專(zhuān)利名稱(chēng)：改進(jìn)的局部用藥物和疾病的光動(dòng)力學(xué)治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些光動(dòng)力學(xué)局部用藥物和使用光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)治療人或動(dòng)物 組織的方法。
背景技術(shù)：
PDT最初被開(kāi)發(fā)用于治療癌癥和其它疾病，是為了限制治療干預(yù)的侵襲性和減少 對(duì)正常、無(wú)病變組織潛在的伴隨損害。PDT的最簡(jiǎn)單形式是光敏劑與特定方式的照射結(jié)合從 而在特定組織如腫瘤產(chǎn)生治療效應(yīng)。當(dāng)光敏劑吸收一個(gè)或多個(gè)光子時(shí)，它達(dá)到激活的活化 狀態(tài)，然后它就是有效的或者變得有效。一個(gè)成功的PDT治療方案的關(guān)鍵因素既包括選擇 性應(yīng)用光敏劑也包括光敏劑選擇性攝取進(jìn)入病變組織和激發(fā)光的位點(diǎn)-特異性應(yīng)用。PDT 劑通常是系統(tǒng)給藥(例如，經(jīng)靜脈內(nèi)注射或口服)或者直接局部應(yīng)用于病變組織(例如以 局部用霜、軟膏或噴霧劑形式)。施用光敏劑后(通常在30分鐘至72小時(shí)之后)，向病變 位點(diǎn)應(yīng)用激發(fā)光，以局部性地激活光敏劑并破壞病變組織。通常讓光直接照射病變位點(diǎn)，或 者通過(guò)纖維光學(xué)導(dǎo)管或類(lèi)似裝置而將光能量輸送到機(jī)體的內(nèi)部區(qū)域。目前大多數(shù)PDT治療方案是基于卟啉_基試劑系統(tǒng)給藥或者補(bǔ)骨脂素_基試劑 的局部或系統(tǒng)給藥。卟啉-基試劑的實(shí)例包括卟菲爾鈉(PH0T0FRIN )、血卟啉-衍 生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BPD)、Lutex、BOPP、5-氨基乙酰丙酸(ALA)和SnET2。 PHOTOFRIN 是目前獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的少數(shù)試劑之一。卟啉-基試劑一般衍生自天然 或合成制備的物質(zhì)的絡(luò)合混合物，而且可能含有親脂性組分。作為親脂性的可能結(jié)果，卟 啉-基試劑已顯示出優(yōu)先在某些腫瘤和其它疾病組織中蓄積的輕微傾向。然而，與在正常 組織中的攝取相比較，這類(lèi)試劑對(duì)病變組織的靶向性仍屬于不可接受性的低水平(即，在 疾病組織的攝取相對(duì)于正常組織至多大2-10倍)。補(bǔ)骨脂素，如8-M0P、5-M0P、三甲沙林和 AMT，是通過(guò)損害細(xì)胞生理功能而發(fā)揮作用的核酸嵌入劑。這種嵌入在組織類(lèi)型方面似乎是 相對(duì)非區(qū)別的，結(jié)果造成這些試劑也顯示出對(duì)病變組織小的特異性。因此，目前的試劑不具 有足夠特異性，并可能顯示出另外一些缺陷，包括持續(xù)的系統(tǒng)或局部光敏性、系統(tǒng)或局部毒 性以及不可接受的治療花費(fèi)(由于高價(jià)試劑或者超劑量的需要)。各種目前所用PDT試劑和含有該試劑的藥物的固有缺陷使得合意的基于PDT來(lái)治 療人或動(dòng)物各種病癥極為困難或者不可能。這些缺陷在累及外或內(nèi)表面或者靠近表面組織 的適應(yīng)癥的情況下尤為嚴(yán)重，在該情況下，期望能有適于局限在這些表面從而選擇性治療預(yù)定組織的藥物。這樣的適應(yīng)癥包括累及皮膚及相關(guān)器官、口腔和消化道及相關(guān)器官、泌尿 和生殖道及相關(guān)器官、呼吸道及相關(guān)器官以及各種其它組織表面如手術(shù)中暴露的組織表面 的病癥。因此，本發(fā)明的目的是提供新的藥物，以靶向性地應(yīng)用此類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的所述藥 物的醫(yī)學(xué)用途，以及使用此類(lèi)藥物的治療方法，從而提高療效和安全性并降低治療成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的光動(dòng)力學(xué)局部用藥物和此類(lèi)光動(dòng)力學(xué)藥物的一些醫(yī)學(xué)用途或者 使用該類(lèi)藥物治療人或動(dòng)物組織的治療方法，其中該類(lèi)藥物的主要活性成分是鹵代咕噸， 更優(yōu)選玫瑰紅(RoseBengal)或其衍生物。鹵代咕噸構(gòu)成潛在光敏劑家族，所述光敏劑受可 見(jiàn)光照射而變成光活化狀態(tài)。該類(lèi)藥物也被稱(chēng)為藥物組合物或制劑。本發(fā)明的發(fā)明者業(yè)已發(fā)現(xiàn)該類(lèi)藥物適宜于治療累及皮膚和相關(guān)器官、口腔和消化 道及相關(guān)器官、泌尿和生殖道及相關(guān)器官、呼吸道和相關(guān)器官以及各種其它組織表面如手 術(shù)過(guò)程中暴露的組織表面的各種病癥。這些藥物以各種劑型使用，如液體、半固體或氣溶膠 輸送載體。這些藥物中光敏組分的光活化產(chǎn)生預(yù)期的醫(yī)學(xué)反應(yīng)，如消滅微生物感染、減少或 消除組織刺激、降低或消除過(guò)度增生性組織、減少或消除癌性或癌前病變組織、減少或者消 除淋巴細(xì)胞的表面或亞表面或脂質(zhì)沉積，以及許多其它類(lèi)似適應(yīng)癥。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及皮膚及相關(guān)器官的各種病癥。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及口腔和消化道及相關(guān)器官的各 種病癥。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及泌尿和生殖道及相關(guān)器官的各種 病癥。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及呼吸道及相關(guān)器官的各種病癥。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及多種其它內(nèi)或外組織表面如手術(shù) 中暴露的組織表面的各種病癥。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療與微生物或寄生蟲(chóng)感染有關(guān)的各種病
癥。 在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物被制備成各種劑型，包括液體、半固體或氣溶膠 輸送載體。附圖簡(jiǎn)述參照附圖描述優(yōu)選實(shí)施方案，其中

圖1 (a)表示鹵代咕噸的通式化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖1(b)表示玫瑰紅的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2顯示數(shù)種鹵代咕噸的示例性吸收光譜。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案詳述本發(fā)明涉及新的光動(dòng)力學(xué)局部應(yīng)用的藥物和該類(lèi)光動(dòng)力學(xué)藥物的一些醫(yī)學(xué)用途 或者使用該類(lèi)藥物治療人或動(dòng)物組織的治療方法，該類(lèi)藥物的主要活性成分是鹵代咕噸。 以下討論的鹵代咕噸在施用或者輸送到人或動(dòng)物某些組織后，經(jīng)可見(jiàn)光特別是綠色光照 射，即在組織中經(jīng)歷光動(dòng)力學(xué)活化，從而能夠顯示出所需的光動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。這些所需的效應(yīng)包括減輕或者消除疾病或其它不良病癥，包括根除癌性腫瘤或者癌前腫瘤和傳染因素，這 些效應(yīng)可用于累及皮膚和相關(guān)器官、口腔和消化道及相關(guān)器官、泌尿和生殖道及相關(guān)器官、 呼吸道及相關(guān)器官，和其它各種內(nèi)或外組織表面(如手術(shù)過(guò)程中暴露的組織表面)的各種 病癥。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物被制備成各種劑型，包括液體、半固體或氣溶膠 輸送載體。1.優(yōu)詵光敏組分的特件和藥物制劑申請(qǐng)人:業(yè)已發(fā)現(xiàn)一類(lèi)光敏劑可廣泛用于制備治療人或動(dòng)物某些組織的局部用藥 物。這些光敏劑是指鹵代咕噸并由圖Ia所示，其中X、Y和Z代表存在于指定位置的不同元 素，R1和R2代表存在于指定位置的各種官能團(tuán)。表1中總結(jié)了代表性鹵代咕噸挑選出的化學(xué)和物理特性(如在Χ、Υ、Ζ位置的化學(xué) 成分和R1和R2上的官能團(tuán)，以及分子量和光化學(xué)特性)。該類(lèi)試劑的一般特性的更詳細(xì)情 況在1998年8月6日提交的USSN09/130, 041、1998年11月2日提交的USSN 09/184，388 和1998年12月21日提交的USSN 09/216，787中討論，在此將其全文引入作為參考。一般 而言，鹵代咕噸的特點(diǎn)是低的暗細(xì)胞毒性(在缺乏光活化的情況下對(duì)細(xì)胞或組織的毒性)、 高度光細(xì)胞毒性(光活化后對(duì)細(xì)胞或組織的毒性)，并具有基本上不受局部化學(xué)環(huán)境或R1 和R2位置上連接的功能性衍生物影響的化學(xué)和光化學(xué)特性。這使得該類(lèi)化學(xué)試劑尤其是 由該類(lèi)試劑制備的藥物成為治療人和動(dòng)物組織的出色的PDT劑。因而，本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施方案是，制備含有至少一種鹵代咕噸作為活性成分，活 性成分的濃度大于約0. 001% 少于約20%的局部用藥物。更優(yōu)選的是，藥物包含鹵代咕噸玫瑰紅(4，5，6，7_四氯-2' ,4' ,5' ,7'-四溴 熒光素，示于表lb)。適用于本發(fā)明的鹵代咕噸的其它實(shí)例包括但不限于下列一種或多種熒光素 4'，5' - 二氯熒光素；2'，7' - 二氯熒光素；4，5，6，7_四氯熒光素；2'，4'，5'， 7'-四氯熒光素；二溴熒光素；溶劑紅72 ；二碘熒光素；四溴熒光素B ；四溴熒光素Y ；乙 基四溴熒光素；赤蘚紅B ；焰紅染料B ；玫瑰紅；4，5，6，7-四溴赤蘚紅；單、二或三溴赤蘚紅； 單、二或三氯赤蘚紅；單、二或三氟赤蘚紅；2' ,7' -二氯-4，5，6，7-四氟熒光素；2'，4， 5,6,7,7'-六氟熒光素和4，5，6，7_四氟熒光素。 另外，正如表1和圖2中的數(shù)據(jù)所證實(shí)的那樣，很顯然鹵代咕噸具有共同的光譜學(xué) 特性，包括高單_光子橫截面(Cross-section)，自約500nm延伸至600nm。無(wú)論衍化狀態(tài) (例如，在R1或R2位)如何或者化學(xué)或生物學(xué)環(huán)境如何，這些特性基本上不變。該特性利于 利用通?？傻玫目梢?jiàn)光源、諸如連續(xù)波或脈沖激光器或者燈在約500nm 600nm范圍內(nèi)進(jìn) 行光活化，并且避免了如果藥物中的特定光敏組分改變或者被修飾時(shí)對(duì)于光源進(jìn)行實(shí)質(zhì)性 改變的需要。而且，本發(fā)明發(fā)明者已經(jīng)證明，當(dāng)使用約700nm-1200nm范圍的近紅外線光時(shí)， 在一定條件下，用非線性、多光子激發(fā)能夠?qū)Ⅺu代咕噸活化(例如，使用1997年12月11日 提交的USSN 08/989，231和1998年6月12日提交的USSN09/096, 832中教導(dǎo)的方法，這兩 個(gè)申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖?。這些激活方法在由此類(lèi)試劑制得的藥物的活化方面提供了進(jìn) 一步的用途，例如當(dāng)需要使光活化的深度增加至實(shí)質(zhì)位于暴露組織表面之下的位置時(shí)。
作為這些所需化學(xué)、生物化學(xué)和物理學(xué)特性的例子，發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)，原型的鹵代
5咕噸、玫瑰紅優(yōu)先在一些腫瘤和其它病變組織和病原體中(即靶組織中)蓄積，在可見(jiàn)光照 射下具有高度光細(xì)胞毒性，暗細(xì)胞毒性可以忽略不計(jì)，具有相對(duì)低的花費(fèi)和自機(jī)體快速消 除的能力。此外，發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在位置R1和R2上附著特定的功能衍生物，可以使鹵 代咕噸靶向于特定組織或其它位點(diǎn)的設(shè)備(facility)進(jìn)一步優(yōu)化，由此改變?cè)噭┑幕瘜W(xué) 分配或者生物活性。例如，在位置R1或R2上附著一個(gè)或多個(gè)靶向部分可用以改善對(duì)特定 組織的靶向性，如癌性腫瘤組織或局部感染位點(diǎn)。關(guān)于這點(diǎn)的一個(gè)實(shí)例是，用短鏈脂肪醇如 正_己醇在R1位酯化，產(chǎn)生顯示出在富含脂的腫瘤組織中分配增加特性的衍生試劑。因此，更優(yōu)選的實(shí)施方案是，至少一種鹵代咕噸活性組分中的至少一個(gè)包括至少 一個(gè)選自下述組中的靶向部分DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配體、半抗原、碳水化合物 受體或者絡(luò)合劑、脂類(lèi)受體或絡(luò)合劑、蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑、螯合劑、封包載體、短鏈_或長(zhǎng) 鏈脂肪烴或芳香烴，包括那些含有醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、疊氮化物或者其它親水或疏 水部分的烴。該實(shí)施方案的另一個(gè)實(shí)例是采用脂的玫瑰紅(在R1位，通過(guò)酯化反應(yīng))衍生 化，由此增加玫瑰紅的親脂性，從而改善其在患者體內(nèi)的靶向性。由于鹵代咕噸及其衍生物在其純凈形式時(shí)一般為固體，所以，為了徹底地輸送到 預(yù)期組織，優(yōu)選在適宜的輸送載體中配制此類(lèi)試劑。配制方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的一 般常識(shí)。特別地，優(yōu)選這樣的制劑以便于試劑與被治療的預(yù)期組織接觸而予以輸送。因而，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案是，將至少一種鹵代咕噸或鹵代咕噸衍生物制 備成局部應(yīng)用形式的藥物，如在液體、半固體、固體或氣溶膠輸送載體中，包括含水、非水或 納米微粒懸浮液、溶液、霜?jiǎng)④浉?、凝膠、糖漿、栓劑或微滴噴霧劑?？蓪⒅辽僖环N鹵代咕 噸或鹵代咕噸衍生物溶于或懸浮于這樣的輸送載體中，所述載體除了至少一種鹵代咕噸或 鹵代咕噸衍生物外，還包括各種粘合劑、穩(wěn)定劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、緩沖劑、電解質(zhì) 和組織滲透劑或軟化劑。輸送載體中的這些組分可以作為藥物的主要組分(以重量或體積 計(jì))存在，或者以在試劑輸送中起輔助作用的次要組分存在。例如，適宜的粘合劑包括纖維素和纖維素衍生物例如淀粉和藻酸鹽。適宜的穩(wěn)定劑、乳化劑或分散劑的實(shí)例包括脂質(zhì)體、納米微粒和納米分散體、微米 微粒和微米分散體，以及各種類(lèi)脂、去污劑和其它表面活性劑。適宜防腐劑的實(shí)例包括苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、乙基汞硫代水楊酸 鈉和脲。適宜緩沖劑的實(shí)例包括磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽和乙醇胺。適宜電解質(zhì)的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、鎂的氯化物、磷酸鹽和硝酸鹽。適宜組織滲透劑、軟化劑或溶化劑和輔劑的實(shí)例包括·各種亞砜，如DMSO和癸基甲基亞砜；·各種脂肪族和脂肪醇，如乙醇、丙醇、己醇、辛醇、芐醇、癸醇、月桂醇和硬脂醇； 各種直鏈和支鏈的、飽和和不飽和的脂肪酸，如月桂酸、己酸、癸酸、豆蔻酸、硬脂 酸、油酸、異戊酸、新戊酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸；·脂肪酸的各種脂肪基酯和烷基酯，包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異 丙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸辛基月桂基酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、 戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯和油酸乙酯；
各種多元醇，如丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、 二丙二醇、甘油、丙二醇(propanediol)、丁二醇、戊二醇和己二醇；·各種胺，如脲、二甲基乙酰胺、間苯甲酰二乙胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺、 二甲基癸酰胺。生物可降解環(huán)脲，如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮；吡咯烷酮衍生物，如1-甲 基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己 基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡 咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己 基吡咯烷酮、N- 二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-可可烷基吡咯烷酮(cocoalkypyrrolidone)、 N-牛油脂烷基吡咯烷酮(tal lowalkylpyrro 1 idone)；生物可降解吡咯烷酮衍生物，如 N-(2-羥乙基)-2_吡咯烷酮的脂肪酸酯；環(huán)酰胺類(lèi)，如1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮 (Azone )、ι-香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法尼基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基 氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7_ 二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3，7，11_三甲十二烷基) 氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊烷_(kāi)2，5- 二酮、1-法尼 基氮雜環(huán)戊烷-2-酮；六亞甲基月桂酰胺及其衍生物和二乙醇胺及三乙醇胺?！じ鞣N表面活性劑，如陰離子表面活性劑，包括月桂酸鈉和十二烷基硫酸鈉；陽(yáng)離 子表面活性劑，包括十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基 三甲基氯化銨、十六烷基吡啶鹽酸鹽、十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨；非 離子表面活性劑，如 Polaxamer (231,182，184)、Bri j (30，93，96，99)、Span (20，40，60，80， 85)、Tween(20，40，60，80)、Myrj(45，51，52)、Miglyol840 ；各種膽鹽，如膽酸鈉、?；悄懰?鈉、glycholic、脫氧膽酸鈉；卵磷脂；·各種萜類(lèi)，包括烴，如D-檸檬烯、α _菔烯、β _蒈烯；各種萜烯醇，包括α _松油 醇、松油-4-醇、香芹酮(carvol)；各種萜酮，包括香芹酮(carvone)、長(zhǎng)葉薄荷萜、胡椒酮、 薄荷酮；各種萜氧化物，包括氧化環(huán)己烷、氧化檸檬烯、氧化α-菔烯、氧化環(huán)戊烯、1，8_桉 樹(shù)腦；各種萜油，包括衣蘭油、茴香油、土荊芥油、桉樹(shù)油； 各種鏈烷(alkanones)，如正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正i^一烷、正十二烷、 正十三烷、正十四烷、正十六烷；·各種有機(jī)酸，如水楊酸和salicylites (包括它們的甲基、乙基和丙基乙二醇衍 生物)、檸檬酸和琥珀酸。除了這里所指出的實(shí)例外，其它為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的可局部用制 劑、包括載體和輔劑的各種簡(jiǎn)單或復(fù)雜組合也可用于改善藥物的光敏組分向靶組織的輸 送。此類(lèi)載體和輔劑的背景知識(shí)見(jiàn)諸于下列文獻(xiàn)E. W. Smith和H. I. Maibach, “經(jīng)皮滲透 促進(jìn)劑基本原理，，("Percutaneous Penetration Enhancers :The Fundamentals，，)； S. C. Chattaraj和R. B. Walker，“滲透增強(qiáng)劑分類(lèi)”；和B. J. Aungst，“脂肪酸作為皮膚滲透增 強(qiáng)劑” ；E. W. Smith 和 H. I. Maibach (編著)，經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑，CRC 出版，Boca Raton, 1995。 這些參考文獻(xiàn)以其全文在此弓I入作為參考。而且，適宜的局部用藥物制劑可以摻入例如各種絡(luò)合的輸送載體，包括各種市 售載體，如可購(gòu)自Paddock實(shí)驗(yàn)室的載體，包括Dermabase 、Hydrocream、Aquabase, Liquaderm-A> Liqua-Gel >0 Γ a 一 PlllS 、Ora 一 Swee t ·. Ora-Sweet SF、Suspendol_S、 Fattibase和Polybase，以及各種專(zhuān)有載體，如帶有一種或多種輔助輸送劑的丙二醇，以便
7增加至少一種鹵代咕噸或鹵代咕噸衍生物向被治療的預(yù)定組織的輸送。數(shù)種制劑樣本的輸 送特性的比較列于表2，其顯示出活性組分輸送到不同組織的量以及距離施用位點(diǎn)的輸送 深度可以基本上受到藥物制劑的控制。2. 主題藥物治療累及皮膚及相關(guān)器官病癥的方法和醫(yī)療應(yīng)用
申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物可廣泛用于改善累及人和動(dòng)物皮膚和相關(guān)器官的各 種病癥的治療。藥物可以直接施用于或者基本上接近受治療的組織，包括皮膚、指甲、頭 皮和口腔。例舉性適應(yīng)癥包括用于治療牛皮癬、膿皰性牛皮癬；萊特爾氏綜合征；皮膚潰 瘍，包括淤滯性皮炎、淤滯性潰瘍、局部缺血性潰瘍、鐮狀紅細(xì)胞腿部潰瘍(SickleCell Leg Ulcers)、糖尿病性潰瘍、炎癥性潰瘍；濕疹性疾病和濕疹性反應(yīng)；各種魚(yú)鱗?。惶貞?yīng)性皮 炎；淺表皺紋；近表面脂肪減少；良性和惡性增生性病癥，如良性上皮瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤；惡變前 和惡性上皮瘤，包括光化性角化癥、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和角化棘皮瘤；良性和惡性附 件瘤；產(chǎn)色素細(xì)胞瘤，包括惡性黑色素瘤、日光性雀斑樣痣、痣和咖啡牛乳色斑；肉瘤；淋巴 瘤；血管性病癥，如血管瘤和葡萄酒色素斑(Port Wine Stain)；微生物感染，如細(xì)菌性、真 菌性、酵母菌、寄生蟲(chóng)性或其它感染；疣和痤瘡。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約0. W/V玫瑰紅的霜或溶液施用到頑固性腿部潰瘍，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小時(shí)、 更優(yōu)選0-1小時(shí)的潛伏期，用約10-200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm的綠光照射， 致使該頑固性腿部潰瘍基本上或完全愈合，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然而，本發(fā) 明并不局限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)橐部梢允褂帽疚墓_(kāi)的其它藥物。另外，本文描述的 鹵代咕噸的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用途，所 述適應(yīng)癥包括那些與人和動(dòng)物的皮膚及相關(guān)器官的治療性或美容性治療有關(guān)的適應(yīng)癥。3.主題藥物治療累及口腔和消化道及相關(guān)器官病癥的方法和醫(yī)療應(yīng)用申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的藥物廣泛適用于改善治療累及人和動(dòng)物口腔和消化 道及相關(guān)器官的各種病癥?？蓪⑺幬镏苯邮┯糜诨蛘呋旧辖咏恢委煹慕M織，包括口 腔、牙齦、舌、喉、咽、食管、胃、腸和結(jié)腸的組織。例舉性適應(yīng)癥包括治療良性食管損傷、 Barretts食管和其它食管增生與發(fā)育異常，以及食管癌，包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、癌性肉 瘤、假性肉瘤和肉瘤；胃潰瘍，平滑肌瘤，息肉，瘤，淋巴瘤和假性淋巴瘤，腺癌，原發(fā)淋巴瘤， 淋巴肉瘤；口腔和口咽癌及癌前病變，潰瘍和炎性損傷，包括鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤、光化性 唇炎、尼古丁性胃炎、粘膜白斑病、增殖性紅斑；牙齦和其它牙周疾病，包括齒齦炎；喉部增 生、發(fā)育異常和贅生物；結(jié)腸直腸癌和息肉。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約ff/v玫瑰紅鹽水溶液施用于食管組織，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小時(shí)、更優(yōu)選0-1 小時(shí)的潛伏期，用約10-200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm的綠光照射，致使病變組 織(如Barretts食管的組織)基本上或徹底根除，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然 而，本發(fā)明并不局限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，也可以使用本文公開(kāi)的其它藥物。另外，本文描 述的鹵代咕噸的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用 途，所述適應(yīng)癥包括那些與人和動(dòng)物的口腔和消化道及相關(guān)器官的治療性或美容性治療有 關(guān)的適應(yīng)癥。4.主題藥物治療累及泌尿和生殖道及相關(guān)器官病癥的方法和醫(yī)療應(yīng)用
申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的藥物廣泛適用于改善治療累及人和動(dòng)物泌尿和生殖 道及相關(guān)器官的各種病癥。可將藥物直接施用于或者基本上接近被治療的組織，包括尿道、 膀胱、輸尿管、腎、外陰、陰道、子宮頸、輸卵管、卵巢、陰莖、睪丸、輸精管、前列腺和附睪的組 織。例舉性適應(yīng)癥包括治療泌尿道疾病，包括膀胱、輸尿管、尿道和腎的癌性和癌前性增 生、發(fā)育異常和贅生物，瘤和其它增長(zhǎng)，炎癥和感染；子宮頸、子宮內(nèi)膜、子宮肌層、卵巢、輸 卵管、子宮、外陰、陰道的癌性和癌前性增生、發(fā)育異常和贅生物，瘤和其它增長(zhǎng)，炎癥和感 染；前列腺和睪丸癌性和癌前性增生、發(fā)育異常和贅生物，瘤和其它增長(zhǎng)，炎癥和感染；生 殖道感染，包括股癬、念球菌病、尖銳濕疣、觸染性軟疣、生殖器的單純皰疹感染、性病性淋 巴肉芽腫(Lymphogranuloma Venereum)、軟下疳、腹股溝肉芽腫、紅癬；牛皮癬和扁平苔癬、 硬化扁平苔癬。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約W/ν玫瑰紅溶液施用于組織，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小時(shí)、更優(yōu)選0-1小時(shí)的潛 伏期，用約10 200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm的綠光照射，致使病變組織如膀 胱癌中的組織基本上或徹底根除，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然而，本發(fā)明并不局 限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)橐部梢允褂帽疚墓_(kāi)的其它藥物。另外，本文描述的鹵代咕噸 的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用途，所述適應(yīng)癥 包括那些與人和動(dòng)物的泌尿和生殖道及相關(guān)器官的治療性或美容治療有關(guān)的適應(yīng)癥。5. *是頁(yè)菊奪勿力吸i首力才目#1胃力fe禾口申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的藥物廣泛適用于改善治療累及人和動(dòng)物呼吸道及相 關(guān)器官的各種病癥?？蓪⑺幬镏苯邮┯糜诨蛘呋旧辖咏恢委煹慕M織。例舉性適應(yīng)癥包 括治療鼻腔、鼻旁竇、淚管、咽鼓管、鼻咽、咽下部、喉、氣管、支氣管、肺和肺泡的增生、發(fā)育 異常和瘤、癌、炎癥和感染。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約W/ν玫瑰紅溶液施用于組織，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小時(shí)、更優(yōu)選0-1小時(shí)的潛 伏期，用約10 200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm的綠光照射，致使病變組織如氣 管腫瘤中的組織基本上或徹底根除，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然而，本發(fā)明并不 局限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)橐部梢允褂帽疚墓_(kāi)的其它藥物。另外，本文描述的鹵代咕 噸的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用途，所述適應(yīng) 癥包括那些與人和動(dòng)物的呼吸道及相關(guān)器官的治療性或美容性治療有關(guān)的適應(yīng)癥。6.主題藥物治療累及各種其它內(nèi)或外組織表面如手術(shù)過(guò)程中暴露的組織表面的申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的藥物廣泛適用于改善治療累及人或動(dòng)物各種其它內(nèi) 或外組織表面的各種病癥，如手術(shù)過(guò)程中暴露的組織表面，包括內(nèi)窺鏡手術(shù)或者其它內(nèi)窺 鏡操作。可將藥物直接施用于或者基本上接近被治療的組織。例舉性適應(yīng)癥包括以下病癥 的治療關(guān)節(jié)炎癥，如關(guān)節(jié)炎；顱腔內(nèi)腫瘤和其它頭部和頸部、胸腔或腹腔腫瘤切除后的床 面；心臟和心包組織及循環(huán)組織，包括動(dòng)脈和靜脈，包括此類(lèi)組織的斑塊和感染，如細(xì)菌性 心內(nèi)膜炎；轉(zhuǎn)移瘤，如乳腺癌向皮膚的轉(zhuǎn)移瘤和各種其它基本類(lèi)似的適應(yīng)癥。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約10% w/ν微摩爾的玫瑰紅含水溶液施用于乳腺癌和肉樣瘤組織，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小時(shí)、更優(yōu)選0-1小時(shí)的潛伏期，用約10 200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm
的綠光照射，致使這些組織基本上或徹底根除，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然而， 本發(fā)明并不局限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)橐部梢允褂帽疚墓_(kāi)的其它藥物。另外，本文描 述的鹵代咕噸的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用 途，所述適應(yīng)癥包括那些與人和動(dòng)物的各種內(nèi)和外組織表面如手術(shù)中暴露的組織表面的治 療性或美容性治療有關(guān)的適應(yīng)癥。7. ^imm^^m^mm^. t㈱力夕去禾口申請(qǐng)人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文公開(kāi)的藥物廣泛適用于改善治療人或動(dòng)物的與微生物或寄 生蟲(chóng)感染有關(guān)的各種病癥，包括對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生抵抗性的那些感染。可將藥物直接施用于 或者基本上接近被治療的組織。例舉性適應(yīng)癥包括治療細(xì)菌性和抗生素抵抗性細(xì)菌感 染，包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌、鏈霉菌屬(Str印tomycetes)、放線菌、葡萄球菌、鏈 球菌、假單胞菌屬、大腸桿菌、分枝桿菌及其它細(xì)菌引起的感染；由絲狀真菌和非絲狀真菌 如隱孢子蟲(chóng)屬、組織胞漿菌屬、曲霉、芽生菌屬、念珠菌屬和其它真菌引起的感染；由阿米巴 (包括在溶解和殺死阿米巴囊中的阿米巴中所用的)、毛線蟲(chóng)屬、惡絲蟲(chóng)屬(犬惡絲蟲(chóng))引 起的寄生蟲(chóng)感染。在該治療方法或醫(yī)學(xué)用途的優(yōu)選實(shí)施方案中的一個(gè)實(shí)例中，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將 含有濃度約1-10微摩爾或更高的玫瑰紅含水溶液施用于抗生素抵抗性金黃色葡萄球菌、 大腸桿菌、各種其它革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌以及各種酵母菌，接下來(lái)，經(jīng)過(guò)0-72小 時(shí)、更優(yōu)選0-1小時(shí)的潛伏期，用約10 200J/cm2連續(xù)或脈沖性波長(zhǎng)為500-600nm的綠光 照射，致使微生物基本上或徹底根除，而對(duì)周?chē)M織很少有或者無(wú)副作用。然而，本發(fā)明并 不局限于此優(yōu)選的實(shí)施方案，因?yàn)橐部梢允褂帽疚墓_(kāi)的其它藥物。另外，本文描述的鹵代 咕噸的其它制劑對(duì)于本文所述特定適應(yīng)癥和各種其它類(lèi)似適應(yīng)癥具有類(lèi)似的用途，所述適 應(yīng)癥包括那些與人和動(dòng)物的微生物或寄生蟲(chóng)感染有關(guān)的各種其它病癥的治療性或美容性 治療中涉及的那些。
表2.鹵代咕噸的例證性透皮輸送制劑的相對(duì)輸送效率；[RB] 瑰紅的濃度。在封閉狀態(tài)(occlusive conditions)下，將制劑施用于小
良示作為制劑的玫 皮膚30分鐘。相對(duì)效率表明基于表面和組織橫切面熒光素的測(cè)定，對(duì)釋入組織的玫瑰紅的量的估計(jì)值。深 度表示玫瑰紅滲透的相對(duì)深度LP=滲透到固有層(Lamina propria) ；D+=滲透到真皮和 真皮以上。
本說(shuō)明書(shū)是為舉例說(shuō)明的目的而提供的，并非旨在限定下述權(quán)利要求所定義的本 申請(qǐng)的發(fā)明。新的和期望得到專(zhuān)利證書(shū)保護(hù)的內(nèi)容陳述于所附權(quán)利要求。
權(quán)利要求
局部用藥物，該藥物包含至少一種鹵代呫噸作為主要活性成分，其中，所述的鹵代呫噸選自下列化合物赤蘚紅B二鈉；焰紅染料B二鈉；玫瑰紅二鈉；4，5，6，7 四溴赤蘚紅；單、二或三溴赤蘚紅；單、二或三氯赤蘚紅；單、二或三氟赤蘚紅；2′，7′ 二氯 4，5，6，7 四氟熒光素；2′，4，5，6，7，7′ 六氟熒光素和4，5，6，7 四氟熒光素，并且，所述鹵代呫噸的濃度為大于0.001w/v％ 小于0.01w/v％，所述藥物適用于人和動(dòng)物組織的癌癥和皮膚疾病的光動(dòng)力學(xué)治療。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中所述的鹵代咕噸為玫瑰紅二鈉。
3.權(quán)利要求1的藥物，進(jìn)一步包括至少一種與所述鹵代咕噸偶聯(lián)的靶向部分。
4.權(quán)利要求3的藥物，其中所述的靶向部分選自DNA、RNA、氨基酸、蛋白質(zhì)、抗體、配 體、半抗原、碳水化合物受體或者絡(luò)合劑、脂類(lèi)受體或絡(luò)合劑、蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑、螯合 劑、封包載體、短鏈-或長(zhǎng)鏈脂肪烴或芳香烴、醛、酮、醇、酯、酰胺、胺、腈、疊氮化物和其它 親水或疏水部分。
5.權(quán)利要求1的藥物，其中所述藥物在選自下組的輸送載體中配制液體、半固體、固 體和氣溶膠。
6.權(quán)利要求5的藥物，其中所述載體選自含水、非水和納米微粒懸浮液、溶液、霜、軟 膏、凝膠、糖漿、栓劑和微滴噴霧劑。
7.權(quán)利要求1的藥物，其中所述鹵代咕噸在包括選自下組的輔助劑的輸送載體中粘 合齊 、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、緩沖劑、電解質(zhì)、組織滲透劑和組織軟化劑。
8.權(quán)利要求1的藥物，其中所述藥物適用于使用綠色激發(fā)光的光動(dòng)力學(xué)治療。
9.權(quán)利要求8的藥物，其中所述綠色光的波長(zhǎng)為500nm 600nm。
10.局部用藥物，該藥物包含玫瑰紅二鈉作為主要活性成分，條件是所述玫瑰紅二鈉以 1-10微摩爾的濃度存在，并且所述藥物適用于人和動(dòng)物組織的癌癥和皮膚疾病的光動(dòng)力學(xué) 治療。
11.鹵代咕噸在制備用于利用光動(dòng)力學(xué)療法治療人和動(dòng)物組織病癥的局部用藥物中的 用途，所述的鹵代咕噸選自下列化合物赤蘚紅B 二鈉；焰紅染料B 二鈉；玫瑰紅二鈉；4， 5,6,7-四溴赤蘚紅；單、二或三溴赤蘚紅；單、二或三氯赤蘚紅；單、二或三氟赤蘚紅；2'， 7' -二氯-4，5，6，7-四氟熒光素；2' ,4,5,6,7,7'-六氟熒光素和4，5，6，7-四氟熒光 素，并且所述鹵代咕噸的濃度為大于0. 001w/v% -小于0. 01w/v%，所述藥物適用于人和動(dòng) 物組織的癌癥和皮膚疾病的光動(dòng)力學(xué)治療。
12.權(quán)利要求11的用途，所述鹵代咕噸為玫瑰紅二鈉。
13.權(quán)利要求11的用途，其中所述藥物是用于使用綠色激發(fā)光的光動(dòng)力學(xué)療法。
14.權(quán)利要求13的用途，其中綠色光的波長(zhǎng)為500nm 600nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及改進(jìn)的局部用藥物和疾病的光動(dòng)力學(xué)治療方法。本發(fā)明描述了新的光動(dòng)力學(xué)局部用藥物和該光動(dòng)力學(xué)藥物用于治療人或動(dòng)物組織的一些醫(yī)學(xué)應(yīng)用，其中該類(lèi)藥物的主要活性成分是鹵代呫噸。鹵代呫噸構(gòu)成潛在的光敏劑家族，其在治療位點(diǎn)處受可見(jiàn)波長(zhǎng)光照射時(shí)會(huì)被光激活。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物用于治療累及皮膚和相關(guān)器官、口腔和消化道及相關(guān)器官、泌尿和生殖道及相關(guān)器官、呼吸道和相關(guān)器官、各種其它內(nèi)和外組織表面、如手術(shù)過(guò)程中暴露的組織表面的各種病癥和治療涉及微生物或寄生蟲(chóng)感染的各種病癥。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該類(lèi)藥物被制成各種制劑，包括液體、半固體或氣溶膠輸送載體。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101926789SQ20101013015
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月13日
發(fā)明者E·沃奇特, H·C·蒂斯, J·斯莫里克, T·斯克特, W·菲舍 申請(qǐng)人:福托金公司