式給出
1 1 1(公式
權利要求
1.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過活的受試對象的皮膚施用舒芬太尼， 其中，所述透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時的單一應用施用時段內提供舒芬太尼的大致 恒定的給藥速率，并且所述恒定的給藥速率足以在所述施用時段內建立并維持具有大約 1. 8或以下的最小值與最大值的比率的血漿舒芬太尼濃度。
2.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提 供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制和通過皮膚的來自該透皮給藥系統(tǒng) 的至少大約1 μ g/cm2/小時的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)還不包含滲透促進劑。
3.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包 括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含舒芬太尼，所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑，并且其 中所述系統(tǒng)具有如利用剪切時間測量測試所確定的大約1到40分鐘的剪切時間。
4.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提 供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(JN/JD)和通過皮膚 的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。
5.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)在 施加至受試對象時提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJn/ Jn)的至少大約1 μ g/cm2/小時的舒芬太尼凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。
6.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包 括儲庫，該儲庫包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達3天或更 多天，其中所述儲庫具有大約1. 25到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系統(tǒng)在施加 至受試對象3天或更多天后提供來自所述儲庫的舒芬太尼的至少大約70%的給藥效率。
7.一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，其 中所述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 該基質中的溶解度，其中當施加至受試對象時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至 少大約1 μ g/cm2/小時的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達至少大約M小時，并且其中 所述系統(tǒng)不包括滲透促進劑或速率控制膜。
8.一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過皮膚施用舒芬太尼，所 述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基 質中的飽和點，其中當施加至受試對象時，所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大 約1 μ g/cm2/小時的舒芬太尼的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流 量提供劑型速率控制，而且不包括滲透促進劑或速率控制膜。
9.根據(jù)權利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述施用時段為至少大約7天。
10.根據(jù)權利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中通過皮膚的來自所述系統(tǒng)的凈流量為 至少大約1 μ g/cm2/小時；或者其中所述系統(tǒng)提供對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼流量的至少大約50 %的劑型速率控制 (Jn/Jd)和通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時的舒芬太尼凈流量；或者其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJn/ Jn)的至少大約1 μ g/cm2/小時的舒芬太尼凈流量。
11.根據(jù)權利要求10所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。
12.根據(jù)權利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質中的 溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時的舒芬 太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達至少大約M小時；或者其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質，該壓敏粘附型基質 包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質中的溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過皮膚 的來自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時的凈流量，并且對來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量 提供劑型速率控制。
13.根據(jù)權利要求12所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑或速率控 制膜。
14.根據(jù)權利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)對來自所述系統(tǒng)的舒芬太尼 的流量提供劑型速率控制。
15.根據(jù)權利要求2，4，5和14中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率 控制包括通過藥學可接受的粘附型基質載體組合物提供的控制。
16.根據(jù)權利要求2，4和5中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制 包括通過速率控制膜提供的控制。
17.根據(jù)權利要求2-8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒 芬太尼的量為相對于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。
18.根據(jù)權利要求2-6中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒 芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。
19.根據(jù)權利要求2，3，4，5，7和8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng) 包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。
20.根據(jù)權利要求3，6，7和8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質 具有大約1到IOcm2的藥物釋放界面表面積。
21.根據(jù)權利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲庫包括粘附型基質；或者其中所述儲庫具有大約0. 0025到0. 154ml的體積；或者其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進劑。
22.根據(jù)權利要求1-8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)是粘附基質器 件，包括襯層；壓敏粘附型基質；釋放襯里。
23.根據(jù)權利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質包括舒芬太尼；和(i)具有450，000到2，100, 000的粘均分子量的高分子量聚異丁烯和( )具有1，000到450，000的粘均分子量的低分子量聚異丁烯的共混物。
24.根據(jù)權利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中在所述共混物中，高分子量聚異丁烯 與低分子量聚異丁烯的重量比為從20 80到70 30。
25.根據(jù)權利要求M所述的透皮給藥系統(tǒng)，在所述共混物中，高分子量聚異丁烯與低 分子量聚異丁烯的重量比為從40 60到50 50。
26.根據(jù)權利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述高分子量聚異丁烯具有 1，100, 000的粘均分子量并且所述低分子量聚異丁烯具有50，000到55，000的粘均分子量。
27.根據(jù)權利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質還包括增塑劑。
28.根據(jù)權利要求27所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述增塑劑選自聚丁烯、礦物油、 亞麻仁油、棕櫚酸辛酯、角鯊烯、角鯊烷、硅油、硬脂酸異丁酯、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯、異 十八醇和油醇。
29.根據(jù)權利要求觀所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述增塑劑是聚丁烯。
30.根據(jù)權利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質包括膠體二氧化娃。
31.根據(jù)權利要求1-8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括溶解的 和未溶解的舒芬太尼。
32.根據(jù)權利要求1-5，7和8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)是小型化 系統(tǒng)，該小型化系統(tǒng)能夠用于在施加于受試對象時誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達3天或更多天，其中 給藥效率在治療期結束時為至少大約50%。
33.根據(jù)權利要求1-8中的任意一項所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，除非在也存在滲透促 進劑的情況下，否則在該系統(tǒng)中不存在速率控制膜。
34.根據(jù)權利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述述壓敏粘附型基質還包括增塑 劑，并且其中所述增塑劑與所述聚異丁烯之比為0.94 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及透皮給藥系統(tǒng)。具體地說，本發(fā)明提供了一種用于通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加至受試對象時誘發(fā)并維持恒定狀態(tài)的鎮(zhèn)痛。該系統(tǒng)的特征在于具有以下一個或更多個特征對于來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的高度劑型速率控制、通過皮膚的來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量、沒有滲透促進劑、提供較多剪切時間的粘附部件、來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的凈流量中的低變異系數(shù)、高給藥效率，以及來自該系統(tǒng)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明還提供了利用該透皮給藥系統(tǒng)在施加至受試對象時施用足夠量的舒芬太尼來誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達延長時段的方法。
文檔編號A61P29/00GK102085198SQ20101057318
公開日2011年6月8日 申請日期2005年10月21日 優(yōu)先權日2004年10月21日
發(fā)明者蘇·伊爾·于姆, 費利克斯·特爾維斯 申請人:杜雷科特公司