專利名稱：二氫青蒿素的雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫青蒿素的雙層片劑及制備方法，屬于制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
瘧疾有四種類型惡性瘧、間日瘧、三日瘧、卵形瘧。尤以惡性瘧和間日瘧最常見(jiàn)， 而惡性瘧致死率最高。二氫青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素的一個(gè)重要衍 生物，根據(jù)各種文獻(xiàn)報(bào)道，它的抗瘧療效比較強(qiáng)，是青蒿素類藥物在體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn) 物，可能此類藥物都是通過(guò)其在體內(nèi)起抗瘧作用。DHA分子式為C15H2405，DHA分子量為 284，是由青蒿素經(jīng)四氫硼鈉還原而成。具有吸收良好、分布廣、排泄和代謝迅速、高效、低毒 等優(yōu)點(diǎn)，其口服生物利用度是青蒿素的10倍以上，抗瘧作用是青蒿素的4 8倍。本品對(duì) 瘧原蟲(chóng)無(wú)性體有較強(qiáng)的殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲(chóng)，臨床用于治療各類瘧疾。 特別是復(fù)燃率明顯降低，對(duì)其特殊毒性方面，致突變實(shí)驗(yàn)陰性和生殖毒性方面的研究結(jié)果， 均未見(jiàn)其致畸作用。二氫青蒿素的藥效不僅勝于青蒿素，通過(guò)臨床殺蟲(chóng)速度比較，還表明二 氫青蒿素片雖為口服給藥，但在療效上卻與靜脈注射青蒿琥酯相當(dāng)，優(yōu)于肌肉注射的蒿甲 醚，而在毒性、復(fù)燃率及研制成本方面均較低。有報(bào)道表明如以二氫青蒿素的生物利用度為 100%,從青蒿素和二氫青蒿素的劑量和AUC計(jì)算，青蒿素片劑的生物利用度僅為二氫青蒿 素片劑的1.62-10. 08%?？梢?jiàn)作為口服片劑宜用二氫青蒿素。對(duì)于二氫青蒿素普通片劑來(lái) 說(shuō)，服用次數(shù)多，血藥濃度不穩(wěn)定，但制備成緩釋片劑后0. 5-2h釋放較少不利于惡性瘧和 兇險(xiǎn)瘧疾的治療。二氫青蒿素為難溶性化合物，設(shè)計(jì)的劑型設(shè)計(jì)應(yīng)該既能在0. 5-2h達(dá)到治 療惡性瘧和兇險(xiǎn)瘧的有效劑量，又能維持12h的緩釋作用。還要兼顧原料藥的溶解度較低 的問(wèn)題，本論文創(chuàng)造性的制備速釋層含固體分散體的雙層片，成功地解決了上述諸多難題， 并且由于成本低廉，對(duì)于瘧疾高發(fā)區(qū)同時(shí)經(jīng)濟(jì)較為不發(fā)達(dá)提供了大批量消費(fèi)的可能性。如孔伶俐等人的二氫青蒿素滴丸劑的制備方法的專利CN101310709A，所制備滴丸生物利用度較高，起效快療效好，可避開(kāi)首過(guò)效應(yīng)，但不可避免需要多次使用，本發(fā)明一片 即可達(dá)到每日所需劑量，并且速釋層可以達(dá)到同樣的療效。江浩舟等人的鹽酸阿莫地喹和 二氫青蒿素三段拴的專利CN101108160A以及三層片的專利CN101167727A，均為鹽酸阿莫 地喹和二氫青蒿素的聯(lián)合用藥，雖然也能發(fā)揮速效高效的功能，但并沒(méi)有考慮到病人的耐 受性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)也并未深入研究。所以由此看來(lái)，本發(fā)明具有以前專利所沒(méi)有的 優(yōu)越性，也沒(méi)有聯(lián)合用藥復(fù)雜(要考慮藥物相互作用等問(wèn)題)，在瘧疾高發(fā)區(qū)進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生 產(chǎn)具有不錯(cuò)的前景。雙氫青蒿素分子式如下 技術(shù)方案本發(fā)明的目的是，提供一種二氫青蒿素的雙層片，即速釋層和緩釋層，速釋層具有 療效快的特點(diǎn)，利于控制惡性瘧和胸腺性瘧疾，緩釋層又具有藥效持久和穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。其中 速釋層采用固體分散技術(shù)，可解決二氫青蒿素的難溶性問(wèn)題。緩釋層藥物緩慢釋放，血藥濃 度平穩(wěn)持久，可減少服藥次數(shù)。為達(dá)到這一目的，發(fā)明者采用如下技術(shù)方案速釋層由固體分散體和崩解劑、填充劑構(gòu)成，固體分散體使得溶解度較低的二氫 青蒿素具有速效的功能。單純將固體分散體和緩釋片二次壓制時(shí)，可能會(huì)影響藥物溶出，力口 入崩解劑后可加速片劑崩解有利于藥物及時(shí)溶出。本發(fā)明所述的二氫青蒿素雙層片的緩釋層骨架材料選自羥丙基甲基纖維素、卡波 普971P、海藻酸、聚維酮、甲殼胺、環(huán)糊精、聚炳烯酸酯、聚炳烯酸、聚乙烯醇，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)選 擇卡波普971P為骨架材料時(shí)，片子中有不明顯凝膠形成；而使用海藻酸鈉時(shí)，開(kāi)始時(shí)片劑 呈不規(guī)則膨脹，然后逐漸散開(kāi)成不溶性粉末。骨架材料型號(hào)選自羥丙基甲基纖維K100、K4M、 K15M和K100M，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)羥丙基甲基纖維素KlOO的緩釋片釋藥速率較快，K4M能很好控制 藥物釋放，而KlOOM和K15M對(duì)藥物的緩釋作用較為明顯。本發(fā)明所述的二氫青蒿素雙層片的緩釋層中，調(diào)整活性物質(zhì)釋放速度的輔料選自 聚乙二醇4000、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、 滑石粉的一種或幾種，用量為片劑緩釋層總重量的5-20%。本發(fā)明所述的二氫青蒿素雙層片的緩釋層填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉及 其衍生物、硫酸鈣和硫酸二鈣的一種或幾種。本發(fā)明所述的二氫青蒿素雙層片的速釋層包含的固體分散體，包括難溶性藥物二 氫青蒿素，分散到親水性載體形成固體分散體。所述的親水性材料選自烷基纖維素、經(jīng)烷基纖維素、輕烷基烷基纖維素、梭烷基纖 維素和它們的堿金屬、梭烷基烷基纖維素、梭烷基纖維素醋、淀粉、果膠、甲殼質(zhì)衍生物、多 糖、聚丙烯酸和它們的鹽、聚甲基丙烯酸和它們的鹽、甲基丙烯酸醋共聚物、氨烷基甲基丙 烯酸醋共聚物、聚乙烯醇縮乙醛、二乙基氨基醋酸醋、糖型表面活性劑、聚乙烯醇、聚乙烯毗 咯烷酮、聚乙烯毗咯烷酮一醋酸乙烯醋共聚物、聚環(huán)氧烷、和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物 的一種或幾種。所述的速釋層崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮，羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉 鈉、藻酸鈉、甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明還包括固體分散體的制備方法溶劑法、熔融法、噴霧干燥法。因?yàn)榻o藥后前半小時(shí)為速釋層起作用，發(fā)揮速效功能，通過(guò)試驗(yàn)，使得半小時(shí)累積 釋放度為15-35%，6h累積釋放度為55-75%，確定本發(fā)明的原料配比為
基本原料配比緩釋層二氫青蒿素 40-50毫克羥丙基甲基纖維素73. 3-91. 7毫克羧甲基纖維素鈉20-25毫克乳糖26. 7-33. 3 毫克微晶纖維素 20-50毫克硬脂酸鎂2-2. 5毫克5% PVP 醇適量速釋層二氫青蒿素固體分散體 60-120毫克(含10-20毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮 8. 7-17. 3毫克乳糖18-36毫克微粉硅膠0. 867-0. 173毫克二氫青蒿素雙層片緩釋層藥物原料的組分和含量可以是二氫青蒿素45毫克羥丙基甲基纖維素 82. 5毫克羧甲基纖維素鈉 22. 5毫克乳糖30毫克微晶纖維素45毫克硬脂酸鎂2. 25毫克二氫青蒿素雙層片速釋層藥物原料的組分和含量可以是二氫青蒿素固體分散體 90毫克(含15毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮 13毫克乳糖27毫克微粉硅膠1. 3毫克


圖1為實(shí)施例1-實(shí)施例4的二氫青蒿素雙層片的在十二烷基硫酸鈉中 的釋放曲線
具體實(shí)施例方式1.速釋層制備工藝分別將二氫青蒿素固體分散體、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮 胺本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻，為速釋層。2.緩釋層藥物原料制備工藝按本發(fā)明所述組分及含量將二氫青蒿素、羥丙基甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素按本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻。加 0. 5%聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液適量制軟材；過(guò)20目尼龍篩制粒；60°C條件下干燥2h ；用 18目尼龍篩整粒，加硬脂酸鎂，混合均勻，為緩釋層。將緩釋層和速釋層分別先后置于給藥漏斗中，用單沖壓片機(jī)壓片。實(shí)施例1 二氫青蒿素雙層片劑的速釋層制備
二氫青蒿素固體分散體120毫克(含20毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮36毫克乳糖17. 3毫克微粉硅膠1. 73毫克分別將二氫青蒿素固體分散體、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮胺本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻，為速釋層。二氫青蒿素雙層片劑的緩釋層制備二氫青蒿素40毫克羥丙基甲基纖維素73. 3毫克羧甲基纖維素鈉 20毫克乳糖26. 7毫克微晶纖維素40毫克硬脂酸鎂2毫克按本發(fā)明所述組分及含量將二氫青蒿素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳 糖、微晶纖維素按本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻。加0.5%聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液 適量制軟材；過(guò)20目尼龍篩制粒；60°C條件下干燥2h;用18目尼龍篩整粒，加硬脂酸 鎂，混合均勻，為緩釋層。將緩釋層和速釋層分別先后置于給藥漏斗中，用單沖壓片機(jī)壓片。實(shí)施例2 二氫青蒿素雙層片劑的速釋層制備二氫青蒿素固體分散體 90毫克(含15毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮 27毫克乳糖13毫克微粉硅膠1. 3毫克分別將二氫青蒿素固體分散體、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮胺本發(fā)明所述含量過(guò) 60目篩混合均勻，為速釋層。二氫青蒿素雙層片劑的緩釋層制備二氫青蒿素45毫克羥丙基甲基纖維素22. 5毫克乳糖30毫克微晶纖維素45毫克硬脂酸鎂2. 25毫克按本發(fā)明所述組分及含量將二氫青蒿素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳 糖、微晶纖維素按本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻。加0.5%聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液 適量制軟材；過(guò)20目尼龍篩制粒；60°C條件下干燥2h;用18目尼龍篩整粒，加硬脂酸 鎂，混合均勻，為緩釋層。將緩釋層和速釋層分別先后置于給藥漏斗中，用單沖壓片機(jī)壓片。實(shí)施例3 二氫青蒿素雙層片劑的速釋層制備
二氫青蒿素固體分散體104毫克(含12毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮21. 6毫克乳糖13. 8毫克微粉硅膠1. 394毫克分別將二氫青蒿素固體分散體、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮胺本發(fā)明所述含量過(guò) 60目篩混合均勻，為速釋層。二氫青蒿素雙層片劑的緩釋層制備二氫青蒿素 48毫克羥丙基甲基纖維素88毫克羧甲基纖維素鈉24毫克乳糖32毫克微晶纖維素 48毫克硬脂酸鎂2. 4毫克按本發(fā)明所述組分及含量將二氫青蒿素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳 糖、微晶纖維素按本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻。加0.5%聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液 適量制軟材；過(guò)20目尼龍篩制粒；60°C條件下干燥2h;用18目尼龍篩整粒，加硬脂酸 鎂，混合均勻，為緩釋層。將緩釋層和速釋層分別先后置于給藥漏斗中，用單沖壓片機(jī)壓片。實(shí)施例4二氫青蒿素雙層片劑的速釋層制備二氫青蒿素固體分散體 86. 7毫克(含10毫克二氫青蒿素)交聯(lián)聚乙烯基吡硌烷酮 18毫克乳糖8. 7毫克微粉硅膠1.134毫克分別將二氫青蒿素固體分散體、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡硌烷酮胺本發(fā)明所述含量過(guò) 60目篩混合均勻，為速釋層。二氫青蒿素雙層片劑的緩釋層制備二氫青蒿素45毫克羥丙基甲基纖維素 82. 5毫克羧甲基纖維素鈉22. 5毫克乳糖30毫克微晶纖維素45毫克硬脂酸鎂2. 25毫克按本發(fā)明所述組分及含量將二氫青蒿素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素按本發(fā)明所述含量過(guò)60目篩混合均勻。加0.5%聚乙烯吡硌烷酮乙醇溶液 適量制軟材；過(guò)20目尼龍篩制粒；60°C條件下干燥2h;用18目尼龍篩整粒，加硬脂酸 鎂，混合均勻，為緩釋層。將緩釋層和速釋層分別先后置于給藥漏斗中，用單沖壓片機(jī)壓片。
權(quán)利要求
二氫青蒿素雙層片，其特征在于它包括二氫青蒿素緩釋藥物原料和速釋藥物原料，經(jīng)兩次壓制成雙層片。
2.如權(quán)利要求1所述的雙層片劑，其特征在于分為兩層速釋層和緩釋層，速釋層含有 二氫青蒿素的固體分散體和其他輔料，緩釋層含有二氫青蒿素和延長(zhǎng)活性物質(zhì)釋放速度輔 料，二氫青蒿素主藥原料分布在速釋和緩釋藥物原料中的比例為15和45毫克。
3.如權(quán)利要求2所述的雙層片劑，其特征在于緩釋層延長(zhǎng)活性物質(zhì)釋放時(shí)間的聚合物 選自羥丙基甲基纖維素、卡波普971P和海藻酸鈉，用量為片劑緩釋層總重量的10-30%。
4.如權(quán)利要求3所述的雙層片劑，其特征在于緩釋層填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維 ο
5.如權(quán)利要求4所述的雙層片劑，其特征在于緩釋層潤(rùn)滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂。
6.如權(quán)利要求5所述的雙層片劑，其特征在于緩釋層釋放調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇4000， 磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈉，用量為片劑緩釋層總重量的5-20%。
7.如權(quán)利要求6所述的雙層片劑，其特征在于速釋層包含藥物原料的固體分散體和崩 解劑、填充劑。
8.如權(quán)利要求7所述的雙層片劑，其特征在于速釋層包含的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯基 吡硌烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，用量為片劑速釋層總重量的5-10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其特征在于填充劑選自乳糖，微晶纖維 素，淀粉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的雙層片劑，其特征在于增溶劑為十二烷基磺酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及二氫青蒿素的雙層片劑及制備方法，本發(fā)明包括二氫青蒿素的緩釋藥物原料和速釋藥物原料，經(jīng)先后兩次壓制成片，在二氫青蒿素緩釋片的基礎(chǔ)上，增加一層固體分散體制備的速釋層，使具有速釋片奏效快，緩釋制劑療效持久的特點(diǎn)，可以減少服用次數(shù)，有效血藥濃度更加平穩(wěn)，用藥更加方便。
文檔編號(hào)A61P33/06GK101836967SQ20101017373
公開(kāi)日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2010年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月17日
發(fā)明者劉建平, 閆潔蓮 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)