專利名稱：含硝酸咪康唑和氫化可的松類藥物乳膏的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，主要涉及含硝酸咪康唑和氫化可的松及其鹽的乳膏。
背景技術(shù)：
硝酸咪康唑為人工合成的I-苯乙基咪唑衍生物，對大多數(shù)皮膚癬菌、酵母菌、放 線菌、牙生菌、環(huán)孢子菌等有良好的抗菌作用。咪康唑乳膏可治療由真菌引起感染的疾病， 如腳癬、股癬、手癬、體癬、花斑癬、頭癬、須癬、皮膚念珠菌感染等皮膚病。氫化可的松為甾 體類抗炎藥，具有抗炎、免疫抑制等多種作用，能消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅 及腫脹。目前臨床上皮炎濕疹合并感染的病例很多，尤其是條件致病性真菌感染發(fā)病率很 高，這使得抗菌藥與皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用有一定的優(yōu)勢。因此，將硝酸咪康唑和氫化可的松類 藥物制成復(fù)方乳膏，可兼具兩類藥物的優(yōu)勢，既可起到抗真菌作用，同時也能使炎癥癥狀更 早消退，且能在治療的中早期阻止或延緩硝酸咪康唑?qū)ζつw的刺激，比硝酸咪康唑乳膏更 有臨床優(yōu)勢。由硝酸咪康唑和氫化可的松組成的復(fù)方硝酸咪康唑乳膏和軟膏目前已在國外多 個國家上市，用于治療真菌感染的皮膚病，同時具有抗炎、抗過敏、止癢及減少滲出的作用， 能消除局部非感染性炎癥引起的發(fā)熱、發(fā)紅及腫脹。國外乳膏的配方是聚乙二醇硬脂酸鹽、 液體石蠟、對羥基茴香醚、苯甲酸、氫氧化鈉和水等組成。各類藥物與硝酸咪康唑制備復(fù)方乳膏的方法目前已有多篇專利和文獻(xiàn)公開。申請 號為200510017557. 7的專利闡述了一種治療皮膚病藥物及方法，它是由硝酸咪康唑、維A 酸、維生素A、維生素B1、維生素B6,采用了硬脂酸、液體石蠟、三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、 硼砂、蒸餾水根據(jù)一定工藝制成的。申請?zhí)枮?00510022641. 8的專利公開了一種抗真菌藥 物組合物，以蛇油、硝酸咪康唑、苦參、珍珠粉、薄荷腦、冰片根據(jù)一定方法制備的軟膏。申請 號為200910102851. 6的專利公開了一種消炎抗菌藥膏，屬于治療外用藥膏。目的是提供一 種治療酒糟鼻、痤瘡等皮膚病以及傷燙傷的藥膏。另外國內(nèi)外的文獻(xiàn)也公開了一些硝酸咪康唑乳膏和硝酸咪康唑和氫化可的松及 鹽乳膏的方法。曹文冰等(齊魯藥事，2005，24 (12))以單硬脂酸甘油酯、十八醇、液狀石蠟 為油相性基質(zhì)，以聚山梨酯-80為乳化劑，甘油為保濕劑，制成了復(fù)方硝酸咪康唑氫化可的 松0/W型乳膏。李彩文等(天津理工大學(xué)學(xué)報2007，23 (5))在研制硝酸咪康唑乳膏處方 中，采用單硬脂酸甘酯、硬脂醇、液體石蠟組成油相成分，聚山梨酯-80、對羥基苯甲酸乙酯、 丙二醇和水組成水相，以丙二醇來分散藥物，混合制備了硝酸咪康唑乳膏。王淑華(齊魯藥 事2005,24(12))以三氯叔丁醇、甘油及蒸餾水為水相，以聚乙二醇_7硬脂酸酯為乳化劑、 液體石蠟為油相，混合，將硝酸咪康唑加入到乳劑基質(zhì)中，制備了硝酸咪康唑乳膏。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用聚乙二醇作為乳膏的水相成分之一，和其他成分組成水相基質(zhì)，同時采用單硬脂酸甘油酯和液體石蠟為油相，制備復(fù)方乳膏具有細(xì)膩、乳滴分散均勻和 穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，能夠在常溫下長時間放置保持穩(wěn)定，這種組合尤其適于制備硝酸咪康唑和氫 化可的松及鹽類的乳膏。本發(fā)明中所述的氫化可的松及鹽，可以是氫化可的松，也可以是氫化可的松的鹽， 如醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松醋酸鹽和琥珀酸氫化可的松鹽。本發(fā)明中，尤其是采用了低分子量的聚乙二醇為水相基質(zhì)，在聚乙二醇組成的水 相基質(zhì)也可加入其他藥學(xué)中可接受的輔料。本發(fā)明所用的聚乙二醇分子量在1000以下，在 20°C時為無色無臭不揮發(fā)粘稠液體或者半固體，略有吸水性。優(yōu)選的是聚乙二醇600和聚 乙二醇400，更優(yōu)選的是聚乙二醇400。在本發(fā)明中，聚乙二醇的用量在1 40%時，體系能夠形成水包油的乳液，優(yōu)選的 聚乙二醇在水相中的用量為3 20%，更加優(yōu)選聚乙二醇的范圍是6 12%。聚乙二醇用 量是指在整個乳膏中所占重量比。聚乙二醇組成的水相基質(zhì)，可加入藥學(xué)中可接受的乳化劑、抗氧劑、防腐劑和絡(luò)合 劑等，這些成分的加入，可從不同方面進(jìn)一步增加乳膏的穩(wěn)定性，如抗氧劑可保護(hù)原料和輔 料不備氧化，而防腐劑則保證乳膏不會滋生細(xì)菌。本發(fā)明中值得說明的是，采用聚乙二醇組成水相基質(zhì)，尤其是與含有單硬脂酸甘 油酯和/或液體石蠟的油相一起使用時，形成的乳膏的性質(zhì)更為優(yōu)良。油相中也可添加其 他的可與其相容的成分，如硬脂酸、乳化蠟、凡士林、十八醇和十六醇等，這些都是常用的 乳膏基質(zhì)，為藥學(xué)工作者所熟知。液體石蠟、單硬脂酸甘油酯或兩者一定比例的混合物作為油相，在乳膏中所用的 量為2% 50% (重量比)，優(yōu)選的用量為15% 40% (重量比)，更優(yōu)選的范圍是23 33% (重量比)。在本發(fā)明中，可加入的乳化劑可以是脂肪酸山梨坦(親油型)、聚山梨酯(親水 性)、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類(聚醚型)、 蔗糖脂肪酸酯類等化學(xué)合成的乳化劑。他們可以是其中的一種，也可以多種任意的組合。藥物的加入方法在乳膏的制備中尤為重要，藥物的性質(zhì)和表面電性不同，在不同 溶劑中有不同的性質(zhì)，或分散均勻或凝聚成團(tuán)，本發(fā)明是可以將藥物加入到水相中，即將硝 酸咪康唑和氫化可的松及其鹽加入到聚乙二醇水相基質(zhì)或含聚乙二醇的水相基質(zhì)，攪拌分 散，由于聚乙二醇和聚山梨酯-80的相互作用，藥物可在水相中分散形成乳濁液而不產(chǎn)生 絮凝現(xiàn)象。也可將藥物加入到由油相和水相混合制備好的空白乳膏基質(zhì)中。氫化可的松及鹽在使用時可以采用不同制劑手段將其微粉化，如可采用球磨機(jī)、 流能磨、粉碎機(jī)和其他微粉化設(shè)備。制備的細(xì)粉可以和少量聚乙二醇400研勻，在不斷攪拌 下，緩慢加入到水相基質(zhì)中或加到已經(jīng)形成空白乳膏基質(zhì)中。采用聚乙二醇作為水相基質(zhì)組成，比文獻(xiàn)報道的甘油、水、丙二醇作為基質(zhì)更有穩(wěn) 定、更均勻，聚乙二醇能溶解硝酸咪康唑，使氫化可的松及鹽均勻分散，保證了乳膏的均一 性，聚乙二醇同時具有一定的粘度，能夠和油相形成穩(wěn)定乳膏。同時聚乙二醇對藥物有部分 溶解作用，促進(jìn)藥物對患病皮膚的滲透，從而更好的發(fā)揮藥效。乳膏的制備通常有三種方法，研合法、熔合法和乳化法，本發(fā)明中采用乳化法來制 備硝酸咪康唑和氫化可的松及其鹽的乳膏。將油性物質(zhì)單硬脂酸甘油酯、液體石蠟和抗氧劑等)加熱至80°C左右使熔化，用細(xì)布濾過；另將水溶性成分(如聚乙二醇、表面活性劑和 防腐劑等)溶于水，另將和聚乙二醇400研勻的藥物(硝酸咪康唑和氫化可的松及其鹽) 慢慢加入水相中，邊加邊攪，形成水性基質(zhì)。在本發(fā)明中，可采用三種不同混合方法來制備乳劑。①兩相同時摻和，攪拌冷卻形 成乳膏。②將水相基質(zhì)緩慢加入到油相基質(zhì)中，開始形成W/0型乳劑基質(zhì)，隨著水相的加 入，轉(zhuǎn)發(fā)形成0/W和W/0/W制成乳劑基質(zhì)，并攪拌至冷凝。②將油相基質(zhì)緩慢加入到水相基 質(zhì)中，形成0/W乳劑基質(zhì)，并攪拌至冷凝形成乳膏。
具體實(shí)施例方式應(yīng)充分說明的是，以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的 權(quán)利范圍。實(shí)施例1
硝酸咪康唑20g
丁酸氫化可的松IOg
單硬脂酸甘油酯150g
聚乙二醇400250g
苯甲酸1.25g
EDTA 二鈉l.Og
BHA0. 25g
聚山梨酯8012. 5g
注射用水500g油相制備將苯甲酸和單硬脂酸甘油酯加熱至70°C，熔融后，加BHA攪拌溶解。水 相制備將聚乙二醇400(150g)、注射用水、EDTA鈉和聚山梨酯80混合，加熱至60°C，組成 水相。將水相緩緩加入到油相中，同時不斷攪拌，形成乳液，并開始降溫。不停攪拌形成乳 膏。將兩種藥物加入到聚乙二醇400 (IOOg)中，研磨分散均勻，加入到空白乳膏基質(zhì)中，攪 拌均勻即可。實(shí)施例2硝酸咪康唑醋酸氫化可的松液體石蠟單硬脂酸甘油酯聚乙二醇600苯甲酸鈉BHA司盤80注射用水工藝將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯加熱至70°C，熔融后，加入BHA攪拌溶解。水相制備 將聚乙二醇600、注射用水、苯甲酸鈉和司盤-80混合，加熱60°C。將兩種藥物加入到聚乙
20g IOg 200g IOOg 250g 1.25g 0. 25g 12. 5g 452. 5g二醇600中，研磨分散均勻，加入到水相中，攪拌，將到油相緩緩加入含藥物的水相中，同時 不斷攪拌，形成乳液，并開始降溫。不停攪拌形成乳膏。
實(shí)施例3將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯加熱至70°C，熔融。水相制備將聚乙二醇 400(250g)、注射用水和苯甲酸鈉混合，加熱60°C。將兩種藥物加入到聚乙二醇400 (IOOg) 中，研磨分散均勻，加入到水相中，攪拌，將含藥物的水相緩緩加入到油相中，同時不斷攪 拌，形成乳液，并開始降溫。不停攪拌形成乳膏。實(shí)施例4硝酸咪康唑20g醋酸氫化可的松IOg液體石蠟IOOg單硬脂酸甘油酯150g聚乙二醇400250g苯甲酸鈉1.25gEDTA 二鈉1. OgBHA0. 25g司盤-802. 5g注射用水452. 5g工藝將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯加熱至70°C，熔融后，加入BHA攪拌溶解。水相制備 將聚乙二醇400、水、苯甲酸鈉、EDTA 二鈉和司盤-80混合，加熱至60°C。將兩種藥物加入到 水相中，攪拌，將含藥物的水相緩緩加入到油相中，同時不斷攪拌，形成乳液，并開始降溫。 不停攪拌形成乳膏。實(shí)施例5硝酸咪康唑20g氫化可的松IOg液體石蠟IOOg單硬脂酸甘油酯150g聚乙二醇600250g苯甲酸鈉1.25gEDTA 二鈉1. Og聚山梨酯8012. 5g硝酸咪康唑琥珀酸醋酸氫化可的松液體石蠟單硬脂酸甘油酯聚乙二醇400
20g
IOg
300g
IOOg
350g
1.25g
450g苯甲酸鈉注射用水
6
注射用水400g將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯加熱至70°C，熔融。水相制備將聚乙二醇400、水、 苯甲酸鈉、EDTA 二鈉和聚山梨酯80混合，加熱至60°C。將兩種藥物加入到水相中，攪拌，將 油相緩緩加入含藥物的水相，同時不斷攪拌，形成乳液，并開始降溫。不停攪拌形成乳膏。實(shí)施例6硝酸咪康唑20g丁酸氫化可的松IOg液體石蠟200g單硬脂酸甘油酯200g聚乙二醇600150g聚乙二醇400300g苯甲酸鈉1.25g聚山梨酯8012. 5g注射用水600g 將液體石蠟、單硬脂酸甘油酯加熱70°C，熔融。水相制備將聚乙二醇600、聚乙 二醇400(200g)、水、苯甲酸鈉和聚山梨酯80混合，加熱60°C。將兩種藥物加入到聚乙二醇 400 (IOOg)中，研磨分散均勻，加入到水相中，攪拌，將含藥物的水相緩緩加入到油相中，同 時不斷攪拌，形成乳液，并開始降溫。不停攪拌形成乳膏。
權(quán)利要求
一種復(fù)方乳膏，由硝酸咪康唑和氫化可的松或氫化可的松及其鹽和適量基質(zhì)組成，這種乳膏的水相基質(zhì)含有低分子量的聚乙二醇。
2.權(quán)利要求1所述的聚乙二醇，尤其是聚乙二醇400和聚乙二醇600。
3.權(quán)利要求2所述的乳膏，其中含聚乙二醇的量為0.1% 60%(重量比)，優(yōu)選的用 量為5% 40% (重量比)，更優(yōu)選的范圍是20 30% (重量比)。
4.權(quán)利要求1所述的乳膏，其中油相基質(zhì)組分含有單硬脂酸甘油酯、液體石蠟和一定 比例的兩者。
5.權(quán)利要求4所述的油相基質(zhì)，其中單硬脂酸甘油酯、液體石蠟或兩者一定比例組成 的油相，所用的量為2% 50% (重量比)，優(yōu)選的用量為15% 40% (重量比)，更優(yōu)選 的范圍是23 33% (重量比。
6.權(quán)利要求1 5所述的乳膏，在其油相和水相中可加入藥學(xué)中可接受的乳膏劑基質(zhì)、 防腐劑、乳化劑、絡(luò)合劑、抗氧劑以增加乳膏的質(zhì)量和穩(wěn)定性。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種含硝酸咪康唑和氫化可的松類藥物乳膏劑的制備方法，這種乳膏劑包含了聚乙二醇的水相和由單硬脂酸甘油酯或液體石蠟或兩者一定比例的組成。該乳膏細(xì)膩、乳滴均勻、室溫放置穩(wěn)定。
文檔編號A61P31/10GK101972264SQ20101050454
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者張自強(qiáng), 李婷婷 申請人:南京澤恒醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司