專利名稱：一種治療風(fēng)濕病的中藥復(fù)方及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療風(fēng)濕病的中藥復(fù)方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕病是一類涉及骨、關(guān)節(jié)、肌肉及其軟組織的疾病。其中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (Rheumatoid Arthritis，RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing Spondilitis，AS)、銀屑病關(guān) 節(jié)炎(Psoriatic Arthritis, PsA),系統(tǒng)性紅斑狼疫(systemic Iupuserythematosus, SLE)，多發(fā)性肌炎(Polymyositis, PM)/皮肌炎(Dermatomyositis, DM)和系統(tǒng)性血管炎 (Systemic Vasculitis)是常見的幾種風(fēng)濕病，它們的共同特點(diǎn)是由于患者自身免疫功能 的失調(diào)引起肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)疼痛或腫脹等臨床表現(xiàn)，這些風(fēng)濕病造成的危害，人們用5個(gè)D 來(lái)概括殘疾(Disability)，痛苦(Discomfort)，死亡(Death)，經(jīng)濟(jì)損失(Dollar lost) 和藥物中毒(Drug toxicity)。因此，世界各國(guó)都在為尋求高效低毒的療法和藥物而努力。 非甾體類消炎藥(如消炎痛等)是治療各種風(fēng)濕病的一線藥，但在改善病情、抑制關(guān)節(jié)破壞 方面無(wú)明顯作用，而且其引起消化道潰瘍等方面的毒副作用也屢見不鮮。在改善風(fēng)濕病病 情的藥物中，甲氨喋呤(MTX)是最常用、療效最確切的西藥之一，MTX能減緩骨質(zhì)破壞和控 制風(fēng)濕活動(dòng)，但不能完全阻止持續(xù)的軟骨和骨喪失，而且其具有骨髓抑制、肝損害等毒副作 用，迫使一部分患者中斷治療。中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病歷史悠久，取得了較好的臨床療效，其中， 南蛇藤及其復(fù)方制劑是目前有效的抗風(fēng)濕病藥之一，目前廣泛運(yùn)用于臨床的同類制劑包括 二藤通痹合劑(由南蛇藤和雞血藤配伍組方)和斷藤湯(南蛇藤配伍續(xù)斷組方)。研究表 明，這些制劑可明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛，消除關(guān)節(jié)腫脹，但對(duì)改善關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)破壞和畸 形效果仍不滿意影響了進(jìn)一步的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的一是提供一種標(biāo)本兼治、療效好、毒副作用小的治療RA、AS, PsA, SLE、PM/DM和系統(tǒng)性血管炎等風(fēng)濕病的藥物。本發(fā)明的目的二是提供上述藥物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是基于中醫(yī)對(duì)風(fēng)濕病的辨證的基礎(chǔ)上，采用六種中藥配伍，標(biāo) 本兼治療，比單味中藥或中藥有效成份制劑具有起效快，作用強(qiáng)，毒副作用小的優(yōu)勢(shì)，而且 原料為天然植物，分布廣，價(jià)格低廉，用藥安全，便于患者長(zhǎng)期服用。風(fēng)濕病在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“痹證”的范疇，痹是閉阻不通之意。病因有內(nèi)因、外因兩個(gè) 方面，在內(nèi)為肝腎虧損，氣血不足，腠理空虛，在外由風(fēng)、寒、濕、熱邪侵襲人體，如《素問(wèn) 痹 論》曰“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！备文I不足，風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲人體導(dǎo)致了痹證的發(fā) 生。風(fēng)濕病患者經(jīng)常有腰膝酸軟，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，痛有定處或呈全身游走性，關(guān)節(jié)周圍結(jié) 節(jié)或皮膚瘀斑，或伴有神疲乏力，閉經(jīng)、痛經(jīng)，舌質(zhì)紫暗有瘀點(diǎn)，脈沉遲，或兼澀或結(jié)代，均為 肝腎不足，風(fēng)寒濕侵襲人體，痹阻于關(guān)節(jié)、肌肉和經(jīng)絡(luò)所致(刪去有關(guān)二字)。因此，無(wú)論從 中醫(yī)病因病機(jī)，還是從臨床癥狀分析，肝腎不足，風(fēng)寒濕痹阻與風(fēng)濕病的關(guān)系都是十分密切的，這為祛風(fēng)除濕，活血止痛，補(bǔ)益肝腎法運(yùn)用于風(fēng)濕病的治療提供了理論依據(jù)。本發(fā)明由南蛇藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草等六味中藥配伍制成，南蛇 藤又名粉背雷公藤，火把花，昆明山海棠，屬衛(wèi)矛科，味苦，性溫，具有祛風(fēng)勝濕，行氣活血 止痛，消腫解毒的功效(江蘇新醫(yī)學(xué)院編.中藥大詞典，第1版，上海人民出版社，1977 1567)。杜仲性甘、溫，歸肝、腎經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，《神龍本草經(jīng)》曰“主腰脊痛，補(bǔ)中，益 精氣，堅(jiān)筋骨”。丹參性苦、微寒；歸心、肝經(jīng)?；钛{(diào)經(jīng)，涼血消癰，清心安神?！对颇现胁菟庍x》曰
“活血散瘀，鎮(zhèn)靜止痛......風(fēng)濕痹痛?！薄侗静菪戮帯吩弧暗?.....專調(diào)經(jīng)脈，理骨筋
酸痛，生新血，去惡血......”。旱蓮草性甘、酸、寒；歸肝、腎經(jīng)；能補(bǔ)肝腎陰，涼血止血；《本草綱目》曰“烏須發(fā)， 益腎陰?！?。女貞子性甘、酸、寒；歸肝、腎經(jīng)；能補(bǔ)肝腎陰，烏須明目；《本草備要》曰“益肝腎， 安五臟，強(qiáng)腰膝”。枸杞子性甘、平；歸肝、腎經(jīng)；能補(bǔ)肝腎，明目，潤(rùn)肺；《本草經(jīng)集注》曰“補(bǔ)益精氣， 強(qiáng)盛陰道”。諸藥合用，攻補(bǔ)兼施，驅(qū)邪不忘扶正，具有祛風(fēng)除濕，活血化瘀，補(bǔ)益肝腎功效。本發(fā)明采取以下重量份的原料藥制成南蛇藤1 7份，杜仲、丹參、枸杞、女貞子 和旱蓮草各1份。本發(fā)明的治療風(fēng)濕病的藥物，其藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。本發(fā)明的風(fēng)濕病的藥物，其劑型可以是丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、膠囊、滴丸、糖漿 劑、酒劑、口服液劑、注射劑。本發(fā)明的南蛇藤可采用等量的昆明山海棠或雷公藤代替。制備工藝不變。本發(fā)明的藥物的制備方法包括下列步驟按配方取南蛇藤加水浸沒(méi)，煎煮3. 5-7 小時(shí)，再加續(xù)斷，共煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮，加入0. 尼泊金乙酯，0.3%苯甲酸鈉 攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò)濾，送檢合格后分裝。制備成口服液(合劑)。本發(fā)明的藥物的制備方法在南蛇藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草水提取液 過(guò)濾后，濾液可進(jìn)一步濃縮，烘干，制成浸膏，進(jìn)一步加工成膠囊劑、顆粒劑、或添加輔料制 成片劑、糖漿、滴丸等劑型；也可以采用本技術(shù)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步加工成其他的口服劑 型或注射劑型。本發(fā)明的藥物的制備方法在南蛇藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草水提取液 過(guò)濾后，可進(jìn)一步加水再提取1 2次，過(guò)濾，合并濾液，再濃縮。進(jìn)一步加工成各種劑型。成年人使用本發(fā)明的劑量為每次相當(dāng)于30 120克中藥材，每日1 3次。本發(fā) 明經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)1、選擇活動(dòng)期RA患者30例，口服本發(fā)明1個(gè)月，關(guān)節(jié)腫脹、壓痛數(shù)明顯 減少，晨僵時(shí)間縮短、程度減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)度和疲勞程度明顯改善，血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白 (CRP)和血小板(PLT)明顯下降。同時(shí)，患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎功能未見異常， 血小板未見低于正?，F(xiàn)象。無(wú)患者出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象。2、采用經(jīng)典的自身免疫介導(dǎo)的CIA大鼠 關(guān)節(jié)炎模型，口服本發(fā)明30天，結(jié)果顯示，本發(fā)明抗關(guān)節(jié)炎癥的起效快，作用強(qiáng)度要優(yōu)于南 蛇藤，二藤通痹合劑、斷藤湯和甲氨蝶呤(MTX)。病理結(jié)果表明，本發(fā)明可明顯抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥的滑膜組織增生，纖維組織增生和軟骨破壞。四肢關(guān)節(jié)X光片顯示，本發(fā)明關(guān)節(jié) 破壞程序明顯輕于南蛇藤，二藤通痹合劑、斷藤湯和MTX。毒副作用觀察表明，在急性關(guān)節(jié) 炎實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明灌胃后大鼠的毛發(fā)飲食平順，有光澤與正常組比較無(wú)明顯差異，而且飲食 正常。卵巢和睪丸病理結(jié)果顯示，本發(fā)明對(duì)于卵巢和睪丸無(wú)明顯影響。3、分離淋巴細(xì)胞體 外培養(yǎng)，刀豆蛋白(ConA)刺激，本發(fā)明的乙酸乙酯部位可明顯抑制T細(xì)胞活化，其效價(jià)強(qiáng)于 MTX，提示本發(fā)明可廣泛用于治療RA、AS、PsA, SLE、PM/DM和系統(tǒng)性血管炎等自身免疫介導(dǎo) 的風(fēng)濕病。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明CIA關(guān)節(jié)炎癥和骨質(zhì)破壞的藥效優(yōu)于南蛇藤，二藤通痹合劑、斷 藤湯和MTX，而且具有標(biāo)本兼治、毒副作用小的特點(diǎn)，可用于治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病。


圖1是休息疼痛程度(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法)； 圖2是關(guān)節(jié)活動(dòng)功能(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法)； 圖3是疲勞程度(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法)。具體實(shí)例方式以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，這些實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容所作 的進(jìn)一步的具體表述，而非對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的任何限制。實(shí)施例1配方南蛇藤40kg、杜仲20kg、丹參20kg、枸杞20kg、女貞子20kg和旱蓮草20kg。制備方法(合劑)南蛇藤加水浸沒(méi)，先煎3. 5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸杞、女 貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至約9萬(wàn)毫升，加入0. 尼泊金乙酯，0.3% 苯甲酸鈉攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò)濾，送檢合格后分裝。制備成9萬(wàn)毫升的口服 液(合劑)。實(shí)施例2配方南蛇藤60kg、杜仲20kg、丹參20kg、枸杞20kg、女貞子20kg和旱蓮草20kg。制備方法(膠囊)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸 杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0. 08Mpa，溫度是50°C-80°C， 濃縮測(cè)定相對(duì)密度1. 18-1.20的清膏，于65°C烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)60目篩，裝0號(hào)膠 囊。制備成膠囊劑。實(shí)施例3配方南蛇藤20kg、杜仲20kg、丹參20kg、枸杞20kg、女貞子20kg和旱蓮草20kg。制備方法(片劑)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸 杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0. 08Mpa，溫度是50°C-80°C， 濃縮測(cè)定相對(duì)密度1. 18-1. 20的清膏，于65°C烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)100目蹄，稱量，加 入適當(dāng)比例羧甲基淀粉鈉，混勻，乙醇制粒，干燥，整粒，稱重，加入適當(dāng)比例的硬脂酸鎂，壓 片，包水溶性薄膜衣，包裝貯存。制備成片劑。實(shí)施例4配方南蛇藤70kg、杜仲10kg、丹參10kg、枸杞10kg、女貞子IOkg和旱蓮草10kg。制備方法(顆粒)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3. 5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸杞、女貞子 和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，壓力是-0. 08Mpa，溫度是50°C -80°C，濃縮測(cè)定 相對(duì)密度1. 18-1. 20的清膏，于65°C烘干，得干浸膏，粉碎，過(guò)100目篩，加入適當(dāng)?shù)牡矸?、?粉及乙醇，槽式混合機(jī)混合均勻。顆粒機(jī)制粒，包裝貯存。制備成顆粒劑。實(shí)施例5配方南蛇藤80kg、杜仲20kg、丹參20kg、枸杞20kg、女貞子20kg和旱蓮草20kg。制備方法(糖漿)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸 杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至約8萬(wàn)毫升，加入0. 尼泊金乙酯， 0.3%苯甲酸鈉攪拌溶解，加適量蜂蜜，放冷，調(diào)整藥液至全量10萬(wàn)毫升，過(guò)濾，送檢合格后 分裝。制備成糖漿劑。實(shí)施例6配方南蛇藤100kg、杜仲20kg、丹參20kg、枸杞20kg、女貞子20kg和旱蓮草20kg。制備方法(膠囊)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3.5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸 杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，進(jìn)一步加水再提取1 2次，合并濾液，減壓濃 縮，壓力是-0. 08Mpa，溫度是50°C-80°C，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1. 18-1. 20的清膏，另取聚乙二 醇6000約10kg，加熱溶化并與清膏混勻，用內(nèi)徑9. Omm的滴管，在50°C保溫下滴入10°C以 下的液狀石蠟冷卻液中，冷凝成丸，即得滴丸劑。實(shí)施例7配方南蛇藤60kg、杜仲10kg、丹參10kg、枸杞10kg、女貞子IOkg和旱蓮草20kg。制備方法(膠囊)昆明山海棠加水浸沒(méi)，先煎3. 5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參kg、枸 杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，進(jìn)一步加水再提取1 2次，合并濾液，減壓濃 縮，壓力是-0. 08Mpa，溫度是50°C-80°C，濃縮測(cè)定相對(duì)密度1. 18-1. 20的清膏，另取聚乙二 醇6000約10kg，加熱溶化并與清膏混勻，用內(nèi)徑9. Omm的滴管，在50°C保溫下滴入10°C以 下的液狀石蠟冷卻液中，冷凝成丸，即得滴丸劑。以本發(fā)明的實(shí)施例1為實(shí)驗(yàn)材料，進(jìn)行實(shí)施例8、實(shí)施例9的藥效學(xué)試驗(yàn)。實(shí)例例8類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥效實(shí)驗(yàn)8. 1研究對(duì)象8. 1. 1診斷標(biāo)準(zhǔn)8. 1. 1. 1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1987年修訂的美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ARA)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①晨僵，關(guān)節(jié)及其關(guān)節(jié)周圍晨僵持續(xù)至少1小時(shí)；②3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)炎；③手關(guān)節(jié)炎；④對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；⑤類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；⑥血清RF陽(yáng)性；⑦X線改變。以上7條中至少符合4條可診斷RA，其中1 4條至少持續(xù)6周。8. 1. 1. 2活動(dòng)期標(biāo)準(zhǔn)參照《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則》，符合下面4條者判為活動(dòng)期①休息時(shí)有中等程度疼痛；②晨僵(持續(xù)Ih以上)；③有3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫脹；④關(guān)節(jié)觸痛(8個(gè)關(guān)節(jié)以上)；⑤血沉(ESR)大于28mm/h或C反應(yīng)蛋白(CRP)大于8mg/L。8. 1. 2納入標(biāo)準(zhǔn)①符合以上活動(dòng)期RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在15-65歲；③能夠堅(jiān)持完成1個(gè)療程(一個(gè)月)治療的患者。8. 1. 1. 3 排除標(biāo)準(zhǔn)①緩解期患者；②合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者；
③有本研究藥物過(guò)敏者；④年齡在15歲以下，65歲以上者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥不合作以及中斷觀察者；⑦3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；⑧不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。8. 2研究方法8. 2. 1治療方法給予臨床上所選的病例組中藥治療，組方南蛇藤45g(先煎210分鐘)，杜仲、女 貞子、旱蓮草、丹參、枸杞子各15g(同煎30分鐘)，每日一劑，早晚分服，療程一個(gè)月。8. 2. 2臨床觀察指標(biāo)①休息疼痛程度(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法，如圖1所示)；②關(guān)節(jié)活動(dòng)功能(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法，如圖2所示)；③疲勞程度(采用IOcm目視模擬標(biāo)尺法，如圖3所示)；④晨僵持續(xù)時(shí)間分鐘；⑤腫脹關(guān)節(jié)及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(包括肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān) 節(jié)、膝關(guān)節(jié)，共28個(gè)關(guān)節(jié))；⑥血沉及C反應(yīng)蛋白；血小板；⑦血分析、肝腎功能(主要應(yīng)用于藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè))。8. 2. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SPSS16.0For windows統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，所有的數(shù)據(jù)結(jié)果以 “又±3”表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。8. 3研究結(jié)果
7
8. 3. 1 一般臨床資料8.3. 1.1性別表1顯示，本研究觀察病人以女性居多，男女比例約為1 3。表1性別構(gòu)成比較 8.3. 1.2年齡表2顯示，患者年齡分布情況，15-30歲占6. 67%，31_50歲占 36. 63%,51-65 歲占 56. 67%。表2年齡分布情況 8. 3. 1. 3病程表3顯示，病程分布情況，以病程彡2年居多，即本研究的患者為 中、晚期居多，其中病程最長(zhǎng)者達(dá)30年。表3病程分布情況 8. 3. 2患者主要癥狀和關(guān)節(jié)功能情況8. 3. 2. 1治療前后主要癥狀情況如表4所示，患者治療前關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的腫脹和壓痛，腫脹關(guān)節(jié)均數(shù)達(dá)16. 80個(gè)， 壓痛關(guān)節(jié)均數(shù)為19. 83個(gè)，服用本發(fā)明1月后，關(guān)節(jié)腫脹和壓痛數(shù)目明顯減少，與治療前比 較具有非常顯著性差異(P < 0. 01)。表4關(guān)節(jié)體征表現(xiàn)(又士 S) **與治療前相比，P <0.01
如表5所示，患者治療前休息痛和晨僵明顯，服用本發(fā)明1月后，休息疼痛程度和 晨僵均明顯減輕，與治療前比較具有非常顯著性差異(P < 0. 01)。表5患者休息痛和晨僵
表現(xiàn)(hs) #與治療前相比，P <0.018. 3. 2. 2治療前后關(guān)節(jié)功能情況如表6所示，患者治療前關(guān)節(jié)活動(dòng)功能較差，且易疲勞，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能均數(shù)為 6. 70，疲勞程度均數(shù)為6. 37，服用本發(fā)明1月后，關(guān)節(jié)活動(dòng)功能和疲勞程度均明顯改善，與 治療前比較具有非常顯著性差異(P < 0.01)。表6患者關(guān)節(jié)活動(dòng)功能和疲勞程度(又士S ) #與治療前相比，P <0.018. 3. 2. 3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化如表5所示，患者治療前血沉、C反應(yīng)蛋白、血小板計(jì)數(shù) 水平均較高，服用本發(fā)明1月后，血沉、C反應(yīng)蛋白、血小板計(jì)數(shù)水平均明顯下降，與治療前 比較具有非常顯著性差異(P < 0.01)。表7治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化(又士 S) "與治療前相比，P<0.018. 3. 2. 4安全性檢查情況服用本發(fā)明1個(gè)月后，患者白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎功能未見異常，血小板 未見低于正?，F(xiàn)象。無(wú)患者出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象。8. 4 結(jié)論
本研究顯示，觀察中女性居多，從年齡分布來(lái)看，15-30歲占6. 67%，31_50歲占 36. 63 %，51-65歲占56. 67 %，有隨年齡增高發(fā)病率增高的趨勢(shì)，與流行病學(xué)調(diào)查相一致。 從病程看，患者病程以> 2年的居多，說(shuō)明本研究對(duì)象以中晚期為主。這些入組的患者呈 現(xiàn)明顯的活動(dòng)性腫脹關(guān)節(jié)均數(shù)16. 80個(gè)，壓痛關(guān)節(jié)均數(shù)19. 83個(gè)，ESR平均達(dá)到82. 26mm/ h，CRP平均為54. 41mg/L，給我們的治療帶來(lái)較大的難度。使用本發(fā)明治療1月后，患者休 息疼痛程度明顯緩解，晨僵時(shí)間明顯縮短，腫脹關(guān)節(jié)及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目亦明顯減少，與治療前 比較具有顯著性差異(P <0.01)，表明本發(fā)明在控制關(guān)節(jié)炎方面具有起效快、作用強(qiáng)的特 點(diǎn)。在關(guān)節(jié)活動(dòng)功能及疲勞程度方面，患者治療后有顯著改善，與前治療比較差異顯著(P < 0. 01)。除了觀察患者的癥狀、體征外，本研究還選擇了 CRP、ESR和PLT等炎癥指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià) 中藥的療效。研究結(jié)果顯示，治療后患者C反應(yīng)蛋白、血沉及血小板均明顯下降(P <0.01)， 證明了本發(fā)明在抗關(guān)節(jié)炎癥方面的良好效果。服用本發(fā)明1個(gè)月后，患者的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、肝腎功能未見異常，血小 板未見低于正?，F(xiàn)象。提示該藥毒副作用少，患者容易接受，適合長(zhǎng)期服用。實(shí)例例9類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型藥效實(shí)驗(yàn)9.1 方法9. 1. 1造模無(wú)特定病原體(SPF)純種Wistar大鼠，雌性，體重(IOOg士20g)，購(gòu)自 上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(滬)2007-0005。飼養(yǎng)環(huán)境SPF級(jí) 動(dòng)物房。先隨機(jī)分為造模組和正常對(duì)照組，造模成功后再隨機(jī)分六組，即造模+生理鹽水 組(造模對(duì)照組)，造模+MTX 3mg*kg*w(上海信誼制藥廠)，造模+本發(fā)明組20g/kg.d， 造模+南蛇藤組10g/kg. d，造模+ 二藤通痹合劑組20g/kg. d，造模+斷藤湯組20g/kg. d。 以上藥物劑量均按臨床常用劑量的15倍計(jì)。造模用牛II型膠原溶于0. ImmoL/L醋酸中，按 2g/L比例與佐劑1 1充分混和乳化，于大鼠尾根部注射(每只0.2mL/次)。足腫當(dāng)天即 給藥。于給藥30天后用乙醚麻醉動(dòng)物后，取動(dòng)物四肢使用乳腺鉬靶機(jī)(意大利吉特公司產(chǎn) 品)進(jìn)行全身X光照片，條件為30KV，0. 6mASo處死動(dòng)物后，取左前和右后第2足趾關(guān)節(jié)進(jìn) 行固定HE染色。9. 1. 2足腫脹度的測(cè)量容積法測(cè)量雙后肢的足腫脹度，足腫測(cè)量?jī)xPV-200為成 都泰盟科技有限公司產(chǎn)品。9. 1.3足趾關(guān)節(jié)HE病理片的評(píng)價(jià)取左前肢和右后肢近端第3足趾關(guān)節(jié)，固定、切 片，HE染色，對(duì)中性粒、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜細(xì)胞增生進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)。計(jì)分方法① 滑膜細(xì)胞增生程度，0分無(wú)浸潤(rùn)；1分腫脹增生(多)；2分增多相連；3分增多雙層；4 分三層以上。②滑膜纖維組織增生程度，0分無(wú)增生；1分增生占1/3HP ；2分增生占1/2HP ； 3分增生占IHP ；4分增生> 1HP。③關(guān)節(jié)軟骨破壞情況，0分無(wú)破壞；1分小灶狀破壞< 1/3 ； 2分1/2破壞；3分2/3破壞；4分全部破壞。9. 1.4四肢關(guān)節(jié)X光片的評(píng)價(jià)每只大鼠的關(guān)節(jié)破壞分骨侵蝕(erosion)和關(guān)節(jié) 間隙改變(Joint space narrowing, JSN)兩個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。骨侵蝕評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)0分正常； 1分可疑或有一個(gè)微小局部病灶；2分二個(gè)局部病灶或病灶總表面積< 50% ；3分三個(gè) 以上的病灶或病灶總表面積>50%:4分關(guān)節(jié)面完全破壞，或出現(xiàn)骨縮小。關(guān)節(jié)間隙0分 正常；1分可疑或有一個(gè)微小局部病灶；2分關(guān)節(jié)出現(xiàn)狹窄；3分關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)間隙增寬。骨侵蝕共96塊骨，包括遠(yuǎn)端指間骨(16個(gè))，近端指間骨(18個(gè))，掌趾骨(18個(gè))，掌 踝骨(16個(gè))，踝骨(24個(gè))前肢包括中央骨，頭狀骨，鉤狀骨，舟狀骨，月狀骨，三角骨。后 肢包括中楔骨，外楔骨，骰骨，中央跗骨，距骨，跟骨等)，橈骨(2個(gè))，尺骨(2個(gè))。關(guān)節(jié)間 隙共100個(gè)，包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)(16個(gè))，近端指間關(guān)節(jié)(18個(gè))，掌趾關(guān)節(jié)(18個(gè))，掌踝 關(guān)節(jié)(14個(gè))，踝關(guān)節(jié)(28個(gè))，前肢包括多角-中央骨關(guān)節(jié)，中央_頭狀骨關(guān)節(jié)，頭狀_鉤 狀骨關(guān)節(jié)，鉤狀_三角骨關(guān)節(jié)，中央_舟狀骨關(guān)節(jié)，舟狀_月狀骨關(guān)節(jié)，月狀_三角骨關(guān)節(jié)。 后肢包括中央跗骨-中楔骨關(guān)節(jié)，中楔骨_外楔骨關(guān)節(jié)，外楔骨_骰骨關(guān)節(jié)，中央跗骨-距骨 關(guān)節(jié)，跗骨-骰骨關(guān)節(jié)，跟_骰骨關(guān)節(jié)，距_跟關(guān)節(jié))，橈、踝關(guān)節(jié)(2個(gè))，尺、踝關(guān)節(jié)(2個(gè))， 脛-距關(guān)節(jié)(2個(gè))。由影像學(xué)醫(yī)生盲法閱片后評(píng)分。9. 2 結(jié)果9. 2. 1對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥的影響表8顯示，足腫后第1天各治療給無(wú)顯著性差異，本發(fā)明組在給藥后第7天即開始 出現(xiàn)抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥作用，與造模組比較具有非常顯著性差異(P <0.01)，二藤通痹 合劑組，斷藤湯組和MTX組在給藥后第15天后與造模組比較差異非常顯著(P < 0. 05)，給 藥后第29天，本發(fā)明與二藤通痹合劑組，斷藤湯組，南蛇藤組，MTX組和造模組比較均差異 非常顯著(P <0.01)。表8藥物對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥的影響(又士S.) 與造模組比較*P <0. 05, **P < 0. 01，^與本發(fā)明組比較P < 0. 01。9. 2. 2對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)病理的影響表9顯示，造模成功29天后，CIA大鼠足趾關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的滑膜組織增生，纖維組 織增生和軟骨破壞，與正常組比較有顯著性差異(P <0.01)；各給藥組可明顯抑制滑膜組 織增生，纖維組織增生和軟骨破壞(P < 0. 01，P < 0. 05)。本發(fā)明在抑制纖維組織增生和 軟骨破壞方面明顯優(yōu)于MTX，南蛇藤，二藤通痹合劑和斷藤湯組(P < 0. 01，P < 0. 05)；在抑 制滑膜組織增生方面明顯優(yōu)于MTX，南蛇藤和二藤通痹合劑(P < 0. 01)。表9藥物對(duì)CIA關(guān)節(jié)病理的影響 與造模組比較*P < 0. 05，**P < 0. 01汐與本發(fā)明組比較P < 0. 05，△△與本發(fā)明組 比較 P < 0. 01。9. 2. 3對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)破壞的影響表10顯示，本發(fā)明，MTX，二藤通痹合劑和斷藤湯組均可抑制CIA大鼠關(guān)節(jié)骨侵蝕 和關(guān)節(jié)間隙變化(P <0.01)；本發(fā)明在抑制骨侵蝕和關(guān)節(jié)間隙變化療效優(yōu)于MTX，南蛇藤， 二藤通痹合劑和斷藤湯組(P < 0. 05，P < 0. 01)。表10藥物對(duì)CIA關(guān)節(jié)破壞的影響 注關(guān)節(jié)破壞總分由骨侵蝕分?jǐn)?shù)加關(guān)節(jié)間隙變化分?jǐn)?shù)與造模組比較< 0. 05，**P < 0. 01，^與本發(fā)明組比較P < 0. 01，Δ與本發(fā)明組 比較P < 0. 059. 3 結(jié)論CIA大鼠是經(jīng)典的慢性自身免疫性關(guān)節(jié)炎癥的模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明給藥可 以抑制CIA大鼠炎癥，與二藤通痹合劑，斷藤湯，南蛇藤和MTX比較，本發(fā)明抑制慢性關(guān)節(jié)炎 癥作用具有起效快的特點(diǎn)，而且療效優(yōu)于上述藥物。在病理上，本發(fā)明可明顯抑制CIA大 鼠滑膜組織增生，纖維組織增生和軟骨破壞，作用強(qiáng)度優(yōu)于二藤通痹合劑，斷藤湯，南蛇藤和MTX。在保護(hù)關(guān)節(jié)，抑制骨質(zhì)破壞方面，本發(fā)明的作用也強(qiáng)于二藤通痹合劑，斷藤湯，南蛇 藤和MTX。10總體結(jié)論本發(fā)明具有抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫炎癥和骨質(zhì)破壞的作用，其起效快，作 用強(qiáng)，療效優(yōu)于現(xiàn)有的二藤通痹合劑，斷藤湯，南蛇藤和MTX，并且具有毒副作用小的特點(diǎn)， 可用于治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病。
權(quán)利要求
一種治療風(fēng)濕病的中藥復(fù)方，其特征在于由以下重量份的原料藥制成南蛇藤1 7份、杜仲1份、丹參1份、枸杞1份、女貞子1份和旱蓮草1份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于南蛇藤與杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮 草重量比為1-7:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于南蛇藤可用等量的昆明山海棠或雷 公藤代替。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于劑型為藥劑學(xué)上所說(shuō)的任何一種劑型。
5.根據(jù)權(quán)利4要求所述的藥物，其特征在于所說(shuō)的劑型是口服液。
6.權(quán)利要求1所述的治療風(fēng)濕病的藥物的制備方法，包括以下步驟取處方量的南蛇 藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草，南蛇藤加水浸沒(méi)先煎3. 5-7小時(shí)，再加杜仲、丹參、 枸杞、女貞子和旱蓮草同煎0. 5-1小時(shí)，過(guò)濾，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成所需劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物的制備方法，其特征在于口服液的制備方法還包括過(guò)濾 后，濾液濃縮，加入0. 1 %尼泊金乙酯，0. 3 %苯甲酸鈉攪拌溶解，放冷，調(diào)整藥液至全量，過(guò) 濾，送檢合格后分裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物的制備方法，其特征在于南蛇藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞 子和旱蓮草水提液過(guò)濾后，進(jìn)一步加水再提取1 2次，合并濾液，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成 所需劑型。
全文摘要
一種治療風(fēng)濕病的中藥復(fù)方及其制備方法，由以下重量份的原料藥制成南蛇藤1-7份、杜仲1份、丹參1份、枸杞1份、女貞子1份和旱蓮草1份；制備方法包括以下步驟處方量的南蛇藤、杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草，南蛇藤加水浸沒(méi)先煎3.5～7小時(shí)，再加杜仲、丹參、枸杞、女貞子和旱蓮草同煎0.5～1小時(shí)，過(guò)濾，按常規(guī)方法進(jìn)一步制成所需劑型。本發(fā)明是一種標(biāo)本兼治、療效好、毒副作用小的治療RA、AS、SLE和OA等風(fēng)濕病的藥物，其制備方法簡(jiǎn)單。
文檔編號(hào)A61K36/815GK101897830SQ20101019153
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者陳光星, 陳紀(jì)藩 申請(qǐng)人:陳紀(jì)藩;陳光星