專利名稱：吡咯并嘧啶類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一類具有JAK激酶抑制活性的吡咯并嘧啶類化合物及其用途。
背景技術(shù)：
JAK(Janus kinase)家族屬于非受體型酪氨酸激酶。特定細胞因子與細胞表面受體結(jié)合，激活JAK，隨后引發(fā)一系列胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。JAK激酶家族以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(Signal Transducers and Activators of Transcription，STATs)參與了眾多細胞因子的信號傳導(dǎo)過程。JAK/STAT信號通路與許多炎癥疾病相關(guān)，例如呼吸道炎癥、多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、腸炎、過敏、自身免疫性疾病及其他炎癥反應(yīng)。JAK/STAT信號通路，如 JAK3/STAT信號通路，也與某些癌癥疾病相關(guān)。因此，許多JAK激酶抑制劑被發(fā)現(xiàn)或研究用于治療或預(yù)防炎癥、癌癥相關(guān)疾病。JAK激酶家族對于那些參與免疫應(yīng)答的細胞，在調(diào)節(jié)依賴于細胞因子的增殖和細胞功能過程中起著重要作用。哺乳動物中，JAK激酶家族包含4個亞型，分別為JAK1、JAK2、 JAK3、TYK2。JAK激酶分子量為120 140kDa，由7個保守JAK同源域組成，其中一個是具有催化功能的激酶域，另一個為假激酶域，具有調(diào)節(jié)功能和/或作為STATs的結(jié)合位點 (Scott, Godshall et al. Clin. Diagn. Lab. Immunol,9 (6) :1153_1159，2002)。JAK1、JAK2 和TYK2表達相對較為廣泛，研究認為，JAK3主要表達于自然殺傷細胞(NK)和非休眠T細胞中，可能參與淋巴活化過程(Kawamura, Μ. , D. W. McVicar, et al. "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinaseexpressed in natural killer cells and activated leukocytes. " Proc NatlAcad Sci USA 91(14) :6374_8，1994)。JAK/STAT信號通路在許多炎癥疾病的發(fā)病機理中起著重要作用，如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、其他類似的下呼吸道疾病(“JAK-STAT signaling inasthma.，，J Clin Invest 109(10) 1279-83，2002)。JAK/STAT信號通路同樣與某些眼部炎癥疾病相關(guān)，如虹膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎、慢性過敏等。因此抑制JAK激酶對于這類疾病是有治療作用的。同樣，抑制JAK激酶對于那些患有皮膚炎癥(如牛皮癬、皮膚敏感癥)的病人應(yīng)該也有治療效果。對于尋常型牛皮癬(最常見的一種牛皮癬癥)，一般公認，活化的T淋巴細胞對于病癥治療及其相關(guān)斑塊修護是很重要的(Gottlieb，Α. B.，et al, Nat Rev Drug Disc. ,4 =19-34,2005) 0牛皮癬斑會產(chǎn)生明顯的免疫浸潤(包括白細胞和單核細胞)，也會生成伴有角質(zhì)層增生的多表皮層。雖然目前對于牛皮癬發(fā)病時，免疫細胞的初始活化機理仍不清楚，但有報道提出，其治療除了與各種趨化因子和生長因子有關(guān)外，還依賴于大量的炎性細胞因子(JCI，113 :1664-1675，2004)，包括 IL-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、-23 及GM-CSF、IFNg在內(nèi)的諸多細胞因子，都要通過JAK激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(Adv Pharmacol. 47 113-74，2000)。因此阻斷JAK激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對于治療患有牛皮癬或其他皮膚免疫疾病的病人是有幫助的。在酶水平阻斷JAK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同樣也可以用于治療人類癌癥。能夠激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子gpl30的白介素6(IL-6)家族的細胞因子，是多發(fā)性骨髓瘤細胞的主要生存和生長因子，而gp 130的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程則包括了 JAKl、JAK2、TYK2和下游因子STAT3及MAPK通路，當(dāng)用JAK2抑制劑AG490與IL-6依賴的多發(fā)性骨髓瘤細胞作用后，JAK2激酶活性、ERK2 和STAT3磷酸化同時被抑制，細胞增殖也被抑制，并導(dǎo)致細胞凋亡(De Vos, J. ,M. Jourdan, et al.Br J Haematol 109(4) =823-8,2000) 不過，在某些情況下，AG490可以誘導(dǎo)腫瘤細胞休眠，保護它們避免死亡。有研究指出，抑制JAK2激酶活性對于治療骨髓性增值疾病(MPD)是有益的 (Levin, et al.，Cancer Cell, vol. 7 :387-397,2005)。MPD 包括紅細胞增多癥(PV)，血小板增多癥(ET)，骨髓髓細胞樣化生并發(fā)骨髓纖維化(MMM)，慢性粒細胞白血病(CML)，慢性粒單核細胞白血病(CMML)，高嗜酸性細胞增多綜合癥(HES)，系統(tǒng)性肥大細胞疾病(SMCD) 等。一般認為MPD是由于造血干細胞的體內(nèi)突變造成，但疾病形成的基因機理仍不清楚，不過有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)PV病人和相當(dāng)數(shù)量的ET和MMM病人造血細胞的JAK2激酶存在周期性的體內(nèi)變異。也有研究指出，利用小分子抑制劑抑制JAK2V617F激酶可以抑制造血細胞增殖，提示JAK2激酶是治療PV、ET、MMM類疾病的潛在靶點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)的至少一種化合物 和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，R2選自烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、-C(0)R\ -C(O)NRcRd, -S (O)nRf，和-S(O) nNRcRd,或者R1和R2，及與之鏈接的N原子一起，形成一個可被任選取代的3-到7-元的雜環(huán)， 此雜環(huán)另外還任選地包含1個或2個雜原子，而且此雜環(huán)可以進一步任選地被并到一個任選取代的雜芳基或任選取代的芳環(huán)；并且上述R1和R2中的任一個烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C (0) Ra、-C (0) ORb、-CN、-C (0) NRcRd,鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O)Ra, -NReC(O)ORb, -NReC(O) NRcRd、-NReS (0) nRf、-NReS (0) nNRcRd、-NO2、-ORb、-S (0) nRf、和-S (0) nNRcRd ； m和η獨立的選自0、1和2 ；對上述的每一個，R\R\Rc>Rd>Re和Rf，可各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的商代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)，或者Re和Rd，及與之鏈接的氮原子一起，形成一個雜環(huán)，此雜環(huán)可被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基、和低級烷氧基的基團任選取代，此雜環(huán)還可另外任選地包含1到2個選自N、0和S的雜原子；并且如果m是1，R1和R2不能同時是甲基，或者當(dāng)m是1并且R1是氫或乙基時，R2不是乙?；?。
2.如權(quán)利要求1所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中m是1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1選自烷基和環(huán)烷基，每一個烷基和環(huán)烷基可任選的被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O)R\ -NReC(O)0R\ -NReC(0)NReRd、-NReS(O) nRf、-ReS (0) nNRcR\ -NO2、-ORb、-S (0) nRf、和-S (0) nNRcRd。
4.如權(quán)利要求1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為芳基或雜芳基，每一個芳基或雜芳基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(0) R\ -NReC(0) 0Rb、-NReC(0)NRcRd, -NReS (0) nRf、-NReS (0) nNRcR\ -NO2、_0Rb、_S (0) nRf、和 _S (0) nNRcRd0
5.如權(quán)利要求1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為烷基或環(huán)烷基，每一個烷基或環(huán)烷基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(0) R\ -NReC(0) 0Rb、-NReC(0)NRcRd, -NReS (0) nRf、-NReS (0) nNRcR\ -NO2、_0Rb、_S (0) nRf、和 _S (0) nNRcRd0
6.如權(quán)利要求1到3任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R2 為-C(0)Ra、-C(0)NR。Rd、或-S(0)nNRc;Rd，每一個Ra、ir和Rd獨立的選自氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、 任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的商代烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)基，或者化和Rd，及與之鏈接的氮原子一起，形成一個雜環(huán)，這個雜環(huán)可被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基、和低級烷氧基的基團任選地取代，這個雜環(huán)還可進一步任選地包含1 到2個選自N、0和S的雜原子。
7.如權(quán)利要求1到4任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是選自下面的芳基或雜芳基，
8.如權(quán)利要求7所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2 是選自下面的芳基或雜芳基，
9.如權(quán)利要求8所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為
10.如權(quán)利要求8所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為一}其可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C(O) Ra、-C(0)0R\ -CN, -C(O)NRcRd,鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0R\ -NReC (0) NRcRd、-NReS (O)nRf、-NReS (0) nNR。Rd、-NO2, _0Rb、-S (0)nRf、和 _S (0)nNRcRd0
11.如權(quán)利要求1到10任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自Ch的烷基、烯丙基、炔丙基和環(huán)丙基，每一個Cu的烷基、烯丙基、炔丙基和環(huán)丙基可以任選地被一到多個基團所取代，這些基團選自任選取代的低級烷基、任選取代的芳基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、-C(O) Ra、-C(0)0R\ -CN, -C(O)NRcRd,鹵素、任選取代的鹵代烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0R\ -NReC (0) NRcRd、-NReS (O)nRf、-NReS (0) nNR。Rd、-NO2, _0Rb、-S (0)nRf、和 _S (0)nNRcRd0
12.如權(quán)利要求11所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1 是甲基。
13.如權(quán)利要求1到12任一項所述的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽，其中與-N(Ri) (R2)基團相連的碳原子的絕對立體化學(xué)是R-構(gòu)型。
14.選自化合物1到260的至少一種化合物，和/或至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種組合物，包含至少一種權(quán)利要求1到14任一項所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
16.一種用于抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2激酶中至少一種激酶的活性的藥物， 其特征在于，包含有效量的權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或其至少一種藥學(xué)上可接受的鹽。
17.—種權(quán)利要求1到14任一項所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備抑制選自JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2激酶中至少一種激酶的活性的藥物。
18.—種權(quán)利要求1到14任一項所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備治療炎癥性疾病或癌癥的藥物。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其特征在于，所述的癌癥是與選自JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2激酶中至少一種激酶的活性有關(guān)的癌癥。
20.一種權(quán)利要求1到14任一項所述的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于制備癌癥的藥物，并且該藥物與其他的抗癌癥制劑聯(lián)合應(yīng)用或者所述的藥物含有其他的抗癌癥制劑，用于治療與選自JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2激酶中至少一種激酶的活性有關(guān)的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了吡咯并嘧啶類化合物及其用途。具體地，本發(fā)明提供了一類具有JAK激酶抑制活性的吡咯并嘧啶類化合物。本發(fā)明還提供了含有所述吡咯并嘧啶類化合物的藥物組合物及其在治療炎癥性疾病和癌癥等疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61P29/00GK102372717SQ20101025778
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者李金水, 紀建國, 蘇慰國, 鄧偉 申請人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司