專利名稱：氟比洛芬鹽透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是氟比洛芬鹽透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟比洛芬是一類芳基丙酸型非留體抗炎藥，相對(duì)分子質(zhì)量244. 26 g/mol，熔點(diǎn)114 °C 117 °C，pfa 4. 2，油水分配系數(shù)為3.86，溶解度為1111^/1^(25 °C)，體內(nèi)生物半衰期 為3h 5 h。氟比洛芬是非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，通過抑制花生四烯酸代謝中環(huán)氧合酶 的作用，減少前列腺素的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氟比洛芬的消炎 和鎮(zhèn)痛作用較布洛芬強(qiáng)，且毒性更低。氟比洛芬有較好的耐受性，阿司匹林無效或不能耐受 者可選用氟比洛芬，其鎮(zhèn)痛、消炎和解熱作用分別是阿司匹林的250倍和50倍。目前此類藥物在臨床上主要有口服和外用兩種劑型?？诜o藥由于半衰期較短每 天需給藥3次、次，而且易造成胃腸道損害及伴有心血管病風(fēng)險(xiǎn)，需長(zhǎng)期服藥的患者或胃 潰瘍患者往往不能耐受，近年來上市的外用制劑主要有貼劑等，氟比洛芬在臨床上廣泛用 于關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。目前已公開的專利中的氟比洛芬透皮給藥專利都是以 氟比洛芬為主藥，如專利CN1387842、專利CN1205631、專利CN101119716，但氟比洛芬溶解 度小，脂溶性較強(qiáng)，透皮效果較差，很難透過皮膚屏障到達(dá)作用部位，因此，尋求一種溶解度 好的氟比洛芬有機(jī)胺鹽來提高藥物的透皮吸收效果，以透過皮膚屏障到達(dá)作用部位，是藥 學(xué)人員一直都在努力的方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供氟比洛芬鹽透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
本發(fā)明所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，包括背襯層、藥物貯庫(kù)層和防黏層，藥物貯庫(kù)層由 藥物、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成，所述的藥物為氟比洛芬鹽，用量占2 wt % 15wt%。所 選用的壓敏膠基質(zhì)材料為硅酮類、異丁烯類、丙烯酸酯類聚合物或纖維素類以及它們的衍 生物中的一種或多種化合物，其用量為70 wt % 90wt%。經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑選用薄荷醇及 其有機(jī)酸酯、桉樹腦、α-菔烯、d-苧烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松油-4-醇、香芹醇、α-紅 沒藥醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化物、苧烯氧化物、菔烯氧化 物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]正庚烷、黃樟腦、橙花叔醇、香葉醇、桉葉 油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片、二甲基亞砜、癸基甲基砜、油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚 酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、NexACT88、三油酸甘油酯、聚乙 二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯脫水山梨糖醇單油酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、月桂醇 硫酸鈉、泊洛沙姆、Transcuto 1 P、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、司盤20、司盤40、司盤 60、司盤80、尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酰胺、二甲基乙酰胺、氨基酸及其酯、卵磷脂、 豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸、鞘磷 脂、SEPA等中的一種或多種復(fù)合，用量為0 wt % 20 wt %。所述的氟比洛芬鹽為氟比洛芬二乙胺、氟比洛芬三乙胺、氟比洛芬乙醇胺、氟比洛 芬二乙醇胺、氟比洛芬三乙醇胺、氟比洛芬-(N-羥乙基哌啶)中的一種或多種，并通過如下方法合成
(1)將氟比洛芬溶解于丙酮或氯仿中；
(2)將等摩爾的二乙胺、三乙胺分別溶于少量丙酮中，乙醇胺、二乙醇胺、
三乙醇胺、吡咯烷分別溶于少量氯仿中；將氟比洛芬丙酮或氯仿溶液與上述相應(yīng)的有 機(jī)胺丙酮或氯仿溶液混合，超聲或回流，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明所涉及藥物具體合成工藝如下
1.氟比洛芬二乙胺的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL丙酮中，超聲20min 使溶解備用。取二乙胺0. Imol、溶于IOmL丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮 干溶劑即得。2.氟比洛芬三乙胺的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL丙酮中，超聲 20min使溶解備用。取三乙胺0. lmol、溶于IOmL丙酮中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)揮干溶劑即得。3.氟比洛芬乙醇胺的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL氯仿中，超聲 20min使溶解備用。取乙醇胺0. lmol、溶于IOmL氯仿中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析出 沉淀，濾過揮干溶劑即得。4.氟比洛芬二乙醇胺的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL氯仿中，超聲 20min使溶解備用。取二乙醇胺0. lmol、溶于IOmL氯仿中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。5.氟比洛芬三乙醇胺的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL氯仿中，超聲 20min使溶解備用。取三乙醇胺0. lmol、溶于IOmL氯仿中，搖勻，將兩種溶液混合，超聲析 出沉淀，濾過揮干溶劑即得。6.氟比洛芬-(N-羥乙基哌啶)的合成工藝取氟比洛芬0. lmol，溶解于40mL氯 仿中，超聲20min使溶解備用。取N-羥乙基哌啶0. lmol、溶于IOmL氯仿中，搖勻，將兩種溶 液混合，超聲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮干溶劑即得。本發(fā)明所述的氟比洛芬鹽中，氟比洛芬乙醇胺鹽和氟比洛芬三乙醇胺鹽為白色粉 末狀固體，其它胺鹽呈粘稠液體狀。本發(fā)明測(cè)定了氟比洛芬、氟比洛芬二乙胺鹽、氟比洛芬三乙胺鹽、氟比洛芬乙醇胺 鹽、氟比洛芬二乙醇胺鹽、氟比洛芬三乙醇胺鹽、氟比洛芬-(N-羥乙基哌啶)鹽的紅外光 譜，見

圖1。氟比洛芬在1701. Scm-I處出現(xiàn)了歸屬于羰基的伸縮振動(dòng)強(qiáng)峰。氟比洛芬二乙 胺鹽、氟比洛芬三乙胺鹽、氟比洛芬乙醇胺鹽、氟比洛芬二乙醇胺鹽、氟比洛芬三乙醇胺鹽、 氟比洛芬-(N-羥乙基哌啶)鹽的羰基伸縮振動(dòng)峰均向低波數(shù)移動(dòng)，分別位于1623. 6 cnT1、 1622.8 cm_\l619. 8 cm_1U566. 0 cm_1U577. 0 cm_\l580. 4 cnT1，峰強(qiáng)度均明顯降低。這表 明FP中的羧基基團(tuán)以羧酸離子的形式存在。
本發(fā)明所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，如有需要還可以添加惰性填充劑、增黏劑和抗氧 劑等，其用量分別為ι Wt % 10 wt %。背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布。防黏層為表面經(jīng)硅油防黏處理或 含氟的聚酯膜或紙。制備工藝是將主藥氟比洛芬鹽、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防黏層上，經(jīng)過經(jīng)過40° C 80° C干燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切 成一定大小、規(guī)格，即制成氟比洛芬鹽透皮貼劑。膠層厚度為ΙΟΟμπι。在本發(fā)明中，明確地提供了一種氟比洛芬鹽透皮貼劑及其制備方法。經(jīng)皮吸收促 進(jìn)劑選擇了專利CN101157612中所述的薄荷醇有機(jī)酸酯衍生物。應(yīng)用于本發(fā)明的體外實(shí)驗(yàn) 皮膚模型為大鼠腹部皮膚，該皮膚模型在科學(xué)研究中已獲得廣泛地應(yīng)用，且其角質(zhì)層厚度 與人體相近。本發(fā)明非留體類抗炎藥透皮貼劑，通過氟比洛芬成鹽有效改善其經(jīng)皮透過量，在 不加任何促進(jìn)劑時(shí)即可提高氟比洛芬的經(jīng)皮透過量，可為降低產(chǎn)品給藥面積提供一種有效 方法。
具體實(shí)施例方式
通過如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明決不僅限于實(shí)施例，或者僅表 現(xiàn)為實(shí)施例。透皮吸收試驗(yàn)
本發(fā)明采用改進(jìn)的Franz臥式擴(kuò)散池，采用大鼠腹部皮膚作為屏障，試驗(yàn)結(jié)果如表1。實(shí)施例1
將氟比洛芬0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混勻，均勻涂布 于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一 定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例2
將氟比洛芬二乙醇胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混 勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù) 合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例3
將氟比洛芬二乙胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混 勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù) 合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例4
將氟比洛芬乙醇胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混 勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù) 合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例5
將氟比洛芬三乙胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混 勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù) 合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例6
將氟比洛芬三乙醇胺0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏膠充分混 勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù) 合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例7將氟比洛芬_ (N-羥乙基哌啶)0. Immol溶于2. Og無水乙醇中，與聚丙烯酸酯壓敏 膠充分混勻，均勻涂布于防黏層上，經(jīng)過80° C干燥15分鐘，然后用包括PVC或無紡布的裱 背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即得。實(shí)施例8
除加入氟比洛芬三乙醇胺0. 7mmol外，用與實(shí)施例6同樣的方法 實(shí)施例9
除加入肉豆蔻酸異丙酯0. 03g外，用與實(shí)施例6同樣的方法。實(shí)施例10
除加入肉豆蔻酸異丙酯0. 2g外，用與實(shí)施例6同樣的方法。實(shí)施例11
除加入肉豆蔻酸異丙酯0. 03g、薄荷醇油酸酯0. Olg、吐溫80 0. 02g外，用與實(shí)施 例6同樣的方法
表1氟比洛芬(鹽)貼劑經(jīng)皮吸收參數(shù)(z± s, /7=3)
權(quán)利要求
1.氟比洛芬鹽透皮貼劑，由背襯層、藥物貯庫(kù)和防黏層構(gòu)成，其特征在于所述的藥物 貯庫(kù)層由藥物、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑組成，藥物用量占2 wt % 15wt%，壓敏膠用量占 70 wt % 90wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占0 wt % 20 wt %。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于還可以添加惰性填充劑、 增黏劑和抗氧劑，其用量分別為1 wt % 10 wt %。
3.根據(jù)權(quán)利1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于所述的藥物包括氟比洛芬二 乙胺、氟比洛芬三乙胺、氟比洛芬乙醇胺、氟比洛芬二乙醇胺、氟比洛芬三乙醇胺、氟比洛 芬-(N-羥乙基哌啶)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 為醇類、亞砜類、SEPA、脂肪酸及其酯類、表面活性劑類、萜烯類、胺類、酰胺類、氨基酸類及 其酯或磷脂類化合物的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于所述的醇類經(jīng)皮吸收促 進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇、正辛醇的一種或兩種；所述的亞砜類經(jīng)皮 吸收促進(jìn)劑為二甲基亞砜、癸基甲基砜的一種或兩種；所述的脂肪酸及其酯類經(jīng)皮吸收促 進(jìn)劑為油酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁 酯、NexACTSS三油酸甘油酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚丙二醇單月桂酸酯的一種或多種；所 述的表面活性劑類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑為月桂醇硫酸鈉、泊洛沙姆、Transcutol P、吐溫20、吐 溫40、吐溫60、吐溫80、司盤20、司盤40、司盤60、司盤80的一種或多種；所述的萜烯類經(jīng) 皮吸收促進(jìn)劑為薄荷醇及其有機(jī)酸酯、桉樹腦、α-菔烯、d-苧烯、3-蒈烯、α-萜品醇、松 油-4-醇、香芹醇、α-紅沒藥醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、葑酮、環(huán)己烯氧化 物、苧烯氧化物、菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、驅(qū)蛔萜、7-氧雜二環(huán)[2，2，1]正庚烷、黃樟腦、 橙花叔醇、香葉醇、桉葉油、土荊芥子油、衣蘭油、樟腦、冰片的一種或多種；所述的胺類經(jīng)皮 吸收促進(jìn)劑為尿素、十二烷基-N，N-二甲氨基乙酰胺的一種或兩種；所述的磷脂類經(jīng)皮吸 收促進(jìn)劑為卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰 絲氨酸、磷脂酸、鞘磷脂的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于薄荷醇及其有機(jī)酸酯經(jīng) 皮吸收促進(jìn)劑中的有機(jī)酸選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、月桂酸、肉豆 蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、乳酸、水楊酸或肉桂酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于壓敏膠為硅酮類、異丁烯 類、丙烯酸酯類聚合物或纖維素類以及它們的衍生物中的一種或多種化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于背襯層選用PVC膜，或彈 性無紡布。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于防黏層為表面經(jīng)硅油防 黏處理或含氟的聚酯膜或紙。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑，其特征在于所述的氟比洛芬鹽通過 如下方法合成a.將氟比洛芬溶解于丙酮或氯仿中；b.將等摩爾的二乙胺、三乙胺分別溶于少量丙酮中，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吡咯 烷分別溶于少量氯仿中；c.將氟比洛芬丙酮或氯仿溶液與上述相應(yīng)的有機(jī)胺丙酮或氯仿溶液混合，超聲或回 流，得到氟比洛芬鹽。
11. 一種如權(quán)利1所述的氟比洛芬鹽透皮貼劑的制備方法，其特征在于將主藥氟比洛 芬鹽、壓敏膠和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑充分混合，轉(zhuǎn)移涂布于防黏層上，經(jīng)過40° C 80° C干 燥，然后用包括PVC或無紡布的裱背材料復(fù)合，沖切成一定大小、規(guī)格，即制成氟比洛芬鹽 透皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了氟比洛芬鹽透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明包括背襯層、藥物貯庫(kù)和防粘層，藥物貯庫(kù)包括主藥氟比洛芬鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中主藥用量占2%～15wt%，壓敏膠用量占70%～90wt%，經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑用量占0%～20%。還可以添加惰性填充劑、增黏劑和抗氧劑等。所述的藥物選自氟比洛芬二乙胺、氟比洛芬三乙胺、氟比洛芬乙醇胺、氟比洛芬二乙醇胺、氟比洛芬三乙醇胺、氟比洛芬-(N-羥乙基哌啶)。本發(fā)明可以提高藥物的透皮吸收效果，以透過皮膚屏障到達(dá)作用部位，氟比洛芬療效持久平穩(wěn)；若要中斷給藥，只需揭去貼劑即可，使用方便；本貼劑還具有黏附性、柔順性好，不污染等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/205GK102000043SQ20101055033
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者方亮, 馬旭 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)