專利名稱：：一種紫杉醇納米顆粒組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及紫杉醇納米顆粒或納米混懸液的制備方法，所述納米顆粒組合物含有紫杉醇和優(yōu)選至少一種表面穩(wěn)定劑，具有IOOOnm以下有效平均粒徑，本發(fā)明也包括制備納米顆粒組合物的方法。屬于紫杉醇制劑
技術領域：
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背景技術：
：紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬植物中提取分離出來的具有抗癌活性的四環(huán)二萜類化合物，其分子式為C47H51NO14，分子量為853.9。1992年12月29日，美國食品和藥物管理局(FDA)批準紫杉醇(商品名泰素)新藥上市，用于其他抗癌藥無效的卵巢癌的治療，1994年該藥又批準用于治療晚期乳腺癌。1995年半合成紫杉烷一多烯紫杉醇(泰索帝)被批準在墨西哥上市。至今已有英國、法國、日本、意大利、加拿大、德國等40多個國家批準將紫杉醇用于臨床治療。目前紫杉醇除了在臨床上主治乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、卡波絡氏肉瘤等多種惡性腫瘤和實體瘤以外，其臨床適應證還擴大到子宮癌、肺癌、食管癌、前列腺癌及直腸癌等十幾種癌癥，被認為是迄今人類發(fā)現的最有效的抗癌藥物，因此在業(yè)界有“抗腫瘤之王”的美譽。紫杉醇作為抗癌藥的主要劑型為注射劑與靜脈輸液。由于傳統(tǒng)的紫杉醇類注射劑在使用中需要聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑才能進行注射，而為了預防溶劑帶來的過敏反應，患者需要在化療前進行預防用藥，使用抗阻胺及地塞米松等藥物；為了增加其對卵巢癌的療效，減輕其不良反應，美國阿博利斯生命科學(AmericanBioscience)公司開發(fā)了白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液(paclitaxel,Abraxane)，已獲得美國FDA批準上市，適用于治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療6個月內復發(fā)的乳腺癌。臨床研究的數據表明接受該品治療的患者療效是含聚氧乙烯蓖麻油溶媒紫杉醇制劑的2倍，可定向釋放至腫瘤細胞，提高藥物的療效?；熐安皇褂每菇M胺藥物，所有病人均在30min內完成靜脈滴注，最大耐受劑量為300mg/m2，每3周給藥一次。在靜滴過程中未出現過敏反應，血液系統(tǒng)不良反應輕且無累積性。Abraxane注射用紫杉醇(白蛋白結合型)利用創(chuàng)新的納米微粒白蛋白結合技術，使紫杉醇直達腫瘤間質。該技術將紫杉醇和白蛋白(天然的蛋白質)結合在一起，這樣就無需在藥物中使用聚氧乙烯蓖麻油溶媒了。Abraxane注射用紫杉醇(白蛋白結合型)是一種新型的化療藥物。通過利用腫瘤攝取營養(yǎng)的生物機制，納米微粒白蛋白結合技術平臺將更多藥物送達腫瘤部位。所以，對于轉移性乳腺癌患者而言，Abraxane注射用紫杉醇(白蛋白結合型)是一種既高效又方便的選擇。白蛋白納米紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇注射劑相比具有極大優(yōu)勢，那就是無需使用環(huán)氧乙烯蓖麻油，大大地降低了其毒副作用。然而，它也有一些缺點(1)生產過程中需要使用毒性較大的有機溶劑二氯甲烷，雖然二氯甲烷沸點低易揮發(fā)，但藥物中難免總有殘留，從而造成藥品的毒性增加；(2)因二氯甲烷屬于致癌物質，生產流程中二氯甲烷的揮發(fā)造成環(huán)境污染；(3)生產工藝復雜，成本高。因此，在本領域里需要這樣的紫杉醇納米制劑，能克服白蛋白納米紫杉醇的缺點，并且與傳統(tǒng)的紫杉醇注射液比較，具有以下優(yōu)勢1、提高藥物溶解度和溶出速率；2、使黏膜組織有良好的粘附性；3、載藥量高，可降低給藥體積，增加生物安全性；4、能提高藥物制劑的穩(wěn)定性；5、可實現靶向給藥；6、工藝簡單，適用于大規(guī)模生產。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種紫杉醇納米顆粒組合物以及納米混懸液。該組合物包含紫杉醇和至少一種與紫杉醇原料表面結合的表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明使用的表面穩(wěn)定劑不與紫杉醇或其自身發(fā)生化學反應，表面穩(wěn)定劑的各個分子基本上不含分子間交聯。紫杉醇納米粒子具有小于IOOOnm的有效平均粒徑。本發(fā)明的另一目的提供含有本發(fā)明紫杉醇納米顆粒組合物的藥物組合物。該藥物組合物優(yōu)選含有紫杉醇、至少一種表面穩(wěn)定劑，和一種或多種無毒生理可接受的載體、助劑或賦形劑，可以將組合物配制成用于胃腸外注射(例如靜脈內、肌內或皮下)的劑型，口服給藥的固體、液體劑型，或氣霧劑，肺部給藥劑型、經鼻給藥劑型、直腸給藥劑型、眼給藥劑型、鞘內注射給藥劑型、局部給藥劑型(粉劑、膏劑或滴劑)、頰給藥劑型、池內給藥劑型、腹膜內給藥劑型等。本發(fā)明提供的紫杉醇納米顆粒組合物或納米混懸液，較之傳統(tǒng)形式的紫杉醇注射齊U，所述組合物具有良好的粘膜組織粘附力，穩(wěn)定性，載藥量高以及生物利用度高的優(yōu)點。本發(fā)明還公開了制備紫杉醇納米顆粒組合物的方法。這樣的方法包括將紫杉醇原料和至少一種表面穩(wěn)定劑在足以提供納米級紫杉醇組合物的條件下接觸一定時間。該一種或多種表面穩(wěn)定劑可以在紫杉醇的尺寸減小以前、減小過程中或減小以后與紫杉醇接觸。本發(fā)明的技術方案一種紫杉醇納米顆粒組合物，含有以下組分(a)具有小于IOOOnm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。所述一種紫杉醇納米顆粒組合物，還含有以下組分(a)具有小于IOOOnm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑；和(c)一種或多種附加劑藥用賦形劑、載體、緩沖液、鹽、多元醇、滲透壓調節(jié)劑、抗凍劑或其組合。所述一種紫杉醇納米顆粒組合物，還含有以下組分(a)具有小于IOOOnm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑；(c)一種或多種附加劑藥用賦形劑、載體、緩沖液、鹽、多元醇、滲透壓調節(jié)劑、抗凍劑或其組合；(d)還含有至少一種非紫杉醇活性劑。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中(a)紫杉醇以下述重量存在于組合物中99.8%-0.001%；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑以下述重量存在于組合物中0.2%-99.999%。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑或兩性離子表面穩(wěn)定劑。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中至少一種表面穩(wěn)定劑選自泊洛沙姆、泰洛沙泊、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、鯨蠟醇硫酸鈉、硬脂醇硫酸鈉、聚維酮、卵磷脂、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、膽酸、脫氧膽酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、油酸鉀、油酸鈉、油酸三乙醇胺、蔗糖酯、羧甲基纖維素、聚乙二醇、海藻糖、季銨化物、苯扎氯銨、丙烯酰胺、有機胺皂、堿土金屬皂、脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、十二烷基磺酸鈉、多庫酯鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、丁二酸二辛基磺酸鈉、二己基琥珀酸磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺酸膽酸鈉、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二酯、二硬脂酸乙二酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯、聚氧乙酸單油酸酯、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯壬烷基酚醚、阿特拉斯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯、溴化十六烷基三甲銨。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中紫杉醇存在于組合物中的量為30%-90%。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中所述非紫杉醇活性劑選自氨基酸，葡萄糖，生理鹽水，神經營養(yǎng)劑，蛋白，肽，核苷酸，抗肥胖藥物，營養(yǎng)品，膳食補充劑，中樞神經系統(tǒng)刺激齊U，類胡蘿卜素，抗組胺藥，皮質類固醇藥物，彈性蛋白酶抑制劑，抗真菌劑，抗腫瘤劑，烷基黃嘌呤，腫瘤治療劑，抗嘔吐劑，抗過敏藥物，抗癲癇藥，鎮(zhèn)痛劑，阿片類物質，退熱藥，心血管治療劑，抗炎劑，驅腸蟲劑，抗心律失常劑，抗生素，抗糖尿病劑，抗組胺劑，抗高血壓劑，抗毒覃堿劑，免疫抑制劑，血液制品，H2受體阻斷劑，利尿藥，抗脫發(fā)藥物。所述紫杉醇納米顆粒組合物，其中紫杉醇結晶性顆粒的有效平均粒徑為50nm-1000nm。所述的紫杉醇納米顆粒組合物的制備方法，以鎬珠，高交聯度聚苯乙烯聚合物樹脂或玻璃粒子為研磨介質，采用濕研磨法制備紫杉醇納米顆粒組合物。1、紫杉醇原料紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉科紅豆杉屬(Taxus)植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物。是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應。細胞接觸紫杉醇后會在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。紫杉醇并用絡鉬類藥物已成為卵巢癌一線治療的一種新的標準療法。作用晚期乳腺癌二線治療是紫杉醇獲得的第一個適應癥。紫杉醇加目前標準化療藥物治療早期乳腺癌作用顯著，用于Her-2過度表達轉移性乳腺癌一線藥物和轉移性乳腺癌的二線治療。除上述已顯臨床特點并經確認獲準適應證之夕卜，紫杉醇現也在進行著其單用和合用其它抗腫瘤藥物治療乳腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、子宮頸癌和胃癌等癌癥。2、表面活性劑在本發(fā)明中可使用一種以上表面穩(wěn)定劑的組合。優(yōu)選的表面穩(wěn)定劑包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的無規(guī)共聚物、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯或其組合?？捎糜诒景l(fā)明的其他表面穩(wěn)定劑包括非離子型、陽離子型、陰離子型和兩性離子型表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性實例還包括十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、酪蛋白、葡聚糖、膽固醇、西黃著膠、硬脂酸、硬脂酸鈣、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇單鯨蠟基醚乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯；聚氧化乙烯硬脂酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、生物聚合物、多糖化合物、纖維素、藻酸鹽。3、其它藥物賦形劑本發(fā)明的紫杉醇納米顆粒組合物還可以含有一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、風味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。這些賦形劑是本領域已知的。填充劑包括乳糖、淀粉；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素；潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣；甜味劑包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉；防腐劑包括山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其鹽，對羥基苯甲酸的其它酯，例如對羥基苯甲酸丁酯，醇例如乙醇或苯甲醇，酚類化合物如苯酚，以及季銨化合物如苯扎氯銨；稀釋劑包括可藥用的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇，淀粉，山梨醇，蔗糖和葡萄糖等糖類和/或上述任何物質的混合物；崩解劑包括輕度交聯的聚乙烯吡咯烷酮，谷物淀粉，馬鈴薯淀粉，玉米淀粉及改性淀粉，交聯的羧甲基纖維素鈉，交聯的聚乙烯吡咯烷酮；泡騰劑如有機酸與碳酸鹽或碳酸氫鹽。合成有機酸包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、丁二酸和藻酸以及酸酐和酸式鹽。合適的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。除上述所需輔料外，如需制成固體制劑，要將通過研磨、濕研磨、高壓勻質法、乳化法、微乳法或其組合制備的紫杉醇納米混懸液應用凍干保護劑葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖低溫冷凍干燥或噴霧干燥，提高穩(wěn)定性。凍干保護劑可以是其中一種或任何組合。4、紫杉醇納米顆粒組合物或納米混懸液和表面穩(wěn)定劑濃度紫杉醇純度可以為99.8%-0.001%,99.5%-0.01%,99%-0.05%,95%-0.1%或90%-0.5%，基于不包括其他附加劑的紫杉醇與至少一種表面穩(wěn)定劑的總組合重量計。至少一種表面穩(wěn)定劑的重量0.2%-99.999%,0.5%-99.99%,1%-99.95%,5%-99.9%或10%-99.5%，基于不包括其他附加劑的紫杉醇與至少一種表面穩(wěn)定劑的總組合重量計。5、制備紫杉醇納米顆粒組合物和納米混懸液方法5.1濕磨法該法需專門的介質碾磨機，系由碾磨室、碾磨桿和一個再循環(huán)室組成。碾磨室內裝有碾磨介質、水、藥物及相應的上述所述表面穩(wěn)定劑。碾磨桿的高速剪切運動，使藥物粒子之間及其與碾磨介質、碾磨室內壁發(fā)生猛烈碰撞，從而粉碎得到納米級的藥物粒子。得到的混合物通過濾網分離，使碾磨介質和大顆粒藥物截留在碾磨室內，小粒子藥物則進入再循環(huán)室。再循環(huán)室中藥物粒徑如達到要求則可直接取出，其余的進行新一輪碾磨。碾磨介質一般為玻璃粒子、氧化鋯粉末或高交聯度聚苯乙烯樹脂。該法可在20120min內將藥物碾磨成粒徑小于IOOOnm的粒子。具體步驟如下(1)將一種或兩種以上表面穩(wěn)定劑以上述所述的重量份溶解在蒸餾水中作為分散介質，得溶液A;所加蒸餾水量控制在使紫杉醇與至少一種表面穩(wěn)定劑的總組合物的質量含量為2.5%-10%。(2)將紫杉醇以上述所述的重量份分散于步驟(1)制得的水相分散介質中，得混懸液B。(3)將混懸液B加入到球磨機中，開始IOmin排氣轉速1500rpm，IOmin后研磨速度增加到3000-5000rpm，循環(huán)冷凝水4°C，鋯珠50mL，用于濕磨的混懸液B的體積為鋯珠體積的1.6-10倍，濕磨20-120分鐘，得到紫杉醇納米混懸液。(4)如需制成固體制劑，經過低溫冷凍或噴霧干燥處理后，將得到的顆粒通過加入附加劑以及口服或局部外用制劑的常規(guī)方法制備。5.2高壓勻質法先將紫杉醇微粉化制成混懸液，然后在高壓勻質機高壓泵的作用下強行高速通過勻化閥的狹縫，制得納米混懸劑。本法可一步完成，也可分兩步完成，即經過兩個串聯的勻化閥，第一個勻化閥的壓力降較大，主要起分散混懸劑的作用，第二個勻化閥的壓力降低于第一個，以提高納米混懸液的穩(wěn)定性。本法除具備介質濕磨法的優(yōu)點外，還適于制備注射用的無菌納米混懸劑。但須預先將藥物微粉化制成粒徑不大于25μm的微粒。5.3乳化法乳化法是將紫杉醇溶解在無水乙醇溶劑中制成o/w型乳劑，乳滴內相中的藥物成為納米級粒子，再通過減壓等方式使有機溶劑揮發(fā)，紫杉醇析出形成納米混懸劑，通過超速離心分離得納米級藥物或進行濃縮。因此，通過控制乳滴的大小就可調節(jié)藥物的粒徑。有機溶劑一般選用乙酸乙酯、乙酸甲酯、無水乙醇、三氯甲烷、丙酮等。5.4微乳法微乳法是選用與水部分互溶的有機溶劑如乳酸丁酯、三乙酸甘油酯等作為內相制備乳劑，然后用水稀釋，使內相的有機溶劑被水溶解而使藥物析出，然后通過超速離心分離出藥物的納米粒子或濃縮得到納米混懸劑?？赏ㄟ^控制乳滴的大小控制藥物粒徑；不需特殊的設備儀器；制備過程較簡單，易批量制備。缺點是不適于既不溶于水、也不溶于有機溶劑的藥物；須考慮有機溶劑的殘留與安全性問題。6、本發(fā)明的劑型本發(fā)明紫杉醇納米顆粒組合物可以經由任何常規(guī)途徑對個體給藥。包括但不限于口服、直腸給藥、胃腸外給藥(例如靜脈內、肌內或皮下)，以固體、液體或氣霧劑形式口服給藥，經皮給藥，經鼻給藥，直腸給藥，耳給藥，眼部給藥，肺部吸入給藥，局部給藥，頰給藥，池內給藥，腹膜內給藥；靜脈注射給藥，鞘內注射給藥。本文所用術語“個體”是指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括人類或非人類動物。術語患者和個體可以交替使用。此外，本發(fā)明的紫杉醇納米顆粒組合物或混懸液可以被配制成任何合適的劑型注射液、分散劑、片劑、脂質體、凝膠劑、小藥囊劑、溶液劑、膏劑、氣霧劑、膠囊劑、霜劑及其混合物；緩釋制劑、肺部靶向制劑、控釋制劑、口服速溶制劑、凍干制劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、透皮吸收制劑、脈沖釋放制劑以及混合的速釋和控釋制劑。適于胃腸外注射的紫杉醇納米顆粒組合物可包含生理可接受的無菌水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑，以及用于重新配制成無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其他合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的酯例如油酸乙酯?？赏ㄟ^例如以下手段來保持合適的流動性使用包衣如卵磷脂，對于分散體保持所需粒徑，以及使用表面活性劑。紫杉醇納米顆粒組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來防止微生物的生長。還有可能希望包括等滲劑、氯化鈉等。注射藥物劑型的延長吸收可通過使用延遲釋放劑例如單硬脂酸鋁和明膠來實現。用于口服給藥的固體劑型包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、微粉劑和顆粒劑，在這樣的固體劑型中，將活性劑與至少一種以下組分混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或增量劑，例如糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)增濕劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶解阻滯劑，例如石蠟，(g)吸收促進劑，例如季銨化合物；(h)潤濕劑，例如十六醇和甘油單硬脂酸酯；(i)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；(j)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物；(k)稀釋劑，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇。對于膠囊、片劑和丸劑，劑型中還可含有緩沖劑。用于口服給藥的液體納米紫杉醇劑型包括可藥用乳劑、溶液劑、懸浮液、糖漿劑。除了紫杉醇以外，液體劑型可含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑。乳化劑的實例有乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3—丁二醇，二甲基甲酰胺，油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，脫水山梨醇的脂肪酸酯，或這些物質的混合物等。除了惰性稀釋劑以外，組合物還可以包含助劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，甜味齊U、矯味劑和芳香劑。7、紫杉醇納米顆粒組合物有效劑量本發(fā)明提供了在個體中以低于標準市售制劑的劑量在個體中達到治療有效紫杉醇納米顆?；蚧鞈乙簞┝俊８鶕x擇的紫杉醇濃度，這可容許較小的給藥體積或質量。這樣的方法包括對個體口服施用有效量的紫杉醇納米顆粒組合物。其中優(yōu)選的紫杉醇的治療有效量選自標準紫杉醇注射劑的治療有效量的1/8，1/6，1/5，1/4，1/3或1/2。本文在藥物劑量方面使用的“治療有效量”是指這樣的劑量，在需要這樣的治療的大量個體中施用藥物，該劑量提供特定藥理反應。需要強調的是。在特定情況下施用給特定個體的“治療有效量”并不總是能夠有效地治療本文所述疾病，即使這樣的劑量被本領域技術人員認為是“治療有效量”。還應當理解，在特定情況下。藥物劑量是作為口服劑量來測定的，或者是參照如在血液中測定的藥物水平。本領域技術人員應當理解，紫杉醇的有效量可憑經驗確定，并且可以以純的形式，或者如果存在的話，以可藥用鹽、酯或前藥的形式采用。對于特定組合物和給藥方法，可以改變本發(fā)明紫杉醇納米顆粒組合物中紫杉醇的實際劑量水平以獲得能夠實現所需治療反應的紫杉醇的量。因此，所選擇的劑量水平取決于所需治療作用、給藥途徑、施用的紫杉醇的效力、所需治療持續(xù)時間以及其他因素。劑量單位組合物可以含有這樣量的次級多劑量，以用來構成日劑量。然而應該清楚，對于任何特定的患者，具體的劑量水平將取決于多種因素要達到的細胞或生理反應的類型和程度；使用的具體藥物或組合物的活性；使用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和藥物的排泄速度；治療的持續(xù)時間；與具體藥劑聯合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學領域中眾所周知的類似因素。圖1納米紫杉醇水分散液穩(wěn)定性。圖2濕磨20min粒徑統(tǒng)計圖。圖3濕磨20min粒徑分布圖。圖4濕磨30min粒徑統(tǒng)計圖。圖5濕磨30min粒徑分布圖。具體實施例方式實施例1本實施例的目的是用各種表面穩(wěn)定劑制備紫杉醇納米顆粒組合物注射劑。將2g紫杉醇與1.25g至少下列一種表面穩(wěn)定劑混合泰泊沙姆、泊洛沙姆188、吐溫-80、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮-K30、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇400、脫氧膽酸鈉、卵磷脂。對于紫杉醇與表面穩(wěn)定劑的每一組合，首先將1.25g表面穩(wěn)定劑溶解在96.75g注射用水中，然后加入2g紫杉醇，超聲分散均勻，在球磨機中加入50mL鋯珠，在1500rpm轉速下，循環(huán)冷凝水溫度控制在4°C，邊攪拌邊加入紫杉醇和表面穩(wěn)定劑混合溶液，脫氣IOmin后，增加轉速至4000rpm，總共濕磨30min，得到乳白色紫杉醇混懸液，其中0.75g泊洛沙姆188和0.5g吐溫-80聯合應用效果最好，平均粒徑444.2nm,其中93.305%分布在330.9nm-591nm，載藥量能達到60%。濕磨20min平均粒徑為538nm，其中93.03%分布在417.3nm-663.8nm。將2g紫杉醇為相同的量，以不同的表面穩(wěn)定劑組合的用量，以粒徑為指標考察三種分散液在4°C的穩(wěn)定性。樣品1為0.9g泊洛沙姆188和0.6g吐溫-80組合，樣品2為0.25g泊洛沙姆188和0.5g吐溫-80組合，樣品3為0.75g泊洛沙姆188和0.5g吐溫-80組合。實驗結果表明微粒在水分散液中非常穩(wěn)定，結果見圖1。在該混懸液中加入甘露醇，在LABC0NC0Freezone2.5冷凍干燥機上冷凍干燥48h，得到白色的疏松凍干粉，用蒸餾水分散后，藥物溶液穩(wěn)定性和再分散性好，平均粒徑為486nm，載藥量能達到50%。適用于靜脈注射。納米濕磨參數設置見表1。濕磨20min和30min粒徑測定、統(tǒng)計圖及粒徑分布見圖2、圖3、圖4和圖5。濕磨20min和30min具體粒徑統(tǒng)計數據見表2、表3。表1納米濕磨參數<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2濕磨20min粒徑具體分布數據<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3濕磨30min粒徑具體分布數據<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2本實施例的目的是用各種表面穩(wěn)定劑制備紫杉醇納米顆粒組合物口服制劑將2g羥甲基丙基纖維素和Ig泊洛沙姆188溶解在92g注射用水中，配制成溶液，然后加入5g紫杉醇，將上述混合物溶液超聲分散均勻，在球磨機中加入50mL鋯珠，在1500rpm轉速下，循環(huán)冷凝水溫度控制在4°C，邊攪拌邊加入紫杉醇和表面穩(wěn)定劑混合溶液，脫氣IOmin后，增加轉速至4000rpm，濕磨30min，得到乳白色紫杉醇混懸液，然后低溫冷凍干燥得到白色固體顆粒，過80目篩，將得到的顆粒與適量淀粉混勻，加適量淀粉漿制成軟材，用14目篩制粒后，置70°C-80°C干燥后于12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混勻后，壓片即得。權利要求一種紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于含有以下組分(a)具有小于1000nm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.一種紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于含有以下組分(a)具有小于lOOOnm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑；和(c)一種或多種附加劑藥用賦形劑、載體、緩沖液、鹽、多元醇、滲透壓調節(jié)劑、抗凍劑或其組合。3.一種紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于含有以下組分(a)具有小于lOOOnm的有效平均粒徑的紫杉醇納米顆粒；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑；(c)一種或多種附加劑藥用賦形劑、載體、緩沖液、鹽、多元醇、滲透壓調節(jié)劑、抗凍劑或其組合；(d)還含有至少一種非紫杉醇活性劑。4.根據權利要求1-3中任一項的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中(a)紫杉醇以下述重量存在于組合物中99.8%-0.001%；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑以下述重量存在于組合物中0.2%-99.999%。5.根據權利要求1-3中任一項的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中所述表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑或兩性離子表面穩(wěn)定劑。6.根據權利要求1-5中任一項的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中至少一種表面穩(wěn)定劑選自泊洛沙姆、泰洛沙泊、吐溫-80、月桂醇硫酸鈉、鯨蠟醇硫酸鈉、硬脂醇硫酸鈉、聚維酮、卵磷脂、阿拉伯膠、明膠、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、膽酸、脫氧膽酸、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普、油酸鉀、油酸鈉、油酸三乙醇胺、蔗糖酯、羧甲基纖維素、聚乙二醇、海藻糖、季銨化物、苯扎氯銨、丙烯酰胺、有機胺皂、堿土金屬皂、脂肪族磺酸化物、烷基芳基磺酸化物、十二烷基磺酸鈉、多庫酯鈉、十二烷基苯磺酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、丁二酸二辛基磺酸鈉、二己基琥珀酸磺酸鈉、甘膽酸鈉、?；撬崮懰徕c、單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸丙二酯、二硬脂酸乙二酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯、聚氧乙酸單油酸酯、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯壬烷基酚醚、阿特拉斯、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨、聚乙烯基吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯、溴化十六烷基三甲銨。7.根據權利要求1-6中任一項的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中紫杉醇存在于組合物中的量為30%-90%。8.根據權利要求3所述的的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中所述非紫杉醇活性劑選自氨基酸，葡萄糖，生理鹽水，神經營養(yǎng)劑，蛋白，肽，核苷酸，抗肥胖藥物，營養(yǎng)品，膳食補充劑，中樞神經系統(tǒng)刺激劑，類胡蘿卜素，抗組胺藥，皮質類固醇藥物，彈性蛋白酶抑制劑，抗真菌劑，抗腫瘤劑，烷基黃嘌呤，腫瘤治療劑，抗嘔吐劑，抗過敏藥物，抗癲癇藥，鎮(zhèn)痛劑，阿片類物質，退熱藥，心血管治療劑，抗炎劑，驅腸蟲劑，抗心律失常劑，抗生素，抗糖尿病劑，抗組胺劑，抗高血壓劑，抗毒覃堿劑，免疫抑制劑，血液制品，H2受體阻斷劑，利尿藥，抗脫發(fā)藥物。9.根據權利要求1-8中任一項的紫杉醇納米顆粒組合物，其特征在于其中紫杉醇結晶性顆粒的有效平均粒徑為50nm-1000nm。10.權利要求1-3中任一項所述的紫杉醇納米顆粒組合物的制備方法，其特征在于以鎬珠，高交聯度聚苯乙烯聚合物樹脂或玻璃粒子為研磨介質，采用濕研磨法制備紫杉醇納米顆粒組合物。全文摘要一種紫杉醇納米顆粒組合物及其制備方法，屬于紫杉醇制劑
技術領域：
。本發(fā)明涉及包括紫杉醇納米顆粒組合物及納米混懸液，以表面穩(wěn)定劑為載體，制備了高載藥量的紫杉醇納米顆粒組合物和納米混懸液，所述組合物具有小于1000nm的有效平均粒徑；混懸液經過冷凍干燥或噴霧干燥的方法即可獲得紫杉醇納米顆粒制劑，可用于靜脈注射或口服。本發(fā)明方法可靠，操作簡便，所需能耗很低，且避免了有機溶劑的干擾，所制得的紫杉醇納米顆粒組合物具有更高的生物活性，可以充分發(fā)揮紫杉醇的治療效果。文檔編號A61P35/00GK101829061SQ201010177980公開日2010年9月15日申請日期2010年5月14日優(yōu)先權日2010年5月14日發(fā)明者吳斌申請人:無錫納生生物科技有限公司