專利名稱：一種提高難溶性藥物的水溶性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種難溶性藥物的水溶液制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，許多難溶性藥物在水中具有非常差的溶解性，導(dǎo)致這些藥物進(jìn)入體內(nèi) 后，由于在消化液中差的溶解性而具有較低的生物利用度。為解決這一問題，近年來，許 多研究人員采用化學(xué)方法在難溶性藥物的分子結(jié)構(gòu)中引入水溶性官能團(tuán)，并開發(fā)出許多方 法，如專利CN1144695A，CN1633307A公開了一種通過引入親水性表面活性劑提高水溶性較 差的活性物質(zhì)的配方；專利CN1437934A通過采用乳糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二 醇，報(bào)道了一種能提高難溶性藥物溶出速率和生物利用度的工藝技術(shù)。專利1220598A描述 了一種水難溶性酸性藥物以微粒懸浮液形式存在的制備方法，所采用的懸浮劑主要是聚甘 油脂肪酸酯或水溶性多元醇等有機(jī)物。但是上述方法所采用的各種表面活性劑或大分子有機(jī)物要求化學(xué)結(jié)構(gòu)必須穩(wěn)定， 與難溶藥物不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，并且由此制備的難溶性藥物水溶性的溶液能保持長期穩(wěn)定。 顯然這些條件大大限制上述方法的推廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種方法簡單，便于操作，成本低廉且易于工業(yè)化的一種 提高難溶性藥物的水溶性的方法。本發(fā)明提供一種提高難溶性藥物的水溶性的方法，其特征在于將在水中20°C溶 解度小于(質(zhì)量百分比)的難溶性藥物和有機(jī)胺加入水中形成水溶液，在20-60°C和調(diào) 節(jié)pH至4-10的條件下，攪拌60-180分鐘使之完全溶解；所述有機(jī)胺為三乙醇胺或三異丙 醇胺；難溶性藥物的加入量占水溶液總重量的0. 1% -30. 0% ；所述的有機(jī)胺的加入量占水 溶液總重量的30. 0% -75. 0%。所述在水中20°C溶解度小于的藥物是指布洛芬，苯妥 英，灰黃霉素，法莫替丁，尼莫地平，伊曲康唑，蘆薈大黃素，喜樹堿或紫杉醇。調(diào)節(jié)pH至4-10所用的酸為濃度小于0. OlM的鹽酸，所用的堿為濃度小于0. IM的 氨水。本發(fā)明與現(xiàn)有方法相比，其突出特征在于采用價(jià)廉易得，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的有機(jī)胺 水溶液，用于提高難溶藥物的水溶性，而且制備方法簡單，易于操作，是一種較有工業(yè)化應(yīng) 用前景的制備難溶性藥物的水溶液的制備方法。
具體實(shí)施例方式1.取1.4g布洛芬加入3. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，在 20°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后布洛芬濃度保 持不變。2.取3. Og布洛芬加入4. 3g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至10，在20 V下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后布洛芬濃度保 持不變。3.取1. Og布洛芬加入4. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至4， 在20°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后布洛芬濃度 保持不變。4.取1.5g苯妥英加入4. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至7， 在20。C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后苯妥英濃度 保持不變。5.取2. 5g苯妥英加入4. Ig三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至10，在 20。C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后苯妥英濃度保 持不變。6.取1. Og苯妥英加入4. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，在 20。C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后苯妥英濃度保 持不變。7.取0.7g灰黃霉素加入3. 5g三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 7，在40°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后灰黃霉素 濃度保持不變。8.取2. 7g灰黃霉素加入5. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至 10，在40°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后灰黃霉 素濃度保持不變。9.取0.9g灰黃霉素加入5. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4， 在40。C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后灰黃霉素濃 度保持不變。10.取1.2g法莫替丁加入4. 5g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 7，在40°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后法莫替丁 濃度保持不變。11.取2. 5g法莫替丁加入4. 5g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至10， 在40°C下充分?jǐn)嚢?0分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后法莫替丁濃 度保持不變。12.取1. Og法莫替丁加入5. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH 至4，在40°C下充分?jǐn)嚢?20分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后法莫 替丁濃度仍然保持不變。13.取0.8g尼莫地平加入5. 5g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 7，在40°C下充分?jǐn)嚢?20分鐘后，過濾，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后尼 莫地平濃度保持不變。14.取2. 3g尼莫地平加入5. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至 10，在40°C下充分?jǐn)嚢?20分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后尼莫地 平濃度保持不變。15.取0.8g尼莫地平加入6. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至4，在40°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后尼莫地 平濃度保持不變。16.取1. Og伊曲康唑加入7. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至 7，在60°C下充分?jǐn)嚢?20分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后伊曲康 唑濃度保持不變。17.取2. 4g伊曲康唑加入6. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至 10，在60°C下充分?jǐn)嚢?20分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后伊曲康 唑濃度保持不變。18.取0.7g伊曲康唑加入7. 5g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至4， 在60°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后伊曲康唑 濃度保持不變。19.取0. 2g蘆薈大黃素加入4. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH 至7，在60°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后蘆薈 大黃素濃度保持不變。20.取0.8g蘆薈大黃素加入4. 5g三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至 10，在60°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后蘆薈大 黃素濃度保持不變。21.取0. 2g喜樹堿加入4. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7， 在60°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后喜樹堿濃 度保持不變。22.取0. 8g喜樹堿加入5. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至10， 在60°C下充分?jǐn)嚢?50分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在保存一年后喜樹堿濃 度保持不變。23.取0. Ig紫杉醇加入4. Og三乙醇胺，加水稀釋至10ml，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7， 常溫避光充分?jǐn)嚢?80分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在避光保存一年后紫杉 醇濃度保持不變。取0.5g紫杉醇加入5. Og三異丙醇胺，加水稀釋至10ml，用氨水調(diào)節(jié)pH至10，常 溫避光充分?jǐn)嚢?80分鐘后，得到澄清的水溶液體系。所述溶液在避光保存一年后紫杉醇 濃度保持不變。
權(quán)利要求
一種提高難溶性藥物的水溶性的方法，其特征在于將在水中20℃溶解度小于1％的難溶性藥物和有機(jī)胺加入水中形成水溶液，在20 60℃和調(diào)節(jié)pH至4 10的條件下，攪拌60 180分鐘使之完全溶解；所述有機(jī)胺為三乙醇胺或三異丙醇胺；難溶性藥物的加入量占水溶液總重量的0.1％ 30.0％；所述的有機(jī)胺的加入量占水溶液總重量的30.0％ 75.0％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述在水中20°C溶解度小于的難溶性 藥物是指布洛芬，苯妥英，灰黃霉素，法莫替丁，尼莫地平，伊曲康唑，蘆薈大黃素，喜樹堿或 紫杉醇。
3.根據(jù)按權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于調(diào)節(jié)PH至4-10所用的酸為濃度小于 0. OlM的鹽酸，所用的堿為濃度小于0. IM的氨水。
全文摘要
一種提高難溶性藥物的水溶性的方法屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。將在水中20℃溶解度小于1％的難溶性藥物和有機(jī)胺加入水中形成水溶液，在20-60℃和調(diào)節(jié)pH至4-10的條件下，攪拌60-180分鐘使之完全溶解；所述有機(jī)胺為三乙醇胺或三異丙醇胺；難溶性藥物的加入量占水溶液總重量的0.1％-30.0％；所述的有機(jī)胺的加入量占水溶液總重量的30.0％-75.0％。本發(fā)明與現(xiàn)有方法相比，其突出特征在于采用價(jià)廉易得，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的有機(jī)胺水溶液，用于提高難溶藥物的水溶性，而且方法簡單，易于操作，是一種較有工業(yè)化應(yīng)用前景的制備難溶性藥物的水溶液的方法。
文檔編號(hào)A61K47/18GK101985043SQ20101053721
公開日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者孫繼紅, 張麗, 張黃, 高琳 申請(qǐng)人:北京工業(yè)大學(xué)