專利名稱：4-苯乙烯基吡啶類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-苯乙烯基吡啶類化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合 成及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康和生存狀況，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深 入，作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的藥物開始引起研究者的關(guān)注，成為抗腫瘤藥物研發(fā)的重要 革巴點(diǎn)之一。其中 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt (protein kinase B, PKB) 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖、分化和代謝等一系列生理活動(dòng)，其持續(xù)的激活被認(rèn)為是 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與存活的決定性因素，參見Vara，J. A. E ;Casado, Ε. ；de Castro, J. ；Cejas, P. ；Belda-Inestia,C. ;Gonazalez_Baron,M.PI3K/Akt signalling pathway and cancer. Cancer Treatment Rev.，2004，30，193-204。阻斷該通路的持續(xù)活化為靶向治療癌癥提供 了新策略。絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr，serine/threonine)蛋白激酶Akt作為PI3K的下游 靶標(biāo)在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及白血病細(xì)胞等，都有很高的表達(dá)，當(dāng) Akt 被磷脂酰肌醇依賴性蛋白激酶 l(phosphatidylinositol-d印endent kinase 1，PDK1) 激活后可以磷酸化一系列多樣化和特異性的底物，例如凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的調(diào)節(jié)蛋白(Bcl-XL/ Bcl-2 associated death factor，BAD)、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白糖原合成酶激酶3 (glycogen synthase kinase 3，GSK3)、雷中白霉素革巴蛋白(mammalian target of rapamycin，mT0R)、轉(zhuǎn) 錄因子cAMP效應(yīng)成分結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding, CREB)等，從而阻斷細(xì) 胞凋亡通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，維持腫瘤細(xì)胞的生存具有促進(jìn) 作用 ° 參見Yoeli-Lemer, M. ；Toker, A. Akt/PKB signaling in cancer :a function in cell motility and invasion. Cell Cycle,2006,5(6),603-605。總之，Akt作為PI3K/Akt信號(hào)通路的下游靶標(biāo)，可以通過(guò)直接或間接的機(jī)制發(fā)揮 抗凋亡作用，因此，Akt是研究開發(fā)抗腫瘤藥物的新穎靶點(diǎn)，Akt抑制劑有望成為具有開發(fā) 前景的新型抗腫瘤候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種具有抗腫瘤活性的化合物，并公開了其制 備方法及在制藥中的用途。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的4-苯乙烯基吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下列通式⑴所示 R1為X或B，其中，X為氫、氯或溴，B為2-甲基-2-醇-3- 丁炔基；R2為W，Y或Z，其中，W為氫，Y為叔丁氧基甲?；?，Z為苯甲?；颦h(huán)丙甲?；沪?為 2 或 3。所述4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，步驟如下(1)將溴代烷基胺溴酸鹽(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩爾比1 (1 1.2) (1 1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾溴代烷基胺溴酸鹽(i)用二氯甲烷5毫 升，混合均勻，室溫?cái)嚢?，反?yīng)15h ；反應(yīng)液依次用10% (W/V，即IOOml水溶解10g，下同) 檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水洗滌，然后無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶 劑，得中間體N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)(無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步純化，可直接用于下步 反應(yīng))，備用；所述溴代烷基胺溴酸鹽為溴乙胺溴酸鹽或溴丙胺溴酸鹽；(2)將水楊醛或5-鹵代水楊醛(iii)和4-甲基吡啶按摩爾比1 1加入乙酸酐 中，按每1毫摩爾5-取代水楊醛(iii)用乙酸酐0. 3毫升，混合均勻，回流反應(yīng)24h，冷卻， 然后將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，滴加20% (W/V)氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至6 8，過(guò) 濾，干燥，得中間體(iv)(無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步純化，可直接用于下步反應(yīng))；將所得中間體(iv)加入由甲醇、四氫呋喃、濃鹽酸三者組成的混合液中，其中，甲 醇、四氫呋喃、濃鹽酸(濃鹽酸是指質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35% -37%，密度為1. 1979/cm3的HCl的水 溶液)三者體積比為2 2 1，回流反應(yīng)lh，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水，滴加20% (W/V) 氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)PH值至6 8，過(guò)濾，干燥，得中間體E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙 烯基)苯酚(ν) ； (4-取代即指=R1為X，X為氫或鹵素)；所述5-取代水楊醛為5-氯水楊醛或5-溴水楊醛；(3)將中間體Ε-4-取代_2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(V)、碳酸銫按摩爾比 1 2加入DMF中，按每1毫摩爾Ε-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)用DMF 4 毫升，混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入溶解有中間體N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii) 的DMF中，按每1毫摩爾N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中間體 E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按 摩爾比1 (1 1.5)，40°C反應(yīng)15h;然后加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析純化，洗脫劑用 石油醚乙酸乙酯=3 1(體積比)，得中間體E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯 基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(Vi)；(4)將中間體E-N-{2_[4-鹵代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧 基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷鈀按摩爾比20 1加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置中，加入四氫呋喃，按 每1毫摩爾E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi)用二氯甲烷3毫升，混合均勻，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁炔-2-醇，其中，中間體E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁 基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩爾比為1 1.2 1.4，回流反應(yīng)15h，加入蒸餾水，用乙酸 乙酯萃取，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾， 減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析純化，洗脫劑用石油醚乙酸乙酯=3 1(體積比)，得終產(chǎn) 物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羥基丁炔基]苯氧基烷基}_叔丁 氧基甲酰胺(vii)；所述中間體(vi)為E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}-叔 丁氧基甲酰胺或E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰 胺；(所述中間體(vi)為結(jié)構(gòu)通式(vi)中R1為X，X為氫、氯或溴，η為2或3，Y為叔丁氧 基甲酰基的一系列化合物)；(5)將中間體Ε-Ν-{2_[4-鹵代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁 氧基甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯 基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升，溶解后滴加三氟乙酸，二氯甲 烷和三氟乙酸體積比為(3 20) 1，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除溶劑，再加入無(wú)水乙醚(按 1毫摩爾vi加入無(wú)水乙醚15毫升)，劇烈攪拌，析出固體，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)物E-2-[4-取 代-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)(即R2為W，W為氫時(shí)的制備 方法)；(6)將化合物E-2_[4-取代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸 鹽(viii)，三乙胺按摩爾比1 10加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾E-2-[4-取代-2-(吡 啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)用二氯甲烷15毫升，混合均勻，冰鹽浴 冷卻，0°C以下滴加溶解有酰氯的二氯甲烷，每1毫摩爾酰氯用二氯甲烷1. 6毫升溶解，化合 物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)和酰氯摩爾比 為1 1.2，滴畢室溫反應(yīng)24h，減壓蒸除溶劑，加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，依 次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑， 得終產(chǎn)物E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)；所述步驟(6)中酰氯為苯甲酰氯或環(huán)丙基甲酰氯(即R2為Z時(shí)的制備方法)。所述步驟(1)中溴代烷基胺溴酸鹽、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩爾比優(yōu)選 為 1 1 1. 2。所述步驟(2)中pH值優(yōu)選為7。所述步驟(3)中E-4-取代-2-(吡啶_4_基-乙烯基)苯酚(ν)與N-溴代-烷 基叔丁氧基甲酰胺(ii)的摩爾比優(yōu)選為1 1。所述步驟(5)中二氯甲烷和三氟乙酸體積比優(yōu)選為5 1。上述化學(xué)合成反應(yīng)式如下
試劑與反應(yīng)條件(a)叔丁氧基甲酸酐、三乙胺，rt，15h ； (b)4_甲基吡唳，乙酸酐， IlO0C, 24h ； (c)HCl, CH3OH,四氫呋喃，60°C，Ih ； (d)Cs2CO3, DMF,40°C,15h ； (e)取代炔烴，二 叔丁基胺，Pd (PPh3)4，四氫呋喃，80°C，15h ;(f)三氟乙酸，CH2Cl2, rt.，2h ； (g)酰氯，三乙胺， CH2Cl2, rt,24h0本發(fā)明的4-苯乙烯基吡啶類化合物對(duì)K562細(xì)胞具有增值抑制活性，可用于制備 抗腫瘤藥物。采用常規(guī)的四甲基偶氮唑蘭微量酶標(biāo)比色法(MTT法)測(cè)定本發(fā)明的4-苯乙烯基 批啶類化合物對(duì)K562細(xì)胞的增值抑制活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。表1.化合物結(jié)構(gòu)式及活性測(cè)定結(jié)果 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的大部分4-苯乙烯基吡啶類化合物對(duì)K562細(xì)胞具有明顯 的增值抑制活性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，以利更深入理解本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)和效果，但 所述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1. N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的制備將溴代烷基胺溴酸鹽(i，5mmol)，叔丁氧基甲酸酐(5mmol，1. 09g)加入到50ml圓 底燒瓶中，依次加入二氯甲烷(25mL)，三乙胺(6mmol，0.61g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15h，反應(yīng)液 依次用10%檸檬酸水溶液(20mLX2)，飽和碳酸氫鈉水溶液(20mLX2)，蒸餾水(20mLX2) 洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得無(wú)色油狀物N-溴代烷基叔丁氧基甲酰胺 (ii)，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。 實(shí)施例2. E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)的制備
將5-取代水楊醛(iii，60mmol)，乙酸酐(20mL)置于250mL三頸瓶中，攪拌，加入 4-甲基吡啶(6mL)，回流反應(yīng)24h。冷至室溫，將反應(yīng)液傾入冰水(200mL)中，用20%氫氧化 鈉水溶液調(diào)PH至7，過(guò)濾，得中間體(iv)。加入甲醇(50mL)，四氫呋喃(50mL)，鹽酸(25mL)，加熱回流反應(yīng)lh，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水(200mL)，用20%氫氧化鈉水溶液調(diào)pH值至 7，有沉淀析出，過(guò)濾，干燥，得E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)。E-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v-1) ·黃色固體，產(chǎn)率29%0 1H-^R(DMSO-Cl6) δ (ppm) 9. 95 (S, 1H) ,8. 52 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 66 (d，J = 16. 8Hz，1H)，7. 61 (dd，J = 7. 8Hz, J = 1. 2Hz, 1H)，7. 51 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 22 (d, J = 6. OHz, 16. 8Hz, 1H)，7. 15 (m, 1H)，6· 89 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，6· 84 (t, J = 7. 2Hz, 1H) · MS (ESI)m/z :198· 5[M+H]+·E-4-氯-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v_2).黃色固體，產(chǎn)率87 %。 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 10. 28 (s, 1H) ,8. 54 (d, J = 4. 8Hz，2H) ,7. 67 (d, J = 2. 4Hz, 1H)， 7. 60 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 6. OHz, 2H)，7. 32 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 19 (dd, J = 2. 4Hz, J = 8. 4Hz, 1H)，6. 92 (d, J = 9. OHz，1H). MS (ESI)m/z :232[M+H]+.E-4-溴-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v_3).黃色固體，產(chǎn)率83 %。 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 10. 29 (s, 1H) ,8. 53 (d, J = 5. 4Hz，2H) ,7. 79 (d, J=L 8Hz, 1H)， 7. 57 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 33 (s, 1H)，7. 43 (m, 1H)，7. 30 (m, 1H). MS (ESI) m/z 276. 4[M+H]+.實(shí)施例3. E-N-{2-[4-鹵代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基 甲酰胺(vi)的制備將E-4-取代 _2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(v, 5mmol)，碳酸銫(IOmrnol，3. 26g)， DMF(20mL)置于三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(V，5mmol 溶于5mLDMF)，40°C反應(yīng)15h。稍冷，加入蒸餾水30mL，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有機(jī)相 用飽和氯化鈉水溶液(30mLX3)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層 析純化，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=3 1體積比，得E-N-[2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基) 乙烯基]苯氧基烷基]-叔丁氧基甲酰胺(vi)。E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}叔丁氧基甲酰胺(vi_l).淡 黃色粉末，產(chǎn)率27%，熔點(diǎn)105-113 °C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 1. 37 (s，9H)，3. 42 (m， J = 5. 4Hz,2H) ,4. 02 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,6. 99 (t, J = 7. 8Hz，1H)，7· 04 (d，J = 7. 8HZ, 1H)，7. 16 (t, J = 5. 4Hz, 1H)，7. 26 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 31 (t, J = 7. 5Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7· 72 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7· 59 (d, J = 6Ηζ，2Η)，8· 53 (d, J = 7. 2Ηζ，2Η). IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ :3218· 03 ； υ = CH :3035· 91 ； uCH :2976· 54,2930. 33 ； uc = 0 :1699. 58 ； υ c =c :1596. 58，1548. 11,1486. 62，1450. 22 ； δ CH :1420· 79，1391. 03，1364. 88. MS (ESI) m/z 341. 5[Μ+Η]+.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}叔丁氧基甲酰胺(vi_2).類 白色結(jié)晶，產(chǎn)率62. 5%，熔點(diǎn)88-94°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 53 (d, J = 5. 4Hz, 2H)，7. 68 (d, J=L 2Hz, 1H)，7. 57 (d, J = 6. OHz，1H)，7. 29 (m, 2H)，7. 30 (m, 2H)，7. 05 (d, J =8. 4Hz, 1H)，6· 98(m，2H)，4· 07 (t, J = 6. 0Ηζ，2Η)，3· 18 (q, J = 6. 0Ηζ，2Η)，1. 92 (m, 2Η)， 1. 37(s,9H). IR(KBr, cm-1) υ NH :3241. 38 ； υ = CH :3033. 40 ； υ CH :2974. 66,2933. 82 ； uc = 0 1707. 58 ； uc = c ;1594. 24，1553. 74，1498. 42，1488. 36 ； δ CH :1390. 28，1364. 52. MS (ESI)m/ ζ :355. 6[M+H]+.E-N-{2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_3). 白色固體，產(chǎn)率30 %，熔點(diǎn)124-129°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 54(d，J = 5. 4Hz，2H)，7. 91(d，J = 3. OHz, 1Η), 7. 70 (d, J = 16. 8Hz，2Η)，7. 59 (d，J = 5. 4Hz，2Η)，7. 34 (m， 2H)，7· 16(t, J = 6. OHz, 1H)，7. 07(d, J = 9. 6Hz, 1H)，4· 01(t，J = 4. 8Hz，2H)，3· 40 (m, 2H)， 1. 35 (d, 9. OHz 9H) · MS (ESI) m/z :375. 5 [M+H] +·E-N-{3-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_4). 白色固體，產(chǎn)率50%，熔點(diǎn) dSO-lSeOZH-WlUDMSO-dj；) δ (ppm) 8. 54(d, J = 6. 0Hz,2H), 7. 65(d, J = 16. 8，1H)，7. 57(d, J = 5. 4Hz，2H)，7. 36 (m，2H)，7. 07(d, J = 9Hz, 1H)，6. 97 (t, J = 6Hz, 1H), 4. 07 (t, J1 = 6Hz，2H)，3. 17 (dd, J1 = 6. 6Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，1. 90 (m, 2H)， 1. 35 (s，9H). MS (ESI) m/z :389. 5 [M_H]+·E-N-{2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_5). 白色固體產(chǎn)率54. 4%，熔點(diǎn)136-139°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 54(d, J = 6. OHz, 2H)，7· 90 (d, J = 3. OHz，1H)，7. 69 (d, J = 15Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 6. OHz, 2H) ,7. 44 (dd, J =2. 4Hz, J = 9. 0Hz, 1H)，7. 37 (d, J = 16. 8Hz 1H)，7. 16 (t, J = 6. OHz, 1H)，7. 01 (d, J = 9. OHz，1H)，4. 01 (t，J = 4· 8Hz,2H) ,3. 41 (m, 2H), 1. 35 (s,9H) · MS (ESI)m/z -.421. 4 [M+H]+·E-N-{3-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙基}_叔丁氧基甲酰胺(vi_6). 白色固體，產(chǎn)率69%，熔點(diǎn) dSQ-HfC/H-WlUDMSO-c^ δ (ppm) :8· 54(d，J = 6· 0Hz，2H)， 7. 65(d, J = 16. 8，1H)，7· 57(d, J = 5. 4Hz，2H)，7· 36 (m，2H)，7. 07(d, J = 9Hz, 1H)，6. 96 (t, J = 6Ηζ，1Η)，4· 07(t, Jl = 6Hz，2H)，3. 17(dd, J1 = 6. 6Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，1. 91 (m，2H)， 1. 35 (s，9H). MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.實(shí)施例4. E-N- {2- [2~ (吡啶_4_基)乙烯基]_4_ [3-甲基_3_羥基丁炔基]苯氧 基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)的制備將E-N-{2_[4-鹵代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi,0. 7mmol)，四-三苯基磷鈀(0. 035mmol,0. 04g)，加入四氫呋喃(2mL)，依次加入二叔丁 基胺(0. 83mmol)，2-甲基-3- 丁炔-2-醇(Immol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)15h。稍冷，加入 蒸餾水(30mL)，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液(30mLX3)， 飽和氯化鈉溶液(30mLX3)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。用硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚 乙酸乙酯=3 1體積比，得E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羥基丁 炔基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)。E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]_4_[3_甲基_3_羥基丁炔基]苯氧基丙基}-叔 丁氧基甲酰胺(vii-Ι).黃色粉末，產(chǎn)率81.5%，熔點(diǎn)138-140°C。1H-NMr(DMSO-CI6) δ (ppm) 8. 53 (d, J = 6. 0Hz，2H)，7. 71 (d，J = 1. 8Hz，1H)，7. 65 (d，J = 16. 8Hz，lH)， 7. 58 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 35 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 32 (dd, J1 = 8. 4Hz, J2 = 1. 8Hz, 1H)， 7. 04 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 97 (d, J = 5. 4Hz，1H)，5. 43 (s，1H)，4. 09 (t，J = 6. 0Hz,2H), 3. 16 (t, J = 6. 0Hz，2H)，1. 91 (t, J = 6. 0Hz，2H)，1. 47(s，6H)，1. 36(s,9H). IR(KBr, cnT1) υ 0H ;3432. 63 ； υ NH :3320. 75 ； υ = CH :3057· 79 ； υ CH :2976· 23,2931. 10 ； υ c = c :2218· 76 ； uc = 0 :1715. 43 ； υ c = c :1598. 83，1500. 35，1466. 09 ； δ CH :1390. 75，1366. 24. MS (ESI) m/z 437. 7[Μ+Η]+.E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]_4_[3_甲基_3_羥基丁炔基]苯氧基乙基}-叔 丁氧基甲酰胺(vii-2).淡黃色粉末，產(chǎn)率22. 2%，熔點(diǎn)134-136°C。1H-NMr(DMSO-CI6) δ (ppm) :1. 35(s,9H), 1. 47(s,6H) ,3. 42 (m, J = 5. 4Hz，2H)，4. 04 (t，J = 5·4Ηζ，2Η)，5. 44 (s，1H) ,7. 03 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 17 (t，J = 5. 4Hz, 1H)，7. 32 (dd, J=L 8Hz, J = 8. 4Hz,2H)，7. 35 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 60 (d, J = 5. 4Hz,2H)，7. 72 (d, J = 16. 8Hz, 1H)， 7. 72 (S, 1H)，8· 53 (d, J = 5. 4Hz，2H). IR(KBr, cnT1) υ NH :3384· 64 ； υ = CH :3042· 47 ； υ CH 2978. 75，2931. 61 ； uc = 0 1690. 21 ； υ c = c :1599. 13，1528. 20，1495. 29，1462. 37 ； δ CH 1421. 15，1392. 14，1366. 28. MS (ESI)m/z 423. 6 [M+H]+.實(shí)施例5. E-2- [4-取代_2_ (吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(vi i i) 的制備將E-N-{2_[4-鹵代_2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺 (vi,0. 3mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到50mL圓底燒瓶中，溶解后加入三氟乙酸(ImL)，室 溫?cái)嚢?. 5h，減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物，加入無(wú)水乙醚(15mL)，劇烈攪拌，析出固體，過(guò) 濾，干燥，得E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)；E-2-[2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙銨三氟乙酸鹽(viii-Ι).淡黃色粉末， 產(chǎn)率78· 6，熔點(diǎn)171-180°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 3. 37 (m, J = 4. 8Hz,9. 6Hz,2H), 4. 27 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，8· 16 (寬峰，3Η)，7· 09 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，7· 14 (d, J = 8. 4Ηζ, 1Η)，7. 24 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7. 24 (t, J = 8. 4Hz, 1Η)，7. 85 (dd, J = 7. 2Hz, 1Η)，8. 02 (d, J = 6Ηζ，2Η)，8· 09 (d, J = 16. 2Hz, 1Η)，8· 75 (d, J = 6Ηζ，2Η). IR (KBr，cnT1) u ΝΗ, = CH, CH 3075. 96,3052. 81,2889. 44 ; δ ΝΗ :1707. 93 ； υ c = c :1619. 42，1599. 64，1536. 84，1508. 94 ； SCH: 1416. 80，1347. 13. MS (ESI) m/z 241. 4[Μ+Η]+.Ε-3-[2_(吡啶4-基)乙烯基]苯氧基丙銨三氟乙酸鹽(viii-2).黃色粉末，產(chǎn) 率34%，熔點(diǎn)150-165°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :2.12(t，J = 6. 6Hz,2H) ,3. 06 (m, J =6. 6Hz，2H)，4· 19 (t, J = 6. 6Hz，2H)，7· 06 (t, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，
7.40 (t, J = 7. 2Hz, J = 1. 8Hz, 1H)，7. 44 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，7. 78(dd, J = 1. 8Hz，7. 2Hz, 1H), 7. 74 (d, J = 16. 2Hz, 1H)，7. 86 (寬峰，3H)，7· 99 (d, J = 6Hz，2H)，8· 75 (d, J = 6Hz, 2H). IR (KBr, cnT1) u 冊(cè),=CH, CH 3060. 42，2965. 13 ； δ NH 1674. 90 ； u c = c 1615. 64，1597. 96，
1504.17，1487. 46 ； δ CH 1342. 56，1324. 42. MS (ESI) m/z :255. 4[M+H]+.E-2-[4-氯-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙銨三氟乙酸鹽(viii_3).黃色 粉末，產(chǎn)率81.5%，熔點(diǎn)158-163°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 80 (d, J = 6. 0Hz，2H)，
8.30(s，3H)，8· 05(m，3H)，7· 93(d, J = 1. 20Hz, 1Η)，7· 55(d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7· 46(dd, J1 = 3Hz, J2 = 9Hz, 1Η)，7· 18 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 28 (t, J = 4. 8Ηζ，2Η)，3· 37 (d, J = 4. 2Ηζ, 2Η). IR (KBr, cnT1) υ ΝΗ> =CH,CH:3064. 16 ； δ ΝΗ :1678. 20 ； u c = c : 1506. 46，1466. 57 ； δ CH 1416. 92,1325. 13. MS (ESI) m/z :275. 4[M+H]+.
E-3_[4-氯-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙銨三氟乙酸鹽(viii_4).黃色 粉末，產(chǎn)率52. 3%，熔點(diǎn)173-178°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 76 (s，2H)，7. 90 (m，7H)， 7. 53 (d, J = 16. 8，1H)，7· 44 (d, J = 7. 20Hz, 1Η)，7. 14 (d, J = 8. 4Hz, 1Η)，4· 19(s，2H)， 3. 06(s,2H)2. 12(s,2H). IR(KBr,cm_1) u 冊(cè)’ = CH,CH :3062. 58 ； δω :1681. 82 ； uc = c :1620. 87，
1505.32,1471. 85 ； δ CH :1416. 59，1322. 09. MS (ESI)m/z :289. 4[M+H]+.E-2-[4-溴-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙銨三氟乙酸鹽(viii_5).淡黃 色粉末，產(chǎn)率17. 5 %，熔點(diǎn)190-198°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 80 (d，J = 6. 0Hz， 2H)，8· 24(s，3H)，8· 43 (t, J = 3Hz，3H)，8· 00 (s, 1H)，7· 57 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 9Hz, 1Η)，7. 54 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，4· 27 (t, J = 4· 8Ηζ，2Η)，3· 37(t，J = 4·8Ηζ，2Η). IR (KBr, cnT1) υ 冊(cè),=CH, CH :2899· 33 ； δ ΝΗ 1678. 61 ； uc =c :1505. 62，1486. 11 ； δ CH 1412. 99，1324. 41. MS(ESI)m/z :321. 3[M+H]+.E-3_[4-溴-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基丙銨三氟乙酸鹽(viii_6).黃 色粉末，產(chǎn)率61. 5 %，熔點(diǎn)165-170°C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8. 77 (d，J = 6. 6Hz， 2H)，8· 24(m，6H)，7· 85 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，7. 54(m，2H)，7· 09 (d, J = 9Hz, 1H), 4. 19 (t, J =6Hz，2H)，3. 06 (dd, J1 = 7. 2Hz, J2 = 13. 2Hz，2H)，2. 12(m,2H). IR (KBr，cnT1) υ 冊(cè)，=CH, CH :3061. 71 ; Sra ;1682. 21 ； uc = c :1504. 56，1471. 11 ； δ CH :1348. 81，1321. 14. MS (ESI)m/z 335. 6[M+H]+.實(shí)施例6. E-N-{4-取代_2_[2_(吡啶_4_基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix) 的制備將E-2_[4-取代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii， lmmol)，三乙胺(IOmmol)，溶解于二氯甲烷(15mL)中，圓底燒瓶置于冰鹽浴中，0°C以下滴 加酰氯(1.2mm0l溶于2mL 二氯甲烷中)，滴畢移去冰鹽浴，室溫反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，減 壓蒸除溶劑，加蒸餾水(35mL)，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸 氫鈉水溶液(15mLX3)，飽和氯化鈉水溶液(15mLX3)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸除溶 劑，得E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。E-N-{4-溴-2-[2-(卩比啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}環(huán)丙基甲酰胺( χ-1). 白色晶體，產(chǎn)率56. 2%，熔點(diǎn):193-194°Co 1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) :8· 55 (d, J = 5. 4Hz, 2H)，8· 34 (t, J = 6. OHz, 1Η)，7. 90 (d, J=L 8Hz, 1Η)，7. 65 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7. 59 (d, J = 5. 4Ηζ，2Η)，7· 45 (dd, J1 = 6. OHz，J2 = 1. 8Ηζ，2Η)，7· 36 (d, J = 16. 8Hz, 1Η)，7· 04 (d, J = 6· 0Ηζ，2Η)，4· 06(t，J = 4. 8Ηζ,2Η) ,3. 57 (q, J = 5. 4Hz，2Η)，1. 57 (m，1Η)，0. 68 (m， 2Η)，0· 61(m，2H). IR(KBr, cnT1) υ ΝΗ :3298· 97 ； υ = CH :3063· 88,3013. 31 ； uCH :2928· 77， 2881. 24 ; u c = 0 :1644. 42 ； υ c = c :1595. 29，1555. 06，1484. 80，1459. 81 ； δ CH :1411. 04， 1399. 33. MS (ESI) m/z 387. 4 [M]+.E-N-{4-溴-2-[2-(卩比啶-4-基)乙烯基]苯氧基乙基}苯基甲酰胺(ix_2).白 色晶體，產(chǎn)率17. 2%，熔點(diǎn)179-182 °C。1H-WR(DMSO-Cl6) δ (ppm) 8. 87 (d, J = 5. 4Hz, 1H)，8. 50 (d，J = 4. 8Hz，2H)，7. 87 (d，J = 7. 8Hz，3H)，7. 62 (d，J = 16. 8Hz，1H)，7. 45 (m, 6H),7. 31 (d, J = 16. 8Hz, 1H), 7. 08 (d, J = 8. 4Hz，1H)，4. 20 (s，2H)，3. 77 (d，J = 4. 8Hz， 2H). IR(KBr, cnT1) υ NH :3303. 81 ； υ = CH :3081· 67,3059. 35 ； υ CH :2922· 84,2870. 19 ； υ c = 0:1631·57 ； uc = c :1593. 14,1549. 91,1482. 67,1460. 29 ； δ CH 1411· 87. MS (ESI) m/z 423. 5 [M]+o
1權(quán)利要求
4 苯乙烯基吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下列通式(I)所示R1為X或B，其中，X為氫、氯或溴，B為2 甲基 2 醇 3 丁炔基；R2為W，Y或Z，其中，W為氫，Y為叔丁氧基甲?；?，Z為苯甲?；颦h(huán)丙甲?；?；n為2或3。FSA00000178104500011.tif
2.權(quán)利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于，步驟如下(1)將溴代烷基胺溴酸鹽(i)、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者按摩爾比1 (1 1.2) (1 1.2)加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾溴代烷基胺溴酸鹽(i)用二氯甲烷5毫 升，混合均勻，室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)15h ；反應(yīng)液依次用10%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶 液、蒸餾水洗滌，然后無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得中間體N-溴代-烷基叔丁氧 基甲酰胺(ii)，備用；所述溴代烷基胺溴酸鹽為溴乙胺溴酸鹽或溴丙胺溴酸鹽；(2)將水楊醛或5-鹵代水楊醛(iii)和4-甲基吡啶按摩爾比1 1加入乙酸酐中，按 每1毫摩爾5-取代水楊醛(iii)用乙酸酐0. 3毫升，混合均勻，回流反應(yīng)24h，冷卻，然后將 反應(yīng)液倒入冰水混合物中，滴加20%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至6 8，過(guò)濾，干燥，得中 間體(iv)；將所得中間體(iv)加入由甲醇、四氫呋喃、濃鹽酸三者組成的混合液中，其中，甲 醇、四氫呋喃、濃鹽酸三者體積比為2 2 1，回流反應(yīng)lh，減壓蒸除溶劑，加入蒸餾水， 滴加20 %氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH值至6 8，過(guò)濾，干燥，得中間體E-4-取代_2_(吡 啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)；所述5-取代水楊醛為5-氯水楊醛或5-溴水楊醛；(3)將中間體E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)、碳酸銫按摩爾比1 2 加入DMF中，按每1毫摩爾E-4-取代-2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)用DMF 4毫升， 混合均勻，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入溶解有中間體N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)的DMF 中，按每1毫摩爾N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)用DMF 1毫升溶解，中間體E-4-取 代-2_(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)和N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰胺(ii)按摩爾比 1 (1 1.5)，40°C反應(yīng)15h;然后加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯 化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析純化，洗脫劑用石油 醚乙酸乙酯=3 1，得中間體E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 基}_叔丁氧基甲酰胺(vi) ； (4)將中間體E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯 氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)、四-三苯基磷鈀按摩爾比20 1加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置 中，加入四氫呋喃，按每1毫摩爾E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷3毫升，混合均勻，加入二叔丁基胺，2-甲基-3-丁 炔-2-醇，其中，中間體E-N- {2- [4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}-叔丁氧基甲酰胺(vi)、二叔丁基胺、2-甲基-3-丁炔-2-醇摩爾比為1 1.2 1.4，回流反 應(yīng)15h，加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，再依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗 滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱層析純化，洗脫劑用石油醚乙酸乙酯 =3 1，得終產(chǎn)物E-N-{2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-4-[3-甲基-3-羥基丁炔基]苯氧 基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vii)；(5)將中間體E-N-{2-[4-鹵代_2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}_叔丁氧基 甲酰胺(vi)加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾E-N-{2-[4-鹵代-2-(吡啶-4-基)乙烯基] 苯氧基烷基}_叔丁氧基甲酰胺(vi)用二氯甲烷16毫升，溶解后滴加三氟乙酸，二氯甲烷 和三氟乙酸體積比為(3 20) 1，室溫?cái)嚢?.5h，減壓蒸除溶劑，再加入無(wú)水乙醚，劇烈 攪拌，析出固體，過(guò)濾，干燥，得終產(chǎn)物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷 銨三氟乙酸鹽(viii)；(6)將化合物E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)， 三乙胺按摩爾比1 10加入二氯甲烷中，按每1毫摩爾E-2-[4-取代-2-(吡啶-4-基)乙 烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)用二氯甲烷15毫升，混合均勻，冰鹽浴冷卻，0°C以下 滴加溶解有酰氯的二氯甲烷，每1毫摩爾酰氯用二氯甲烷1. 6毫升溶解，化合物E-2-[4-取 代-2_(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷銨三氟乙酸鹽(viii)和酰氯摩爾比為1 1.2， 滴畢室溫反應(yīng)24h，減壓蒸除溶劑，加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得終產(chǎn)物 E-N-{4-取代-2-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯氧基烷基}酰胺(ix)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述步 驟(1)中溴代烷基胺溴酸鹽、叔丁氧基甲酸酐、三乙胺三者的摩爾比為1 1 1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述步 驟(2)中pH值為7。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述步 驟(3)中E-4-取代_2-(吡啶-4-基-乙烯基)苯酚(ν)與N-溴代-烷基叔丁氧基甲酰 胺(ii)的摩爾比為1 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物的制備方法，其特征在于所述步 驟(5)中二氯甲烷和三氟乙酸體積比為5 1。
7.權(quán)利要求1所述的4-苯乙烯基吡啶類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-苯乙烯基吡啶類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下列通式(I)所示；R1為X或B，其中，X為氫、氯或溴，B為2-甲基-2-醇-3-丁炔基；R2為W，Y或Z，其中，W為氫，Y為叔丁氧基甲酰基，Z為苯甲酰基或環(huán)丙甲?；籲為2或3。本發(fā)明的4-苯乙烯基吡啶類化合物對(duì)K562細(xì)胞具有增值抑制活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K31/4409GK101891674SQ20101020765
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者劉波, 李奕婧, 王遠(yuǎn)游, 耿敬坤, 趙桂森, 郝茜, 鐘嫄 申請(qǐng)人:山東大學(xué)