一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁及其制備方法和應用，屬于光動力藥物或光敏劑制備領域。本發(fā)明提供的軸向核苷不對稱修飾硅酞菁可做為光敏劑用于光動力治療、光動力診斷或光動力消毒，其具有軸向不對稱取代的結構特點，顯示了良好的兩親性和極高的光動力活性。
【專利說明】一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于光動力藥物或光敏劑制備領域，具體涉及一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]酞菁化合物是一類重要的功能材料，通過不同的結構修飾可以發(fā)展為不同用途的功能材料。在酞菁環(huán)上引入合適取代基和中心離子，便有可能開發(fā)為氧化催化劑、脫硫催化齊?、非線性光學材料、光敏藥物、液晶材料、光記錄材料或光導材料，但是如何調(diào)控取代基和中心離子來獲得目標功能化合物，卻是需要創(chuàng)造性的工作。
[0003]酞菁化合物作為光敏劑在光動力治療(Photodynamic Therapy)中的應用前景引人矚目。所謂的光動力治療(或稱光動力療法)，實質上，是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏化反應在醫(yī)學領域的應用。其作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標可借助光纖等介入技術導入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學反應，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細胞和癌組織)。
[0004]在一些發(fā)達國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術、化療、放射治療相比，光動力學治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術，且副作用小，因而備受矚目。
[0005]同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質進行光動力診斷，也是光敏藥物的一個重要用途。
[0006]光動力治療的關鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩恿χ委熢谥委熌[瘤和其它疾病方面的潛力，科學界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術產(chǎn)業(yè)。
[0007]至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin (美國FDA于1995年正式批準Photofrin用于臨床治療癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進行化學改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴重缺點:最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū) 50-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應用受到限制，所以開發(fā)新一代光動力藥物(光敏劑)是國際上的研究熱點。
[0008]由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域和光敏化能力強等特點，酞菁化合物作為光敏劑的應用已引起重視。在各種酞菁化合物中，由于以下原因硅酞菁作為新型光敏劑的應用受到高度重視:(I)硅酞菁可以在軸向弓I入二個取代基，從而能更有效地阻止酞菁環(huán)聚集，保證酞菁光敏化能力的發(fā)揮；(2)硅的生物相容性較高、無暗毒性。美國Case Western Reserve大學研制的軸向取代酞菁娃(Pc4)顯示了較高光動力活性，已進入I期臨床試驗。但是，Pc4的合成路線復雜，制備成本高，穩(wěn)定性差。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡便、成本低的軸向修飾硅酞菁光敏劑。另外，目前臨床試驗的光敏劑(包括酞菁類光敏劑)還缺乏對腫瘤組織和癌細胞的選擇性，也是當前需要重點克服的問題。
[0009]專利號為ZL200410013289.7和ZL200610200598.4的中國發(fā)明專利介紹了一系列
軸向取代硅酞菁化合物、它的制備及其在光動力治療中的應用(該發(fā)明與本申請為同一發(fā)明人)。但是，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大經(jīng)濟社會價值、極大的應用范圍以及治療病灶的細化，制備出更多具有光敏活性的軸向取代硅酞菁化合物作為候選藥物是十分必要的。
[0010]特別值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產(chǎn)權的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產(chǎn)權藥物的開發(fā)和加快專利保護步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫(yī)療領域的自主權和制高點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的在于提供一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁及其制備方法和應用。本發(fā)明的酞菁硅具有軸向不對稱取代的結構特點，顯示了良好的兩親性和極高的光動力活性，作為光敏劑應用具有顯著優(yōu)勢。
[0012]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案:
一種軸向核苷不對稱修飾的娃酞菁，其結構式如下:
【權利要求】
1.一種軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁，其特征在于:其結構式如下:
2.—種制備如權利要求1所述的軸向核苷不對稱修飾的娃酞菁的方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以二[4- (2-氨基乙基)苯氧基]酞菁娃和2’，3’ -O-異丙基_尿苷、2’，3’ -O-異丙基-胞苷、2’，3’-O-異丙基_腺苷、2’，3’-O-異丙基-2-氯腺苷中的一種為反應物，兩者的投料摩爾比為1:廣10，以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，在氮氣的保護下，i0(Ti3(rc反應廣20小時，通過溶劑清洗和柱層析分離去除過量的原料和雜質，得到軸向核苷和氨基乙基苯氧基不對稱修飾硅酞菁；(2)以軸向核苷和氨基乙基苯氧基不對稱修飾硅酞菁和三乙二醇、三乙二醇單甲醚、四乙二醇、四乙二醇單甲醚中的一種為反應物，兩者的投料摩爾比為1:廣10，以甲苯、二甲苯或二氧六環(huán)為溶劑，在氮氣的保護下，10(Tl3(rC反應f 20小時，通過溶劑清洗和柱層析分離去除過量的原料和雜質，得到軸向核苷和低聚乙二醇不對稱修飾硅酞菁。
3.—種如權利要求1所述的軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁的應用，其特征在于:所述的軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁用于制備光動力藥物或光敏劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁的應用，其特征在于:制備光動力藥物或光敏劑的方法是:用水、或水和其它物質的混和溶液，其中其它物質的質量分數(shù)不高于10%，作為溶劑，溶解軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁，配制成含一定濃度的光敏藥齊U，軸向核苷不對稱修飾的硅酞菁的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加入抗氧化齊U、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學穩(wěn)定性和生物相容性； 所述的其它物質是蓖麻油衍生物、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N—二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、環(huán)糊精、葡 萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混和物。
【文檔編號】A61P1/02GK103435639SQ201310374349
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月26日 優(yōu)先權日:2013年8月26日
【發(fā)明者】黃劍東, 石杰 申請人:福州大學