專利名稱：一種注射用磺芐西林鈉粉針及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用磺芐西林鈉粉針及其制備工藝。
背景技術(shù)：
右旋磺芐西林鈉，英文名為sulbenicillin disodium，中文化學(xué)名為(2S，5R， 6R) -3，3- 二甲基-6- (2-苯基-2-磺基乙酰氨基)_7_氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0] 庚烷-2-甲酸二鈉鹽。分子式=C16H16N2Na2O7S2，分子量458· 42?；瞧S西林鈉是日本武田藥品公司研究開(kāi)發(fā)的一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉 素，于1973年上市，1990年收入中國(guó)藥典。臨床主要用于對(duì)本品敏感的銅綠假單孢菌、某些 變形桿菌屬以及其它敏感革蘭氏陰性菌所致肺炎、尿路感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染和敗
血癥等?；瞧S西林鈉的結(jié)構(gòu)主要由兩部分組成α磺基苯乙?；?-APA。由于其結(jié)構(gòu)中 存在α磺苯乙酸的手性碳原子，因此磺芐西林鈉以左旋、右旋以及消旋體三種形式存在。 目前臨床上的磺芐西林鈉為D(_)和L(+)混合物的雙鈉鹽，其比例為3 1，D(-)比L(+) 的生物活性高4-8倍。目前已有消旋體的磺芐西林鈉的制劑研究，如申請(qǐng)?zhí)枮?00510019320. 2的中國(guó) 專利提供了一種注射用磺芐西林鈉及其制劑制備工藝，其配比為磺芐西林碳酸氫鈉活 性炭水=1 0.17 0.35 0.01 3。其制備工藝是經(jīng)過(guò)成鹽、精制凍干、分裝、扣塞 扎蓋、滅菌和異物檢查、貼簽包裝等步驟因而目前需要一種適合于磺芐西林鈉無(wú)菌粉末的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用磺芐西林鈉粉針，該粉針的穩(wěn)定性好，可以長(zhǎng) 期放置。本發(fā)明的另一目的提供一種注射用磺芐西林鈉粉針的制備方法。本發(fā)明提供的一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個(gè)結(jié)晶水的 磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為=C16H16N2Na2O7S2. H2O0其中優(yōu)選所述的磺芐西林鈉中，D(-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75% "99%, L(+)_磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為-25%。磺芐西林鈉是一種具光學(xué)活性的廣譜半合成青霉素，該藥物比較容易吸潮，穩(wěn)定 性比較差，本發(fā)明所述的磺芐西林鈉粉針不易吸潮，在室溫儲(chǔ)存其穩(wěn)定性很好。上述磺芐西林鈉水合物粉針的制備方法，包括如下步驟(1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫?cái)嚢?0-20分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再 用0. 22 μ m除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟(2)得到的磺芐西林鈉溶液分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉粉針，所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C /min速度 降溫至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時(shí)，再升溫至-15 -10°C，保溫0. 5 1小時(shí)，然后 緩慢降溫至-50 -45 °C，保溫冷凍2-3小時(shí)；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時(shí)；c、干燥繼續(xù)升溫，以0. 1-0. 150C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥 4-6小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針；其中D(-)_磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75% -99%, L(+)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百 分比為1% -25% ο本發(fā)明采用上述冷凍方式對(duì)磺芐西林鈉溶液進(jìn)行冷凍，經(jīng)升華、干燥后，得到的磺 芐西林鈉粉針不易吸潮，室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性很好，且外觀蓬松多孔，經(jīng)檢測(cè)，該磺芐西林鈉帶 有1個(gè)結(jié)晶水。優(yōu)選的，冷凍干燥時(shí)步驟a冷凍過(guò)程為分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)， 將溶液以25 30°C /min速度降溫至-30 -32°C，且保溫0. 5小時(shí)，再升溫至-13 -11 °C， 保溫1小時(shí)，然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷凍2. 5小時(shí)。優(yōu)選的，冷凍干燥時(shí)步驟b升華過(guò)程為抽真空至IOPa后，在12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的 D(-)_磺芐西林鈉的溫度升至-13--11°C，維持-13--11°C真空干燥6. 5小時(shí)。優(yōu)選的，冷凍干燥時(shí)步驟c升華過(guò)程為以0. 13°C /min均勻升溫至25_28°C，維持 25-28°C干燥5小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針。在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶液體積的0. 1-0. 3% (g/mL)。與現(xiàn)有技術(shù)的磺芐西林鈉粉針相比，本發(fā)明提供的到磺芐西林鈉粉針外觀飽滿， 具有更好的溶解性能；且活性藥物以水合物的形式存在，即含有一分子水的磺芐西林鈉水 合物，該粉針的吸潮能力差，在室溫儲(chǔ)存其穩(wěn)定性很好，利于輸送、儲(chǔ)藏。且本發(fā)明采用的冷 凍方式，增加了升華效率，很大程度降低了能耗，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實(shí)施例1磺芐西林鈉水合物TG圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg活性炭， 攪拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以25 V /min速度降溫至-30 V，且保溫0. 5小時(shí)，再升溫至-10°C，保溫1小 時(shí)，然后緩慢降溫至_45°C，保溫冷凍2. 5小時(shí)；抽真空至IOPa后，在12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥7小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 1°C /min均勻升 溫至28°C，維持28°C干燥4小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針，水份含量為3. 80經(jīng)熱分析得知， 該磺芐西林鈉水合物含有一個(gè)結(jié)晶水(理論值3. 78% )。實(shí)施例2
4
將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 03kg活性炭， 攪拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以28°C /min速度降溫至_35°C，且保溫0. 7小時(shí)，再升溫至_12°C，保溫0. 5小 時(shí)，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍3. 0小時(shí)；抽真空至IOPa后，在12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持-12°C真空干燥5小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 15°C /min均勻升 溫至30°C，維持30°C干燥6小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水 合物含有一個(gè)結(jié)晶水。實(shí)施例3將磺芐西林鈉3kg(其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為90%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為10% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. Olkg活性炭，攪 拌20分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以35°C /min速度降溫至-28°C，且保溫0. 8小時(shí)，再升溫至-15°C，保溫0. 7小 時(shí)，然后緩慢降溫至_50°C，保溫冷凍2小時(shí)；抽真空至IOPa后，在11小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺芐 西林鈉的溫度升至_15°C，維持_15°C真空干燥8小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 13°C /min均勻升溫 至30°C，維持30°C干燥5小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水合 物還有一個(gè)結(jié)晶水。實(shí)施例4將磺芐西林鈉3kg(其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為95%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為5% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 02kg活性炭，攪 拌10分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以30 V /min速度降溫至-27 V，且保溫0. 9小時(shí)，再升溫至-11°C，保溫0. 6小 時(shí)，然后緩慢降溫至_49°C，保溫冷凍2. 8小時(shí)；抽真空至IOPa后，在10小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-10°C，維持-10°C真空干燥6小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 12°C /min均勻升 溫至2V，維持27°C干燥7小時(shí)，即得到D㈠-磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林 鈉水合物還有一個(gè)結(jié)晶水。實(shí)施例5將磺芐西林鈉3kg(其中D㈠-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75%，L(+)-磺芐西林 鈉的質(zhì)量百分比為25% )溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. Olkg活性炭，攪 拌15分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干箱 內(nèi)，將溶液以26°C /min速度降溫至-33°C，且保溫0. 5小時(shí)，再升溫至-14°C，保溫0. 8小 時(shí)，然后緩慢降溫至_48°C，保溫冷凍2. 5小時(shí)；抽真空至IOPa后，在10小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺 芐西林鈉的溫度升至-12°C，維持_12°C真空干燥6小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 1°C /min均勻升 溫至25°C，維持25°C干燥8小時(shí)，即得到磺芐西林鈉水合物粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西 林鈉水合物還有一個(gè)結(jié)晶水。實(shí)施例6將磺芐西林鈉3kg溶于IOL的注射用水中，攪拌至全部溶解，加入0. 02kg活性炭， 攪拌10分鐘，粗濾脫炭，濾液再經(jīng)0. 22um膜過(guò)濾。得到的磺芐西林鈉濾液分裝后放入凍干 箱內(nèi)，將溶液以30 V /min速度降溫至-27°C，且保溫0. 9小時(shí)，再升溫至-11 °C，保溫0. 6小 時(shí)，然后緩慢降溫至_49°C，保溫冷凍2. 8小時(shí)；抽真空至IOPa后，在12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升至_12°C，維持-12°C真空干燥5小時(shí)；繼續(xù)升溫，以0. 15°C /min均勻升 溫至30°C，維持30°C干燥6小時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針，經(jīng)熱分析得知，該磺芐西林鈉水 合物含有一個(gè)結(jié)晶水。實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例為本發(fā)明實(shí)施例1所得磺芐西林鈉與市售磺芐西林鈉穩(wěn)定性的比較例， 見(jiàn)表1。樣品來(lái)源磺芐青霉素鈉——實(shí)施例1產(chǎn)品市售磺芐青霉素鈉粉針——為市售品表1磺芐西林鈉粉針長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 從上表分析，本發(fā)明的磺芐西林鈉鈉粉針的穩(wěn)定性明顯高于市售磺芐西林鈉粉 針，對(duì)其他實(shí)施例的磺芐西林鈉粉針進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相吻合。實(shí)驗(yàn)例2該實(shí)驗(yàn)例是對(duì)冷凍干燥工藝中冷凍方式不同導(dǎo)致磺芐青霉素鈉粉針性能影響的 實(shí)驗(yàn)例，其他工藝參數(shù)參考實(shí)施例1。不同的冷凍方式，其中樣品1為將磺芐青霉素鈉溶 液快速冷凍至-45°C后，經(jīng)過(guò)干燥得到的粉針；樣品2為將將磺芐青霉素鈉溶液緩慢冷凍 至_45°C后，經(jīng)過(guò)干燥得到的粉針#品3為實(shí)施例1所述的冷凍方式得到的粉針。三種冷 凍方式得到的磺芐青霉素鈉粉針?lè)€(wěn)定性加速試驗(yàn)，具體數(shù)據(jù)如下表。
表1冷凍干燥過(guò)程中冷凍方式對(duì)磺芐西林鈉粉針的影響 從上表數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的磺芐西林鈉粉針的穩(wěn)定性明顯提高，對(duì)其他實(shí)施例的 磺芐西林鈉粉針進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相吻合。
權(quán)利要求
一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個(gè)結(jié)晶水的磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為C16H16N2Na2O7S2·H2O。
2.—種權(quán)利要求1所述的磺芐西林鈉粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將磺芐西林鈉溶于注射用水中，攪拌至完全溶解，得到磺芐西林鈉溶液；(2)在步驟(1)的溶液中加入活性炭，室溫?cái)嚢?0-20分鐘，過(guò)濾脫炭，然后濾液再用 0.22 um除菌微孔濾膜精濾；(3)將步驟(2)得到的磺芐西林鈉溶液分裝后進(jìn)行冷凍干燥，即得到磺芐西林鈉粉針， 所述的冷凍干燥包括如下步驟a、冷凍分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 35°C/min速度降溫 至-27 -35°C，且保溫0. 5-1小時(shí)，再升溫至-15 _10°C，保溫0. 5 1小時(shí)，然后緩慢 降溫至-50 -45 °C，保溫冷凍2-3小時(shí)；b、升華抽真空至IOPa后，在10-12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升 至-15—10°C，維持-15—10°C真空干燥5-8小時(shí)；c、干燥繼續(xù)升溫，以0.1-0. 15°C /min均勻升溫至25_30°C，維持25_30°C干燥4-6小 時(shí)，即得到磺芐西林鈉粉針；其中D (-)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比為75 % -99 %，L (+)-磺芐西林鈉的質(zhì)量百分比 為 1% -25% ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時(shí)步驟a冷凍過(guò)程為分裝 好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25 30°C /min速度降溫至-30 _32°C，且 保溫0. 5小時(shí)，再升溫至-13 -IPC，保溫1小時(shí)，然后緩慢降溫至-50 _45°C，保溫冷 凍2. 5小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時(shí)步驟b升華過(guò)程為抽真 空至IOPa后，在12小時(shí)內(nèi)將凍結(jié)的磺芐西林鈉的溫度升至-13--11 ，維持-13--11 真 空干燥6. 5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥時(shí)步驟c升華過(guò)程為以 0. 130C /min均勻升溫至25-28°C，維持25_28°C干燥5小時(shí)，即得到磺芐西林鈉水合物粉 針。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟(2)中，優(yōu)選活性炭用量為溶 液體積的 0. 1-0. 3% (g/mL)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種磺芐西林鈉粉針，該粉針中的磺芐西林鈉為含有1個(gè)結(jié)晶水的磺芐西林鈉水合物，化學(xué)式為C16H16N2Na2O7S2·H2O。該粉針通過(guò)是通過(guò)冷凍干燥過(guò)程得到的，其中冷凍過(guò)程為分裝好的磺芐西林鈉溶液放在凍干箱內(nèi)，將溶液以25～35℃/min速度降溫至-27～-35℃，且保溫0.5-1小時(shí)，再升溫至-15～-10℃，保溫0.5～1小時(shí)，然后緩慢降溫至-50～-45℃，保溫冷凍2-3小時(shí)，然后再升華、干燥得到粉針，所得磺芐西林鈉吸潮能力差，穩(wěn)定性強(qiáng)，利于輸送、儲(chǔ)藏。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101912365SQ20101025508
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者張艦 申請(qǐng)人:湖南三清藥業(yè)有限公司