專利名稱：一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑及其制備方法
背景技術(shù)：
聯(lián)苯雙酯(Bifendate):是人工合成五味子丙素的中間體，是我國(guó)首創(chuàng)的具有新 型結(jié)構(gòu)的高效、低毒的保肝藥。其化學(xué)名為4，4’ - 二甲氧基_5，6，5’，6’ - 二次甲二氧-2， 2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯，分子式為=C2tlH18Oltl，分子量為419.36。本品為一種白色結(jié)晶性粉末， 無臭無味，幾乎不溶于水，微溶于甲醇及乙醇，易溶于氯仿、二甲基甲酰胺季吡啶，呈一定的 脂溶性。臨床研究表明聯(lián)苯雙酯的主要藥理作用有⑴具有顯著的保肝降酶作用能明 顯降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyrumic transaminase,GPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic Oxalictransaminase, GOT) ； (2)增強(qiáng)肝臟的解毒功能在體內(nèi)可使P_450等肝微粒體的含 量顯著增加，進(jìn)而增強(qiáng)肝臟的解毒能力；(3)保護(hù)肝臟免受毒物損傷減輕由四氯化碳、抗 癌藥、抗結(jié)核藥等化學(xué)物質(zhì)引起的肝損傷；(4)抗細(xì)胞突變、壞死的作用。該藥毒性甚低，無 致畸胎、致突變作用，是一種比較安全的藥物，且價(jià)格低廉，易為患者接受，因而具有良好的 研究及應(yīng)用前景。目前該藥臨床用于慢性遷延性肝炎伴隨的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性升高者，也可 用于化學(xué)毒物、藥物引起的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性升高。聯(lián)苯雙酯幾乎不溶于水的性質(zhì)使其制劑體外溶出差，雖在胃腸道內(nèi)不被破壞，但 口服后嚴(yán)重的肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致該藥口服生物利用度低，一般只有25% 30%。聯(lián)苯雙 酯進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟迅速被代謝轉(zhuǎn)化，血漿半衰期只有5小時(shí)左右，24小時(shí)后70%自糞便 排出。雖然僅吸收25%左右，卻表現(xiàn)出很強(qiáng)的降GPT作用，說明其生物活性很高，是一有 研究?jī)r(jià)值藥物。目前使用或研究的制劑主要有聯(lián)苯雙酯片、聯(lián)苯雙酯膠囊、聯(lián)苯雙酯滴丸、 復(fù)方聯(lián)苯雙酯片、復(fù)方聯(lián)苯雙酯沖劑、聯(lián)苯雙酯口服混懸液等，CN 200410070669. 4公開 了一種聯(lián)苯雙酯口腔崩解片、CN 03145971. 4公開了一種聯(lián)苯雙酯緩釋制劑，由于聯(lián)苯雙 酯不溶于水，因此這些制劑普遍存在生物利用度低的缺點(diǎn)。CN 03146030. 5公開了一種聯(lián) 苯雙酯乳劑、CN 100998561A公開了一種聯(lián)苯雙酯靜脈注射乳劑，液體制劑儲(chǔ)存和運(yùn)輸不 方便，也容易導(dǎo)致藥物不穩(wěn)定。CN 200610038662. 3公開了一種聯(lián)苯雙酯固體分散體、CN 200810234507. 8公開了一種聯(lián)苯雙酯自乳化制劑以提高其生物利用度和穩(wěn)定性。聯(lián)苯雙酯作為一種長(zhǎng)期使用的藥物，臨床需要一種給藥次數(shù)少、生物利用度高、穩(wěn) 定性好、制備簡(jiǎn)單的有利于患者使用的制劑。納米結(jié)晶(nanocrystals)近年來由組合化學(xué)等篩選制備的活性化學(xué)實(shí)體的數(shù) 量穩(wěn)定增加，但大部分為疏水性化合物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前通過高通量篩選得到的藥物中有40% 難溶于水，而這種情況在通過直接合成法得到的藥物中達(dá)到60%。難溶性藥物通過傳統(tǒng)的 制劑方法常常難以在口服后達(dá)到治療疾病要求的生物利用度，或難以制成供靜脈給藥的制 齊U，從而大大限制了藥物的應(yīng)用。制劑工作者采取了很多方法來解決這一問題，如使用混合 溶劑、采用包合技術(shù)、微粉化或制成靜脈乳劑等。直到1994年由MUller等首次報(bào)道的納米結(jié)晶避免了上述方法的弊端，存在明顯優(yōu)勢(shì)。納米結(jié)晶是利用表面活性劑的穩(wěn)定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過粉碎或者 控制析晶技術(shù)形成穩(wěn)定的納米膠態(tài)分散體。體系中納米級(jí)粒徑的純藥物顆粒依靠表面活性 劑的電荷效應(yīng)或/和立體效應(yīng)穩(wěn)定地混懸在溶液中，其中藥物的平均粒徑小于1 μ m，一般 在100 500nm之間。納米結(jié)晶可以進(jìn)一步制備為適合口服、注射或其他給藥途徑的藥物 劑型，從而提高藥物的吸收和生物利用度。而且納米結(jié)晶能提高制劑中的載藥量，特別適合 大劑量、難溶性藥物的口服和注射給藥。此外，由于處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的 毒副作用較低。沉淀-高壓勻質(zhì)法(high-pressure homogenization)納米結(jié)晶的制備方法主要 有碾磨法、高壓勻質(zhì)法、沉淀法、沉淀_高壓均質(zhì)法、乳化法和微乳法等。綜上所述，將聯(lián)苯雙酯制成納米結(jié)晶制劑，預(yù)期可以達(dá)到毒副作用小、體系穩(wěn)定、 可增加藥物的生物利用度等目的?，F(xiàn)有技術(shù)中并未見有關(guān)于將聯(lián)苯雙酯制成納米結(jié)晶制劑 的報(bào)道。在現(xiàn)有技術(shù)中缺乏相關(guān)報(bào)道的情況下，研制出一種具有療效好、生物相容性好、生 物利用度高、體系穩(wěn)定、適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)、成本低等優(yōu)點(diǎn)的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑及 制備方法是難點(diǎn)，需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)，需要進(jìn)行大量的試驗(yàn)和條件篩選
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，針對(duì)聯(lián)苯雙酯水溶性差的臨床應(yīng)用局限性，本發(fā)明提供了一 種聯(lián)苯雙酯的新機(jī)型聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑，鈣制劑可以增加聯(lián)苯雙酯的生物利用度，且 毒副作用小、體系穩(wěn)定。本發(fā)明還提供了該聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑的制備方法，該方法可采 用常規(guī)的工藝設(shè)備，適合工業(yè)大規(guī)模高效益生產(chǎn)。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑，包括原料和輔料，原料為聯(lián)苯雙酯，輔料為穩(wěn)定劑， 原料與輔料的重量份如下聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20 400份；其中，所述穩(wěn)定劑包括表 面活性劑和高分子助懸劑，表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、多元醇型非離子表面活性劑、聚 氧乙烯型非離子表面活性劑、泊洛沙姆、卵磷脂中的一種或多種，高分子助懸劑選自阿拉伯 膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、卡波普、葡聚糖中的一種或多種，表面活性劑與高 分子助懸劑的用量質(zhì)量比為1 4。所述原料與輔料的重量份優(yōu)選的如下聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20 400份；進(jìn)一 步優(yōu)選的，為聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20 300份。一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑的制備方法，包括以下步驟(1)將穩(wěn)定劑分散在雙蒸水中以作為分散介質(zhì)，得到混懸劑A ；(2)將聯(lián)苯雙酯分散在有機(jī)溶劑中，得到粗混懸劑B ；(3)將步驟(2)制得的粗混懸劑B超聲條件下分散于步驟(1)制得的水相分散介 質(zhì)混懸劑A中，制得混懸劑C;(4)將步驟(3)制得的混懸劑C通過高壓微射流納米分散儀在4660psig 27960psig的壓力下均質(zhì)1 20次，得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液；(5)將步驟(4)制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液冷凍干燥，或加入凍干保護(hù)劑后 冷凍干燥，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑。
所述步驟(1)中，穩(wěn)定劑分散在雙蒸水中時(shí)，二者的用量關(guān)系如下每0. 2 20g 穩(wěn)定劑分散在IOOml水中。所述步驟(2)中，聯(lián)苯雙酯分散在有機(jī)溶劑中時(shí)，二者的用量關(guān)系如下每0. 2 20g聯(lián)苯雙酯分散在1 IOml有機(jī)溶劑中所述步驟(2)中，有機(jī)溶劑選自氯仿、丙酮、乙醇、 乙酸乙酯、異丙醇、PEG400、二甲基亞砜中的一種或多種。所述步驟(4)中，均質(zhì)的具體操作為在6990psig和11650psig的壓力下分別均 質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次。所述步驟(5)中，凍干保護(hù)劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、殼聚糖、海藻糖中 的一種或多種。所述步驟(5)中，凍干保護(hù)劑的加入量為聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液的 10% (w/v),單位g :ml。優(yōu)選的，所述制備方法具體步驟如下(1)將0. 05g的高分子助懸劑和0. 2g的表面活性劑分散在IOOml雙蒸水中以作為 分散介質(zhì)，得到混懸劑A ；其中，高分子助懸劑為聚維酮或羥丙基纖維素，表面活性劑為卵 磷脂；(2)將0. 2g聯(lián)苯雙酯分散在5ml有機(jī)溶劑中，得到粗混懸劑B ；其中，有機(jī)溶劑為 二甲基亞砜、丙酮或體積比為1 1的丙酮-PEG400混合物；(3)將步驟(2)制得的粗混懸劑B超聲條件下分散于步驟(1)制得的水相分散介 質(zhì)混懸劑A中，制得混懸劑C;(4)將步驟(3)制得的混懸劑C通過高壓微射流納米分散儀在6990psig和 11650psig的壓力下分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，得聯(lián)苯雙酯納米結(jié) 晶混懸液；(5)向步驟(4)制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液冷中加入凍干保護(hù)劑甘露醇，力口 入量為聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液的5%，單位g :ml，冷凍干燥，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制 齊U。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑的制備方法，采用沉淀-高壓均質(zhì)法，它是先將藥物溶 于有機(jī)溶劑中，然后在在低溫?cái)嚢璧那闆r下把溶有藥物的有機(jī)溶劑加入到含有表面活性劑 的水溶液中，低溫超聲適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后在高壓微射流納米分散儀的作用下，制得納米結(jié)晶。本 法結(jié)合了沉淀法和高壓均質(zhì)法的優(yōu)點(diǎn)，還適于制備注射用的無菌納米結(jié)晶。本發(fā)明所制備得到的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑在具體應(yīng)用時(shí)，可以制成注射劑應(yīng) 用，毒副作用小，體系穩(wěn)定；也可以制成口服制劑，如片劑、膠囊劑等。本發(fā)明為了提高聯(lián)苯雙酯口服生物利用度和制備注射用聯(lián)苯雙酯，以增加其療效和拓展臨床應(yīng)用，采用了適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑和高壓均質(zhì)法制備了聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。本發(fā)明所 使用的穩(wěn)定劑和凍干保護(hù)劑均為藥物制劑領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的輔料，無免疫刺激性，無生理毒 性，無免疫應(yīng)答性，具有良好的生物相容性。本發(fā)明通過工藝優(yōu)化和處方篩選，選擇適當(dāng)?shù)?均質(zhì)壓力和穩(wěn)定劑濃度及組成，可制備出粒徑大小可以控制、穩(wěn)定性較好的聯(lián)苯雙酯納米 結(jié)晶。本發(fā)明的方法制備得到的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液在透射電鏡下觀察，可見聯(lián)苯雙 酯為圓球形的實(shí)體粒子，表面涂覆有穩(wěn)定劑，內(nèi)核是聯(lián)苯雙酯原料藥，粒徑在20 IOOOnm 之間，根據(jù)粒子的形態(tài)和大小可以判定該制劑為聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。另外，將聯(lián)苯雙酯納米 結(jié)晶混懸液與凍干保護(hù)劑混合，再冷凍干燥后制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶，將其復(fù)溶后再進(jìn)行粒徑測(cè)量，粒徑在100 lOOOnm，也可以證實(shí)納米結(jié)晶制劑的形成，如圖1所示。本發(fā)明克服了聯(lián)苯雙酯難溶于水的缺陷，本發(fā)明所制備的納米結(jié)晶可以顯著提 高聯(lián)苯雙酯的體外溶解度和溶出速率，為保證藥物的釋放在漏槽狀態(tài)下進(jìn)行，本文用攪拌 漿法對(duì)DDB-NSP凍干品和原料藥粉末的體外釋藥特性進(jìn)行了研究，對(duì)所得DDB原料藥和 DDB-NSP凍干粉末的溶出度數(shù)據(jù)作累計(jì)溶出量-時(shí)間曲線，可以明顯看到將聯(lián)苯雙酯制成 納米晶后，與原料藥相比明顯提高了其溶入速率，見圖3 (ρ < 0. 05)，如實(shí)施例1。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑的制備工藝易于放大，處方簡(jiǎn)單，將其冷凍干燥 后可以提高藥物的穩(wěn)定性，減小給藥體積，做成口服納米結(jié)晶混懸劑有利于兒童和老人等 吞服困難的人群適用，增加生物利用度，減小給藥劑量，降低毒副作用；做成注射用凍干粉 有利于降低增添其它復(fù)雜輔料的毒性和極端PH的疼痛感，有利于急癥重癥患者的適用。
圖1 聯(lián)苯雙酯與穩(wěn)定劑形成的納米結(jié)晶的透射電鏡照片。圖2 為聯(lián)苯雙酯納米混懸液的粒徑分布圖(標(biāo)題粒徑分布(Size distribution (s))，橫坐標(biāo)粒徑(Diameter)，縱坐標(biāo)百分率(％ in class)。圖3 =DDB-NSP和原料藥的體外溶出曲線(η = 3)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些具體 記載的實(shí)施例。實(shí)施例1 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于5ml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含0. 05g 聚維酮(k30)、0. 2g卵磷脂的水溶液中，低溫超聲40min后，再經(jīng)高壓微射流納米分散儀以 6990psigU1650psig的壓力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯 雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v, g/ml)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分 裝至西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。將凍干粉和原料藥采用攪拌槳法進(jìn)行體外溶出試 驗(yàn)，結(jié)果見圖3，可以明顯看到將聯(lián)苯雙酯制成納米晶后，與原料藥相比其溶入速率明顯提 尚了。取上述DDB-NSP凍干粉末復(fù)溶后液稀釋到一定倍數(shù)，透射電鏡下觀察，如圖1所 示；粒徑分布圖如圖2所示，粒徑在60 340nm范圍內(nèi)。實(shí)施例2 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取2. 5g聯(lián)苯雙酯溶于5ml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含5g聚維酮 k30)、lg卵磷脂的水溶液中，低溫超聲40min后，再經(jīng)高壓微射流納米分散儀以6990psig、 11650psig的壓力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)
晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v, g/ml)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例3 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取5g聯(lián)苯雙酯溶于5ml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含2. 5g羥丙 基纖維素、2g卵磷脂的水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓力分別均 質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例4 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取2g聯(lián)苯雙酯溶于IOml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含Ig羥丙基 纖維素、2g泊洛沙姆的水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓力分別均 質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例5 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于Iml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含2g羥丙 基纖維素、2g泊洛沙姆的水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓力分別 均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例6 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取2. 5g聯(lián)苯雙酯溶于6ml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含3g羥丙 基纖維素、2g泊洛沙姆的水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓力分別 均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干 機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶.實(shí)施例7 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取5g聯(lián)苯雙酯溶于IOml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含2. 5g 聚維酮(k30)、5g卵磷脂的水溶液中，低溫超聲40min后，再經(jīng)高壓微射流納米分散儀以 6990psigU1650psig的壓力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v, g/ml)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分 裝至西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例8 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于5ml 二甲基亞砜中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含0. 25聚 維酮(k30)、0. 5g聚氧乙烯蓖麻油水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的 壓力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例9 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于5ml丙酮中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含0. 05g聚維酮 (k30)、0. 2g卵磷脂的水溶液中水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓 力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例10 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于5ml丙酮-PEG400 (1 1)中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml 含0. 05g聚維酮(k30)、0. 2g卵磷脂的水溶液中水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、 11650psig的壓力分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)
晶混懸液。取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。實(shí)施例11 制備聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑稱取0. 2g聯(lián)苯雙酯溶于5ml丙酮中，在低溫?cái)嚢柘伦⑷隝OOml含0. 05g羥丙基纖 維素、0. 20g卵磷脂的水溶液中，低溫超聲40min后，以6990psig、11650psig的壓力分別均 質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液。 取上述混懸液按照5% (w/v)比例加入甘露醇，攪拌溶解后按照2mL/瓶分裝至 西林瓶，迅速放入超低溫冰箱，在-80°C溫度下冷凍24小時(shí)，再取出迅速放入溫度已降 至-50°C的凍干機(jī)擱板上，蓋上真空罩，開啟真空泵開關(guān)，凍干48小時(shí)。凍干結(jié)束后取出后 加壓鋁蓋包裝，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑，其特征在于包括原料和輔料，原料為聯(lián)苯雙酯，輔料 為穩(wěn)定劑，原料與輔料的重量份如下聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20 400份；其中，所述穩(wěn)定 劑包括表面活性劑和高分子助懸劑，表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、多元醇型非離子表面 活性劑、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、泊洛沙姆、卵磷脂中的一種或多種，高分子助懸劑 選自阿拉伯膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、卡波普、葡聚糖中的一種或多種，表面 活性劑與高分子助懸劑的用量質(zhì)量比為1 4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑，其特征在于所述原料與輔料 的重量份如下聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20 400份。
3.權(quán)利要求1所述的一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟(1)將穩(wěn)定劑分散在雙蒸水中，得到混懸劑A；(2)將聯(lián)苯雙酯分散在有機(jī)溶劑中，得到粗混懸劑B；(3)將步驟( 制得的粗混懸劑B超聲條件下分散于步驟(1)制得的混懸劑A中，制得 混懸劑C ；(4)將步驟C3)制得的混懸劑C通過高壓微射流納米分散儀在4660psig 27960psig 的壓力下均質(zhì)1 20次，得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液；(5)將步驟(4)制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液冷凍干燥，或加入凍干保護(hù)劑后冷凍 干燥，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中，穩(wěn)定劑分散在雙蒸 水中時(shí)，二者的用量關(guān)系如下每0. 2 20g穩(wěn)定劑分散在IOOml水中。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟( 中，聯(lián)苯雙酯分散在有 機(jī)溶劑中時(shí)，二者的用量關(guān)系如下每0. 2 20g聯(lián)苯雙酯分散在1 IOml有機(jī)溶劑中。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟O)中，有機(jī)溶劑選自氯 仿、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、PEG400、二甲基亞砜中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟中，均質(zhì)的具體操作 為在6990psig和11650psig的壓力下分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中，凍干保護(hù)劑選自甘 露醇、蔗糖、乳糖、半乳糖、殼聚糖、海藻糖中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中，凍干保護(hù)劑的加入 量為聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液的丨^ 川^，單位堪:ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)將0.05g的高分子助懸劑和0. 2g的表面活性劑分散在IOOml雙蒸水中，得到混懸 劑A ；其中，高分子助懸劑為聚維酮或羥丙基纖維素，表面活性劑為卵磷脂；(2)將0.2g聯(lián)苯雙酯分散在5ml有機(jī)溶劑中，得到粗混懸劑B ；其中，有機(jī)溶劑為二甲 基亞砜、丙酮或體積比為1 1的丙酮-PE6400混合物；(3)將步驟( 制得的粗混懸劑B超聲條件下分散于步驟(1)制得的混懸劑A中，制得 混懸劑C ；(4)將步驟C3)制得的混懸劑C通過高壓微射流納米分散儀在6990psig和11650psig 的壓力下分別均質(zhì)2次，然后在23300psig壓力下均質(zhì)10次，得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液；(5)向步驟(4)制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液冷中加入凍干保護(hù)劑甘露醇，加入量 為聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液的5%，單位g :ml，冷凍干燥，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑，包括原料和輔料，原料為聯(lián)苯雙酯，輔料為穩(wěn)定劑，原料與輔料的重量份如下聯(lián)苯雙酯200份，穩(wěn)定劑20～400份。其制備方法為(1)將穩(wěn)定劑分散在雙蒸水中以作為分散介質(zhì)，得到混懸劑A；(2)將聯(lián)苯雙酯分散在有機(jī)溶劑中，得到粗混懸劑B；(3)將粗混懸劑B超聲條件下分散于混懸劑A中，制得混懸劑C；(4)將混懸劑C通過高壓微射流納米分散儀均質(zhì)，得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液；(5)將步驟(4)制得的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶混懸液冷凍干燥，或加入凍干保護(hù)劑后冷凍干燥，即得聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑。本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯納米結(jié)晶制劑在具體應(yīng)用時(shí)，可以制成注射劑，也可以制成口服制劑，如片劑、膠囊劑等。
文檔編號(hào)A61J3/02GK102048702SQ20101057201
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者馮飛飛, 劉光璞, 劉悅, 張典瑞, 段存賢, 王言才, 王飛虎, 賈樂姣, 鄭丹丹, 郝蕾蕾 申請(qǐng)人:山東大學(xué)