專利名稱：：一種紫杉醇納米自微乳及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種抗癌藥物紫杉醇納米自微乳及其制備方法，即通過制備納米自微乳來提高紫杉醇穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
：紫杉醇(Paclitaxel)是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的惟一一種可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。細胞接觸紫杉醇后會在細胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。紫杉醇對卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、腸癌和白血病等有明顯療效。此外，美國JohnsHopkins腫瘤中心I期臨床結(jié)果表明，紫杉醇是迄今為止單一用藥治療頭頸部癌效果最好的藥物。美國國立癌癥研究中心(NCI)預(yù)測未來10-15年，該藥將成為治療癌癥的主要藥物之一。由于紫杉醇本身水溶性極低(<0.006mf/ml)，口服幾乎不吸收，在臨床上常被用作注射劑。將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇的混合液中制成注射液，但溶劑本身存在一定的毒性和致敏性，會對人體造成一定的毒副作用。近年來，為了提高紫杉醇溶解度，減少有毒溶劑的使用，人們對紫杉醇的藥用新劑型進行了大量的研究。一些學(xué)者采用β-環(huán)糊精包合、納米脂質(zhì)載體、納米磁性靶向制劑等技術(shù)，但由于靶向給藥困難，目前大多處于研究階段，還有很多問題沒有解決。也有一些學(xué)者將紫杉醇制備成納米級顆粒，可以增加其溶解度。但普通的納米乳劑穩(wěn)定性差，口服生物利用度低。為了減少以上毒副作用，提高紫杉醇的生物利用度，我們對紫杉醇的新劑型紫杉醇納米自微乳進行了全面研究。當(dāng)把紫杉醇制備成粒徑范圍在IO-IOOnm的納米自微乳后，其溶解度和穩(wěn)定性會明顯增加。因自微乳是一種均一相體系，具有較高的穩(wěn)定性。與普通的油溶液相比，具有較大的表面積，吸收迅速，可使藥物的生物利用度大幅度的提高，并降低毒副作用。此外，自微乳還有劑量準(zhǔn)確、服用方便、制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定、適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)等特點，臨床應(yīng)用前景廣闊。而紫杉醇納米自微乳目前還未見有相關(guān)報道和應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種紫杉醇納米自微乳及其制備方法，其可以減少紫杉醇的毒副作用，提高其生物利用度。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種紫杉醇納米自微乳由紫杉醇、乳化劑、助乳化劑、油相組成，各組分含量是紫杉醇0.01%乳化劑10%50%助乳化劑10%50%油相30%60%所述紫杉醇納米自微乳中，乳化劑選自乳化劑OP、烷基酚聚氧乙烯醚聚氧丙烯醚、苯乙基酚聚氧丙烯聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、吐溫、十八烷醇基聚氧乙烯醚及其混合物。助乳化劑選自聚乙二醇、正丙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、乙醇、丁醇。油相選自礦物油、植物油、動物油和合成油及其混合物。所述紫杉醇納米自微乳中，所述吐溫為Tween20、Tween40、Tween60、Tween80、Tween85，或是以上不同規(guī)格的混合物；所述聚乙二醇是聚乙二醇400、聚乙二醇600或其混合物；所述的油相是大豆油、橄欖油、花生油、蓖麻油、麻油、薏苡仁油、棉籽油、中鏈脂肪素甘油三酯、鴉膽子油、甘油，或他們的混合物。由于紫杉醇本身幾乎不溶于水，因此必須將其與含有乳化劑、助乳化劑、油相的混合液進行乳化，制得紫杉醇納米自微乳。本發(fā)明的目的是通過以下操作步驟的一種或幾種實現(xiàn)的(1)將紫杉醇溶液或粉末加入到不含有紫杉醇的空白微乳中經(jīng)混合制得紫杉醇納米自微乳。(2)將紫杉醇加入至含有乳化劑和助乳化劑的水溶性介質(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)磁力攪拌制備。(3)將紫杉醇加入至含有乳化劑和助乳化劑的油相中，然后與水相混合，經(jīng)過磁力攪拌制備。(4)該自微乳劑的制備方法主要包括磁力攪拌或機械攪拌或超聲分散、乳化過程、過濾、灌裝、滅菌、編號，即得產(chǎn)品。本發(fā)明制備的紫杉醇納米自微乳的優(yōu)點是本發(fā)明所述制劑為水包油型。將藥物包裹其中，有較高的化學(xué)物理穩(wěn)定性，減少毒副作用，降低刺激性，提高用藥順應(yīng)性，彌補了現(xiàn)有制劑的缺點。圖1為Nicomp-380/ZLS動電電位粒度分析儀粒度分布結(jié)果具體實施例方式實施例1制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>包括以下步驟將處方量的吐溫80、PEG400、大豆油混合均勻，制得藥液備用，將紫杉醇粉末加入到藥液中，使其溶解，經(jīng)高壓乳勻機分散，過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例2制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下紫杉醇納米自微乳劑的組成成分<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于乳化劑OP和丙三醇的混合液中，再加入甘油的油水混合物，磁力攪拌，混合均勻。用超聲波乳化器分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例3制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下‘紫杉醇納米自微乳劑的組成成分——乳化劑月桂醇聚氧乙烯醚45%助乳化劑__Tg_24.9%_油相_蓖麻油—30%—主藥紫杉醇0.1%包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于月桂醇聚氧乙烯醚和丁醇的混合液中，將其滴入蓖麻油的油水混合物中，磁力攪拌，混合均勻。用超聲波乳化器。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例4制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于聚氧乙烯氫化蓖麻油中，磁力攪拌充分溶解，再分別加入異丙醇和橄欖油，磁力攪拌，混合均勻。用高壓乳勻機分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)實施例5制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于吐溫-80和1，2-丙二醇的混合液中，將其滴入薏苡仁油的油水混合物中，磁力攪拌，混合均勻。用高壓乳勻機分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例6制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>包括以下步驟將吐溫-20和正丙醇恒溫磁力攪拌混勻，逐滴加入花生油，混合均勻后加入廚房量的紫杉醇，磁力攪拌，混合均勻。用高壓乳勻機分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例7制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于油酸乙酯中，恒溫磁力攪拌，充分溶解后加入以上比例的十八烷醇基聚氧乙烯醚和PEG600，磁力攪拌，混合均勻。用超聲波乳化器分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例8制備一種紫杉醇納米自微乳劑的方法，其組成成分如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>包括以下步驟將處方量的紫杉醇溶于吐溫80吐溫85=11的混合乳化劑和乙醇的混合液中，將其滴入中鏈脂肪素甘油三酯的油水混合物中，磁力攪拌，混合均勻。用超聲波乳化器或高壓乳勻機分散。過濾灌裝，滅菌，編號，即得產(chǎn)品。實施例9紫杉醇自微乳穩(wěn)定性試驗包括以下步驟取紫杉醇自微乳于5ml離心管中，3000r/min離心20分鐘，無沉淀及渾濁現(xiàn)象，由此可見紫杉醇自微乳穩(wěn)定性良好。Nicomp-380/ZLS動電電位粒度分析儀粒度分布結(jié)果見圖1。Nicomp-380/ZLS動電電位粒度分析儀粒度分布結(jié)果由圖可以看出，測得的平均粒徑為24.9nm,粒徑分布較窄，90%以上的液滴粒徑在10IOOnm范圍內(nèi)，符合自微乳給藥系統(tǒng)的粒徑要求。以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例，從本發(fā)明公開的內(nèi)容推倒出的所有變形，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。權(quán)利要求一種紫杉醇納米自微乳，包含治療有效量的紫杉醇、乳化劑、助乳化劑、油相，其特征在于其重量百分比如下紫杉醇0.01％～1％乳化劑10％～50％助乳化劑10％～50％油相30％～60％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于其中所述乳化劑選自乳化劑0P、烷基酚聚氧乙烯醚聚氧丙烯醚、苯乙基酚聚氧丙烯聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚、吐溫、十八烷醇基聚氧乙烯醚及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于其中所述助乳化劑選自聚乙二醇、正丙醇、丙二醇、丙三醇、異丙醇、乙醇、丁醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于其中所述油相選自礦物油、植物油、動物油和合成油及其混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于所述的自微乳平均粒徑在10-100nm范圍。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于乳化劑優(yōu)選肉豆蔻酸異丙7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于助乳化劑優(yōu)選聚乙二醇400。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳，其特征在于油相優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油EL。9.一種如權(quán)利要求1所述的紫杉醇納米自微乳的制備方法，將紫杉醇溶解于油相、乳化劑、助乳化劑的混合濃縮液中，其特征在于包括以下步驟中的一種或幾種(1)將紫杉醇溶液或粉末加入到不含有紫杉醇的空白微乳中經(jīng)混合制得紫杉醇納米自微乳；(2)將紫杉醇加入至含有乳化劑和助乳化劑的水溶性介質(zhì)中，然后與油相混合，經(jīng)磁力攪拌制備；(3)將紫杉醇加入至含有乳化劑和助乳化劑的油相中，然后與水相混合，經(jīng)過磁力攪拌制備。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的紫杉醇納米自微乳的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括磁力攪拌或機械攪拌或超聲分散或高壓乳勻機分散、乳化過程、過濾、灌裝、滅菌、編號，即得產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種抗癌藥物紫杉醇納米自微乳及其制備方法。其組成包括活性成分和輔料?；钚猿煞譃樽仙即?，輔料包括非離子型乳化劑、助乳化劑和油。該納米自微乳劑是將活性成分與輔料混合，形成納米級顆粒，使其溶于水，以此來增加他在水中的溶解度。在提高生物利用度的同時，給醫(yī)患人員提供方便。臨床上可制備成口服納米自微乳劑，注射劑或凍干粉針。文檔編號A61K31/337GK101829055SQ201010177659公開日2010年9月15日申請日期2010年5月20日優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日發(fā)明者韓靜申請人:沈陽藥科大學(xué)