專利名稱：一類抗腫瘤海洋天然產(chǎn)物ecteinascidins的結(jié)構(gòu)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類抗腫瘤海洋天然產(chǎn)物ecteinascidin的結(jié)構(gòu)類似物及其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及含有上述化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的抗腫瘤制劑。
背景技術(shù)：
癌癥是一種嚴(yán)重危害人類健康的惡性疾病之一，全世界每年因患癌癥死亡的人數(shù)在500萬人以上，而且近年來腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，死亡率居各種疾病之首?；熓悄壳芭R床上常用而且有效的癌癥治療手段，然而由于癌細(xì)胞的多藥耐藥性以及現(xiàn)有的抗癌藥物的嚴(yán)重毒副作用等原因，臨床上迫切需要新的療效好副作用輕的抗癌藥物。雙四氫異喹啉生物堿是一大類具有強(qiáng)抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，包括 ecteinascidins、renieramycins> saframycins 等，其中 ecteinascidins 是從海 Ifl Ecteinascidia turbinate中分離得到一類四氫異喹啉生物堿，是這類生物堿中抗腫瘤活性最強(qiáng)的一類。有關(guān)這類生物堿的部分專利文獻(xiàn)如下U. S. Pat. No. 5，256，663 描述了有關(guān)以從海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分離得到的ecteinascidins混和物為藥用成分的制劑，以及該制劑在抗菌、抗病毒和抗腫瘤方面的藥用；U. S. Pat. No. 5，089，273 描述了從海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分離得到了若干四氫異喹啉化合物，即ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B和770， 這些化合物具有抗菌和/或抗腫瘤活性 ’U. S. Pat. No. 5，478，932描述了從加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分離得到了 ecteinascidins，這些化合物對(duì) P388 淋巴癌、 B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌顯示了體內(nèi)活性；U. S. Pat. No. 5，654，426 描述了從加勒比海鞘 Ecteinascidia turbinata 中分離得到 7 ecteinascidins,這些化合物對(duì)P388淋巴癌、B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-I人肺癌以及MX-I人乳腺癌顯示了體內(nèi)活性；U. S. Pat. No. 5，721，362描述了一種 ecteinascidin及其相關(guān)化合物的合成方法；WO 00/69862則描述了由cyanosafracin B合成 ecteinascidins 的方法。還可參考以下有關(guān) ecteinascidins 的文獻(xiàn)=Rinehart, K. L. et al.，D. G. J. Org. Chem. 1990，55，4512 ；Rinehart，K. L. et al.，J. Org. Chem. 1991，56，1676 ；Rinehart，K. L. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. 1992，89，11456 ；Rinehart, K. L. et al.，J. Am. Chem. Soc. 1996， 118,9017 ；Corey, Ε. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1996,118,9202 ；Fukuyama, Τ. et al. , J. Am. Chem. Soc. 2002,124,6552 ；Cuevas, C. et al. , Org. Lett. 2000,2,2545 ；Cuevas, C. et al, J. Org. Chem. 2003,68,8859 ；Zhu, J. et al, J. Am. Chem. Soc. 2006,128,87 ；Danishefsky, S. J. et al.，Angew. Chem. Int. Ed. 2006,45,1754 ；Chandrasekhar, S. et al.，Tetrahedron, 2006，62，12098 ；Williams, R. Μ. et al.，Org. Lett. 2006,8,3299 ；Williams, R. Μ. et al.， J. Org. Chem. 2008,73,9594 ；Avendano, C. et al. , Tetrahedron, 2005,61, 7447 ；Avendano,C. et al. , Tetrahedron,2009,65,2201 ；Liu, Ζ.Ζ.et al. , Tetrahedron Lett. 2003,44, 7091 ；Liu, Ζ. Ζ. et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，1282. 在ecteinascidins這類雙四氫異喹啉生物堿中ecteinascidin 743 (簡(jiǎn)稱肚-743，商品名trabectedin，Yondelis)是活性最強(qiáng)的一個(gè)，其體外抗腫瘤活性比目前臨床上使用的 Taxo 1> Camptothecin、Adriamycin、Mitomycin C、Cisplatin、Bleomycin 禾P Etopside高出1-3個(gè)數(shù)量級(jí)。已于2007年在德國上市，用于治療軟組織瘤，隨后在歐共體范圍內(nèi)也獲得了批準(zhǔn)。2008年在韓國上市用于治療晚期軟組織瘤。應(yīng)用于其他適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如治療卵巢癌已進(jìn)入到3期臨床試驗(yàn)階段，治療黑色素瘤、腎癌、直腸癌、 甲狀腺癌、骨癌、前列腺癌、乳腺癌以及非小葉細(xì)胞肺癌等已進(jìn)入到2期臨床試驗(yàn)階段。
權(quán)利要求
1.如通式(I)的所示的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的芳香基或雜芳基選自苯基、吡啶基、 萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代基隊(duì)=R2>R3= R4, R1 (R2)、R3 (R4) 相互獨(dú)立，選自下列取代基-CH3、-C2H5, -CH2Ph ；R1和&、R3和R4相互連接，并且禮-1 2、R3-R4獨(dú)立的選自-CH2-、-CH2CH2-X選自0、ΝΗ。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的&選自
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述的化合物選自
15.—種藥物組合物，其特在在于，含有權(quán)利要求^4中任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
16.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類抗腫瘤海洋天然產(chǎn)物ecteinascidins的結(jié)構(gòu)類似物。具體包括具有通式(I)所示的化合物的包括及其藥學(xué)上可接受的鹽，這類化合物的制備方法，本發(fā)明還涉及含有通式(I)的化合物的藥物組合物及其制備方法，這類化合物和藥物組合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102190658SQ201010126128
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者劉偉, 劉站柱, 廖祥偉, 王曄, 董文芳, 貫寶和, 陳曉光 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所