專利名稱：一種棕色脂肪組織靶向性多肽及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種棕色脂肪組織靶向性多肽及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的改變，肥胖已成為全球流行性疾病，進(jìn)而造 成肥胖相關(guān)疾病(II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等)的發(fā)生 率和病死率也急劇上升，這給目前我國社會帶來了沉重的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，新型 肥胖治療手段的研發(fā)顯得尤為重要。肥胖主要表現(xiàn)為白色脂肪組織的過度生成和堆積，而既往國內(nèi)外的大量研究結(jié)果 的已表明，白色脂肪(包括皮下/內(nèi)臟脂肪)增多是機(jī)體代謝紊亂發(fā)生最關(guān)鍵的因素。既 往觀點(diǎn)認(rèn)為，棕色脂肪作為一種非顫栗性產(chǎn)熱器官僅存在于新生兒和嬰幼兒體內(nèi)，隨著年 齡的增長棕色脂肪逐漸消退。而近年來隨著PET-CT技術(shù)的應(yīng)用，國內(nèi)外臨床研究均報(bào)道發(fā) 現(xiàn)成年人體內(nèi)仍然存在著少量的棕色脂肪，主要散在分布于頸部、鎖骨上、胸部縱隔內(nèi)、胸 椎旁等區(qū)域。而進(jìn)一步對棕色脂肪的研究發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪不僅僅是一個產(chǎn)熱器官，其對機(jī)體 的能量代謝的平衡也起著關(guān)鍵作用，棕色脂肪的數(shù)量或者活性的增強(qiáng)可以有效抵抗肥胖、 高脂血癥、胰島素抵抗等代謝紊亂狀態(tài)，有效地增加棕色脂肪能夠增加能量的消耗，減少白 色脂肪蓄積，減輕體重、改善代謝。因此，目前棕色脂肪成為治療肥胖、機(jī)體代謝紊亂的新靶 點(diǎn)ο然而，棕色脂肪在成年人體內(nèi)的分布很少，能夠明顯增強(qiáng)和促進(jìn)棕色脂肪活性的 物質(zhì)主要為兒茶酚胺類藥物，如去甲腎上腺素。但是作為一種常見的臨床用藥，去甲腎上腺 素會對心血管循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)都造成非常廣泛的影響，并有可能造成嚴(yán)重心 律失常發(fā)生的不良后果，在臨床上主要用于循環(huán)衰竭的重癥患者急救使用。全身性的使用 去甲腎上腺素以增強(qiáng)棕色脂肪的作用勢必會帶來其他重要臟器的嚴(yán)重副作用，其帶來的弊 端將遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于增強(qiáng)棕色脂肪活性所帶來的益處。另外一種可以增強(qiáng)棕色脂肪活性的藥物為 甲狀腺激素，然而同樣的，全身性的使用甲狀腺激素必然會人為地造成機(jī)體甲狀腺激素功 能亢進(jìn)，從而對全身各個系統(tǒng)，包括基本代謝功能、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、骨骼 肌肉系統(tǒng)等，都造成非常不良的影響和后果。因此如何增強(qiáng)棕色脂肪作用的最大難點(diǎn)就在 于尋找出適合的靶向載體，能夠靶向性地運(yùn)送治療性的物質(zhì)到達(dá)棕色脂肪組織，使得藥物 能夠僅僅作用于棕色脂肪組織，卻對其他臟器不造成影響。迄今為止國內(nèi)外尚未報(bào)道過這 種棕色脂肪組織靶向性治療的載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種棕色脂肪組織靶向性多肽。本發(fā)明的再一目的是提供上述性多肽作為棕色脂肪組織靶向性藥物載體的應(yīng)用。2004年，著名的科學(xué)雜志“Nature Medcine”報(bào)道發(fā)現(xiàn)一多肽能特異性地和白色脂肪組織血管的內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，其氨基酸序列為ckggrakdc。并且進(jìn)一步的研究還證實(shí) 該多肽可以與具有生物藥理活性的物質(zhì)相連接，使藥物靶向到達(dá)白色脂肪組織，發(fā)揮藥理 學(xué)效應(yīng)，從而達(dá)到靶向治療的目的。本發(fā)明的發(fā)明人對上述多肽進(jìn)行修飾，進(jìn)而驗(yàn)證其靶向 性，獲得了本發(fā)明的棕色脂肪組織靶向性多肽。根據(jù)本發(fā)明的棕色脂肪組織靶向性多肽是在多肽ckggrakdc的c末端連接氨基 ckggrakdc-nh2。本發(fā)明的棕色脂肪組織靶向性多肽可以用于攜帶具有不同分子量大小的治療性 藥物進(jìn)入棕色脂肪組織中。本發(fā)明的具有棕色脂肪組織特性親和性的多肽能夠攜帶具有不同分子量大小的 治療性藥物進(jìn)入棕色脂肪組織中，具有作為治療肥胖、機(jī)體代謝紊亂的特異性載體的潛在 科研及臨床應(yīng)用價值。此外，該多肽僅僅含有9個氨基酸殘基，合成容易，空間位置變化相 對較小，易于對多肽進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控，使用方面。本發(fā)明填補(bǔ)了棕色脂肪組織靶向物質(zhì)的國內(nèi) 外空白，不僅能夠積極推動棕色脂肪的科研進(jìn)展，并且為肥胖、代謝性紊亂疾病的治療拓展 出新的方向。


圖1是本發(fā)明的多肽在C57BL/6J小鼠體內(nèi)的組織親和性結(jié)果(100X圖)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1取四周齡的C57BL/6J雄性小鼠，將標(biāo)記綠色熒光FITC的多肽IOul (溶液濃度為 ImM)通過小鼠尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)，IOmin后斷頸處死小鼠，取新鮮組織(白色脂肪組 織、棕色脂肪組織、肌肉組織、肝臟組織)，立即避光石蠟包埋、切片，于激光共聚焦顯微鏡下 直接觀察熒光，結(jié)果顯示僅在棕色脂肪的毛細(xì)血管網(wǎng)中FITC標(biāo)記的綠色熒光表達(dá)最明顯， 提示該多肽的確可以靶向到棕色脂肪組織(結(jié)果如圖1所示)。
權(quán)利要求
1.一種棕色脂肪組織靶向性多肽，其特征在于，在多肽ckggrakdc的c末端連接氨基 ckggrakdc-nh2。
2.如權(quán)利要求ι所述多肽作為棕色脂肪組織靶向性藥物載體的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種棕色脂肪組織靶向性多肽及其應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的棕色脂肪組織靶向性多肽是在多肽CKGGRAKDC的C末端連接氨基CKGGRAKDC-NH2。本發(fā)明的具有棕色脂肪組織特性親和性的多肽能夠攜帶具有不同分子量大小的治療性藥物進(jìn)入棕色脂肪組織中，具有作為治療肥胖、機(jī)體代謝紊亂的特異性載體的潛在科研及臨床應(yīng)用價值。
文檔編號A61K47/42GK102120755SQ20101015991
公開日2011年7月13日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日
發(fā)明者丁國憲, 劉娟 申請人:江蘇省人民醫(yī)院