專利名稱：一種水溶性s,s-型庚鉑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的水溶性S，S-型庚鉬衍生物-順式-K4S，5S)-4，5-雙(氨 甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷· 3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸根合鉬(II)](英文 名:cis-[(4S, 5S)-4, 5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-l,3-dioxolane · (3-hydroxy-l, 1-cyclobutanedicarboxylato)platinum (II)]及其作為抗癌藥的用途，屬于化學(xué)制藥領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，系繼心血管疾病后的全球第二大 死亡原因。近年來，僅我國每年癌癥新發(fā)病例為220萬、因癌癥死亡人數(shù)為160萬?；瘜W(xué) 療法是目前臨床對付癌癥的三大手段之一，因此世界各國每年都投入大量人力、物力和財 力進行化療用的抗癌藥物的研究和開發(fā)。在臨床使用的上百種抗癌藥中，鉬類藥物占有 重要的地位，是治療許多常見惡性腫瘤的首選藥物[韓銳，孫燕主編.新世紀(jì)癌的化學(xué) 預(yù)防與藥物治療.人民軍醫(yī)出版社，2005，北京；Galanski M. Recent developments in the field of anticancer platinum complexes. Recent Patents on Anti-cancer Drug Discovery, 2006,1, 285-295] 庚鉬(Eptaplatin, H印taplatin)是繼順鉬(Cisplatin)、 卡鉬(Carboplatin)、奈達鉬(Nedaplatin)、奧沙利鉬(Oxaliplatin)后的一個新型的 鉬類抗癌藥，其化學(xué)名為順式_(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊 烷·丙二 酸合鉬(II)，英文名:cis-[(4R，5R)-4，5-bis (aminomethyl)-2-isopropyl-l ，3-dioxolane · (malonato) platinum(II)]。庚鉬由韓國 SK 公司開發(fā)，于 1999 年底在 韓國批準(zhǔn)上市，商品名Sunpla，適應(yīng)癥為胃癌和非小細(xì)胞肺癌，[Jakuper M A，Galanski M. Tumour-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives. Rev Physiol Biochem Pharmacol,2003,146,1—53 ；Nial J W, Shonagh W, Gemma E C, Rabbab 0. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials. Dalton Trans,2010 DOI :10. 1039/c0dt00292e ；Ryu M R, Paik S Y, Chung S M. Combined effect of Heptaplatin and ionizing radiation on human squamous carcinoma cell lines. Mol. Cells，2005，19(1)，143-148]。多年的臨床使用證明[Lee K H, Hyun M S, Kim H K,et. al. Randomized,multicenter Phase III trialof Heptaplatin 1-hour infusion and 5-Fluorouracil combination chemotherapy comparing with cisplatin and 5-Fu. Cancer Res Treat，2009,41,12-18],庚鉬對胃癌的療效高于順鉬和卡鉬，在韓國正在替代 順鉬和卡鉬，在臨床治療胃癌中得到應(yīng)用。同時，庚鉬的載體胺結(jié)構(gòu)獨特，對耐受順鉬的一 些癌細(xì)胞有效[Choi C H, Cha Y J, An C S，et. al. Molecular mechanisms of h印taplatin effective against cisplatin-resistant cancer cell lines :less involvement of metallothionein. CancerCell International 2004,4 :6doi :10.1186/1475-2867-4-6]。 目前SK公司正在西班牙進行臨床試驗，期望能在歐盟申請上市?，F(xiàn)在國內(nèi)有多家大的制藥 企業(yè)(如江蘇恒瑞和北京雙鷺等)正在仿制庚鉬。但庚鉬的腎毒性較大，是劑量限制毒性，許多病人不能耐受。因此，研制毒性小的、對胃癌有較高療效的新型庚鉬衍生物是目前鉬類
抗癌藥研究的一個方向。如下為庚鉬的結(jié)構(gòu)式。
權(quán)利要求
1. 一種新型的水溶性S，S-型庚鉬衍生物，其特征在于化學(xué)名為順式-K4S，5S)-4， 5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷·3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸合鉬(II)]，英文 名:cis-[(4S, 5S)-4,5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-l,3-dioxolane · (3-hydroxy-l, 1-
2.權(quán)利要求1化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1化合物制成凍干粉劑或水溶液劑型。
4.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于由以下步驟構(gòu)成(1)以L-酒石酸二乙酯為起始原料，通過縮合、氨解、LiAlH4還原反應(yīng)，制備出所需的 胺配體；(2)以K2[PtCl4]為起始原料，加入KI，轉(zhuǎn)化成K2PtI4后，與胺配體(4S，5S)-4，5-雙(氨 甲基)-2-異丙基-1，3- 二氧環(huán)戊烷反應(yīng)，制備出相應(yīng)的二碘中間體，再與3-羥基-1，1-環(huán) 丁烷二羧酸等摩爾定量反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的水溶性S，S-型庚鉑衍生物-順式-[(4S，5S)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷·3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸合鉑(II)]。它的制備包括(1)以L-酒石酸二乙酯為起始原料，通過縮合、氨解、LiAlH4還原反應(yīng)，制備出所需的胺配體；(2)以K2[PtCl4]為起始原料，加入KI，轉(zhuǎn)化成K2PtI4后，與胺配體(4S，5S)-4，5-雙(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧環(huán)戊烷反應(yīng)，制備出相應(yīng)的二碘中間體，再與3-羥基-1，1-環(huán)丁烷二羧酸等摩爾定量反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的化合物具有抗癌作用高于卡鉑、庚鉑和其R，R-型衍生物，毒性低于卡鉑、庚鉑和其R，R-型衍生物的特點，可用于臨床治療癌癥。同時，它還具有水溶性好、穩(wěn)定的優(yōu)點，可以制成凍干粉劑或水溶液劑型。
文檔編號A61K9/19GK102079761SQ20101050475
公開日2011年6月1日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者全海天, 劉偉平, 葉青松, 樓麗廣, 諶喜珠, 謝成英 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 昆明貴金屬研究所