專利名稱：P38map激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作P38促分裂原活化蛋白激酶的抑制劑(本文中稱為P38MAP激酶抑制劑)、特別是其α和Y激酶亞型的抑制劑的化合物及其在治療中的用途，包括在聯(lián)合用藥中的用途，尤其是在治療炎癥性疾病包括肺的炎癥性疾病(例如C0PD)中的用途。
背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定出四種ρ38ΜΑΡΚ同等型(isoform)(分別是α、β、γ和δ )，每種都顯示出組織特異性表達模式。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型在全身廣泛表達，并存在于許多不同的細胞類型中。ρ38ΜΑΡΚα和β同等型可被某些已知的小分子ρ38ΜΑΗ(抑制劑所抑制?；衔锏妮^早產(chǎn)生具有高毒性，這是由于這些同等型的遍在表達模式和這類化合物的離靶效應(yīng) (off-target effect)所致。最近，人們改進了抑制劑使得對ρ38ΜΑΡΚ α和β同等型具有高選擇性并且具有更寬的安全范圍。關(guān)于ρ38ΜΑΡΚ γ和δ同等型知道得很少。這些同等型是在特定的組織/細胞中表達(與ρ38α和ρ38β同等型不同)。ρ38ΜΑΡΚ_ δ同等型更多在胰腺、睪丸、肺、小腸和腎臟中表達。它在巨噬細胞中也很豐富(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)并在嗜中性粒細胞、CD4+T細胞和內(nèi)皮細胞中可檢測到(www, genecard. org, Karin, K. (1999) J. Immunol.) 0關(guān)于p38MAPK γ的表達知道得非常少，但它更多在腦、骨骼肌和心臟以及在淋巴細胞和巨噬細胞中表達(www, genecard. org)。p38MAPK-γ和MAPK-δ的選擇性小分子抑制劑目前無法利用，但是已經(jīng)知道有一種現(xiàn)有的化合物，BIRB 796具有泛同等型(pan-isoform)抑制活性。ρ38 γ和ρ38 δ抑制要在高于抑制ρ38ΜΑΡΚα所需要的化合物濃度下才能觀察到(Kuma，Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。BIRB 796 也通過上游激酶 MKK6 或 MKK4 削弱了 p38MAPKs 或 JNKs 的磷酸化作用。Kuma論述了由抑制劑與MAH(的結(jié)合所引起的構(gòu)象變化可影響其對于上游激活物的磷酸化位點和?？课稽c兩者的結(jié)構(gòu)，從而削弱p38MAPKs或JNKs的磷酸化作用的可能性。一般認為，p38MAP激酶在參與引發(fā)和維持人類疾病(例如嚴重哮喘和C0PD)的慢性、持久性炎癥的許多信號傳導途徑中起決定性的作用。目前已有大量的文獻證明了 P38MAP激酶可被多種促炎細胞因子所活化，并且其活化導致了更多促炎細胞因子的募集和釋放。實際上，來自一些臨床研究的數(shù)據(jù)證明了在用P38MAP激酶抑制劑治療期間的患者中疾病活動性方面的有益變化。舉例來說，Smith, S.J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 393-404介紹了 p38MAP激酶抑制劑對從人PBMCs釋放的TNF α (而不是IL-8)的抑制作用。提出了應(yīng)用Ρ38ΜΑΡ激酶的抑制劑治療慢性阻塞性肺病(COPD)。已經(jīng)證明靶向 ρ38ΜΑΡΚα/β的小分子抑制劑在降低從罹患COPD的患者(他們一般是皮質(zhì)類固醇不敏感的)(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)和體內(nèi)(in vivo)動物模型(Underwood, D. C.等(2000)279 :895-902 ；Nath, P.等(2006) Eur. J. Pharmacol. 544 160-167 ；Medicherla S.等(2008) J. Pharm. Exp. Ther. 324 :921-929)獲取的細胞和組織中炎癥的各種參數(shù)中是有效的。Irusen及其同事們也提示了 ρ38ΜΑΡΚα/β通過降低細胞核的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合親和性對皮質(zhì)類固醇不敏感性的參與可能性(Irusen，Ε.等， (2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 :649-657)。使用多種 p38MAP 激酶抑制劑(包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323)的臨床經(jīng)驗在 Lee 等 Q005)Current Med. Chem. 12，:2979-2994 中已有描述。COPD是一種其基礎(chǔ)炎癥據(jù)報道對吸入皮質(zhì)類固醇的抗炎作用有相當大抗性的疾病。因此，用于治療COPD的高級策略必將是開發(fā)對既具有固有抗炎作用又能增加COPD患者肺組織對吸入皮質(zhì)類固醇的敏感性能力的干預(yù)。Mercado等人最新發(fā)表的論文Q007 ； American Thoracic Society Abstract A56)證明了沉默ρ38γ具有恢復(fù)對皮質(zhì)類固醇敏感性的潛力。因此，應(yīng)用Ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑治療COPD和嚴重哮喘可能有“兩種頂尖的(two pronged)，，益處。目前，有相當多的證據(jù)強烈地表明呼吸性病毒感染在引起罹患哮喘和/或COPD的患者惡化中的作用。惡化需要增加重建對疾病癥狀控制的治療強度。如果嚴重的話，惡化很可能導致患者住院，或者在最極端的情況下可導致患者死亡。妨礙p38MAP激酶抑制劑在治療人類慢性炎癥性疾病中的應(yīng)用的主要障礙一直是在患者中所觀察到的毒性。這一直是十分嚴重的，導致了已進行的許多化合物的臨床研發(fā)的停滯，包括上面特別提到的所有情況。仍然需要鑒定和開發(fā)治療上可用作P38MAP激酶抑制劑的新化合物，它們具有改進的治療潛力，特別是它們在相關(guān)治療劑量時為更有效、更長效和/或更低毒性的。本發(fā)明的一個目的是提供抑制具有某種亞型特異性的P38MAP激酶的化合物，其顯示有良好的抗炎潛力。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物
R1其中R1為任選被羥基取代的Cp6烷基；R2為H或任選被羥基取代的CV6烷基；R3為H、CV6烷基或CQ_3烷基C3_6環(huán)烷基；Ar為萘基或苯基環(huán)，二者中的任何一個可任選被一個或多個(例如1或2個)獨立選自以下的基團取代=Ch6烷基、CV6烷氧基、氨基、C1^4 一或二 -烷基氨基；X為5或6元雜芳基，其含有至少一個氮原子并任選還包括1或2個選自0、S和N 的雜原子；Q 選自a)飽和或不飽和的、支鏈或非支鏈的C1,烷基鏈，其中至少一個碳(例如1、2或3個碳，適宜1或2個碳，特別是1個碳)被選自0、N、S(O)p的雜原子置換，其中所述鏈任選被一個或多個基團(例如1、2或3個基團)取代，所述基團獨立選自氧代、鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_8環(huán)烷基，0-3個取代基的各芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_8環(huán)烷基，所述取代基選自鹵素、羥基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷基、氨基、Ch —或二 -烷基氨基、CH —或二 -酰基氨基、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基或Cch6烷基C (0) CV6雜烷基，前提條件是-NR3C(O)-中直接與羰基連接的原子不是氧或硫原子；和b) Cch8烷基-雜環(huán)，所述雜環(huán)基包含至少一個(例如1、2或3個，適宜1或2個，特別是1個雜原子)選自0、N和S的雜原子，并且任選被一個、兩個或三個獨立選自以下的基團取代鹵素、羥基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、Cp6鹵代烷基、氨基、CV4 —和二 -烷基氨基、CV4 一或二 -?；被?、S (0) ,C1^6烷基、Cch6烷基C (0) C1^6烷基或Cch6烷基C (0) CV6雜烷基；且ρ 為 0、1 或 2;q 為 0、1 或 2其藥學上可接受的鹽，包括其所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。附圖簡述

圖1顯示來自使用了實施例8的吸煙鼠模型的BALF中的嗜中性粒細胞積聚圖2顯示來自使用了實施例8的吸煙鼠模型的BALF中的巨噬細胞積聚圖3顯示來自使用了實施例42的吸煙鼠模型的BALF中的嗜中性粒細胞積聚圖4顯示來自使用了實施例42的吸煙鼠模型的BALF中的巨噬細胞積聚 圖5顯示在使用了實施例8的OVA敏化PIV3感染的豚鼠模型中在OVA暴露后sGaw 值的變化圖6顯示在使用了實施例8及實施例8和丙酸氟替卡松組合的OVA敏化PIV3感染的豚鼠模型中在OVA暴露后sGaw值的變化發(fā)明詳述在一個方面，提供式⑴化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式⑴化合物，其中Ar為萘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1為叔丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的式(I)化合物，其中R2為甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的式(I)化合物，其中R2是在對位上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物，其中R3為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的式(I)化合物，其中NR3C(O)Q選自_NR3C(0) CH2OC1-J5 烷基、-NR3C (O)CH2O (CH2) 20CH3、-NR3C (0) CH(CH3) OCH3> -NR3C (0) CH2NHCH3^ -NR3C(O) CH2NHCH2CH20CH3、-NR3C (0) CH2SCH3、-NR3C(O)NH2, -NR3C(O) CH2S(O)2CH3^ -NR3C (0) NHC1^7 烷基、-NR3C (0) N ((V4 烷基)Ch 烷基和-NR3C (0) CHN [ (CH2) 20CH3] 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的式⑴化合物，其中NR3CO))Q選自-NHC (O)CH2OCH3 ；-NHC(O) CH2O (CH2) 20CH3 ；-NHC (0) CH (CH3) OCH3 ；-NHC (0) CH2NHCH3 ；-NHC (0) CH2NH (CH2) 20CH3、-NHC (0) CH2SCH3 ；-NHC (0) NH2 ；-NHC (0) CH2S (0) 2CH3 ；-NHC (0) NHCH3 ；-NHC (0) N (CH3) 2 ；禾口 -NHC (0) CHN [(CH2)2OCH3] 2 ο
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IA)
10.根據(jù)權(quán)利要求10所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IB)
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IC)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(ID)
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物具有式(IE)
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自1)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；2)N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；3)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；4)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；5)N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-羥基乙酰胺；6)N-(4-(3-(3-異丙基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；7)N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；8)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；9)N-(4-(4-(3-(3-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；10)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-(2，3，5，6-四氘_4_(三氘甲基)苯基)-1Η_ 吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；11)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-嗎啉代乙酰胺；12)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)_( 二甲基氨基)乙酰胺；13)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；14)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2-脲基乙酰胺；15)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2- -甲氧基乙酰氨基)乙酰胺；16)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；17)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)異煙酰胺；18)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-2- (2-(甲基磺?；?乙酰氨基)乙酰胺；19)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-嗎啉代丙酰胺；20)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)嗎啉-4-甲酰胺；21)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；22)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；23)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2-甲基苯氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；24)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-3-甲基苯氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；25)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2-甲氧基苯氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；26)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-2,3- 二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；27)N- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)-3-甲氧基苯氧基) 吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；28)N-乙基-N' -4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基脲；四)4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基脲；30)N-丙-2-基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；31)1-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-苯基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；32)1-(4- ((2- (3-芐基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；33)1-(4-( (2- (3-環(huán)丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3- (3-(叔丁基)(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲；34)1-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3- (2-甲氧基乙基) 脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；35)1-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-3- (4- ((2- (3-環(huán)戊基)脲基) 吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；36)1-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)-344-( (3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；37)2-(344-G4-(3-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)脲基)萘基) 氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸乙酯；38)4-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)哌啶；39)N-乙?；?- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；40)2- (2-甲氧基乙氧基)-1-(4- (3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮；41)N-甲基磺?；?4-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基) 萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；42)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺；43)N-((3-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基) 氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；44)344-G4-(3-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-1Η-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)-1，1_ 二甲基脲；45)N-((3-(3-(叔丁基)-1-(對甲苯基)-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基) 氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；46)N-甲基-N- O-(嗎啉-4-基)乙基)-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；47)N- (嗎啉-4-基)丁基)-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；48)N- O-(嗎啉-4-基)乙基)-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；49)N-(3-甲基異嗯唑-5-基)甲基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；50)N-(1-甲基)哌啶-4-基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基) 脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；51)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)-4-羥基哌啶-1-甲酰胺；52)N- (3-(咪唑-1-基)丙基)-N ‘ -4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；53)N-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙?；?吡咯烷；54)(R)-N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；55)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺；56)2-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺；57)2-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)-N-(2-嗎啉代乙基)乙酰胺；58)2-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)乙酰基嗎啉；59)2-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)-N- (2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；60)N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3- (4~ (4~ (3~ (3~ 叔丁基對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；61)1-0-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)-4-甲基哌嗪；62)N- (3- (1H-咪唑-1-基)丙基)-2- (3~ (4~ (4~ (3~ (3~ 叔丁基對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；63)N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；64)N- (6- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；65)N-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；66)3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-2-基)脲；67)1-甲基-3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-2-基)脲；68)1，1- 二甲基-3- (4- (4- (3- (3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑_5_基)脲基) 萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；69)1-環(huán)丙基-3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-2-基)脲；70)(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲酰胺；71)3-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基)嘧啶-4-基)脲；和72)2-(3-(4-(3-(3-叔丁基-1-對甲苯基-IH-吡唑-5-基)脲基)萘基氧基) 吡啶-2-基)脲基)乙酸，和所述化合物中任何一個的藥學上可接受的鹽，包括其所有立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素衍生物。
15.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的化合物，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
16.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的式(I)化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的式(I)化合物或根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，用于治療或預(yù)防選自以下的疾病COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)，類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)，用于抑制腫瘤包括非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長和轉(zhuǎn)移。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的式(I)化合物或根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物在制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或用于抑制腫瘤包括非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、 結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長和轉(zhuǎn)移的藥物中的用途COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)，類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)。
19. 一種治療選自以下的疾病或抑制腫瘤包括非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤的生長和轉(zhuǎn)移的方法C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒科哮喘、 囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的炎癥關(guān)節(jié)， 類風濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)，該方法包括給予受治療者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項所述的式(I)化合物或根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開涉及式(I)化合物它們是p38促分裂原活化蛋白激酶、特別是其α和γ激酶亞型的抑制劑，及其在治療中的用途，包括在藥物組合中的用途，尤其是在治療炎癥性疾病包括肺部的炎癥性疾病(例如COPD)中的用途。
文檔編號A61P29/00GK102333770SQ200980156810
公開日2012年1月25日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者C·E·沙朗, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, K·喬利, P·J·默里, P·斯特隆, S·T·奧尼安斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申請人:瑞斯比維特有限公司