專利名稱：急性中風(fēng)的診斷的制作方法
急性中風(fēng)的診斷相關(guān)申請本申請有關(guān)于在同一日期提交的兩個其它PCT專利申請，一個名稱為 "Measurement of Cerebral Hemodynamic Parameters，，、代理檔案號為 47320，一個名稱為 "Monitoring of Acute Stroke Patients”、代理檔案號為 44064。本申請根據(jù)35USC 119(e)主張享有2008年10月7日提交的美國臨時申請61/103，287的權(quán)益。該申請有關(guān)于2007年11月15日提交的PCT專利申請PCT/ IL2007/001421，PCT專利申請PCT/IL2007/001421聲明2006年12月14日提交的美國專利申請11/610,553的優(yōu)先權(quán)，美國專利申請11/610,553聲明2006年1月17日提交的PCT專利申請PCT/IB2006/050174的優(yōu)先權(quán)且是其部分繼續(xù)申請，PCT專利申請PCT/ IB2006/050174是均在2005年6月15日提交的兩個相關(guān)PCT專利申請PCT/IL2005/000631 和PCT/IL2005/000632的部分繼續(xù)申請。這兩個PCT專利申請都是2004年7月15日提交的美國專利申請10/893，570的部分繼續(xù)申請，美國專利申請10/893，570是2003年1月15 日提交的PCT專利申請PCT/IL03/00042的部分繼續(xù)申請，PCT專利申請PCT/IL03/00042 根據(jù)35USC 119(e)主張享有2002年1月15日提交的美國臨時專利申請60/348，278的權(quán)益。所有上述文檔的內(nèi)容皆通過援弓丨而并入，像它們被完全闡述于本文一樣。
背景技術(shù)：
本發(fā)明，在其一些實(shí)施方式中，涉及使用阻抗體積描記法(IPG)和/或光電容積描記法(PPG)對急性中風(fēng)進(jìn)行診斷并選擇療法的方法和系統(tǒng)，尤其且非唯一地涉及選擇或放棄用于急性中風(fēng)的溶栓療法的方法和系統(tǒng)。許多腦血液動力學(xué)參數(shù)在臨床上對于診斷中風(fēng)、創(chuàng)傷和可能影響腦血管系統(tǒng)運(yùn)作的其它狀況是有用的。這些參數(shù)包括局部腦血容量、腦血流量、腦灌注壓、平均通過時間、到達(dá)峰值的時間和顱內(nèi)壓。用于測量這些參數(shù)的許多方法雖然給出了準(zhǔn)確的結(jié)果，但是對于連續(xù)監(jiān)視、或?qū)τ卺t(yī)院環(huán)境之外的初始診斷是不實(shí)際的，因?yàn)樗鼈兪乔秩胧降?，或者因?yàn)樗鼈冃枰嘿F的和/或非便攜的設(shè)備。這些方法包括向腦脊髓液或動脈中插入探頭、計(jì)算機(jī)化斷層顯像(CT)、灌注計(jì)算機(jī)化斷層顯像(PCT)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、磁共振成像 (MRI)和經(jīng)顱的多普勒超聲(TCD)。在被公開為US 2007/0287899和W02008/072223的美國專利申請11/610，553及上面列舉的其它相關(guān)申請中回顧了此現(xiàn)有技術(shù)中的一些。下述文獻(xiàn)描述了使用灌注計(jì)算機(jī)化斷層顯像來得到腦血液動力學(xué)參數(shù)和使用這些參數(shù)為中風(fēng)病人評估并選擇療程Christian Baumgartner等人的“Functional Cluster Analysis of CT Perfusion Maps :A New Tool for Diagnosis of Acute Strokes" (J.of Digital Imaging 18,219-226(2005)) ；Roland Bruening> Axel Kuettner 禾口 Thomas Flohr 的“Protocols for Multislice CT(Springer,2005)特別是在 96 頁上；Ellen G. Hoeffner 等人的 “Cerebral Perfusion CT =Technique and Clinical Applications”(Radiology 231，632-6440004))；以及 Hiroshi Hagiwara 等CN 102238906 A
說明書
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人的"Predicting the Fate of Acute Ischemic Lesions Using Perfusion Computed Tomography，，(J. Comput. Assist. Tomogr. 32，645-650 (2008))。A. M. Weindling、N. Murdoch 禾口 P. Rolfe 的 “Effect of electrode size on the contributions of intracranial and extracranial blood flow to the cerebral electrical impedance ρlethysmogram"(Med. &Biol. Eng. &Comput. 20，545-549(1982))描述了在頭的前部和后部上使用獨(dú)立的電流和電壓電極測量頭中的血流量，并測量在心動周期內(nèi)的阻抗的峰-到-峰變化以得到血流量。圍著頭放置止血帶以臨時停止頭皮血流，然后解開該止血帶，以確定測得的血流量中有多少歸因于頭皮血流，而多少歸因于顱內(nèi)血流。 當(dāng)在心臟頻率處的來自PPG傳感器的信號中沒有可檢測出的變化時，頭皮血流被認(rèn)為是被完全切斷的。J. Gron 1 und、J. Jalonen 禾口 I. Valimaki 的 “Transcephalic electrical impedance provides a means for quantifying pulsatile cerebral blood volume changes following head-up tilt，，(Early Human Development 47 (1997) 11-18)描述了在早產(chǎn)新生嬰兒中對頭部的電阻抗測量。與心動周期相關(guān)的阻抗的變化據(jù)說反映了總的腦血容量的變化，并參考了據(jù)說證明了此點(diǎn)的早期的論文。發(fā)現(xiàn)當(dāng)嬰兒的頭部傾斜 20度時，在1.5到4Hz范圍內(nèi)的阻抗的變化平均減小了 27%。描述同一團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究的早其月論文是 J· Gronlund 所著的"High Frequency Variability of Transcephalic Electrical Impedance :A New Parameter for Monitoring of Neonatal Cerebral Circulation ？ ”(國際醫(yī)學(xué)和生物學(xué)工程學(xué)會年會的會議錄，巴黎，1992年10月四日-11 月 1 日，紐約，IEEE, US, Vol. 6Conf. 14，1992 年 10 月 29 日，第 2513-2515 頁)。腦電阻描記法(REG)是一種使用頭部的生物阻抗測量以獲得有關(guān)腦血液循環(huán)和循環(huán)問題的信息的技術(shù)。通常，對于特定的電極布置，由于在頭部中的血液的容量和分布的變化，測量跨頭部的阻抗Z的變化作為在心動周期內(nèi)(且有時在呼吸周期內(nèi))、時間t的函數(shù)。如同由 W. Traczewski 等人在 “The Role of Computerized Rheoencephalography in the Assessment of Normal Pressure Hydrocephalus，， (J.Neurotrauma 22， 836-843(2005))中所描述的，REG被普遍用于測量或診斷循環(huán)電阻的問題、以及動脈彈性的問題。在具有標(biāo)準(zhǔn)的壓力性腦積水的病人中，例如，Traczewski等人發(fā)現(xiàn)了 Z(t)的兩種不同樣式，取決于小的腦動脈的彈性。在給定病人中看到的Z (t)的樣式據(jù)說對于預(yù)測腦積水的不同療法的可能結(jié)果有用。這些病人都具有類似的、標(biāo)準(zhǔn)的ICP值。G. Bonmassar 禾口 S. Iwaki 所著 的"The Shape of Electrical Impedance Spectrosopy (EIS) is altered in Stroke Patients”(第洸屆 IEEE EMBS 年會的會議錄， 舊金山，CA，USA，2004年9月1_5日，)描述了使用電阻抗測量在中風(fēng)病人中(而不在健康的志愿者中)存在的腦脊髓液的分布的不對稱的系統(tǒng)。該系統(tǒng)使用圍繞試驗(yàn)對象頭部對稱放置的10個電極，并在任何選定的電極對間流動O到25kHz的白噪聲電流，同時測量所有電極處的電勢。發(fā)現(xiàn)若在頭部的前部和后部之間流動時該系統(tǒng)最佳地工作，但是該論文還描述了在該頭部的左側(cè)和后側(cè)上對稱放置的電極間流動電流。Bridger等人的W002/071923描述了測量并分析從聲信號獲得的頭部中的波形。 發(fā)現(xiàn)頭部創(chuàng)傷病人以及較小程度的中風(fēng)病人與正常的試驗(yàn)對象有差別。發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷和中風(fēng)病人在心率的諧波(在5到IOHz)上比正常的試驗(yàn)對象有更大的幅度。
Yu. E. Moskalenko ^ A W "Slow Rhythmic Oscillations within the Human Cranium :Phenomenology,Origin,and Informational Significance" (Human Physiology 27，171-17W2001))，描述了使用頭部的電阻抗測量和TCD超聲測量來研究在0. 08到0. 2Hz 的頻率處的慢波，這些慢波明顯地與腦中的血液供給和氧消耗的調(diào)整以及腦脊髓液的循環(huán)有關(guān)。已經(jīng)對健康的試驗(yàn)對象和患有顱內(nèi)壓增高的病人進(jìn)行了這些研究。A. Ragauskas 等人 的“Implementation of non-invasive brain physiological monitoring conc印ts”(Medical Engineering and Physics 25,667-687(2003))描述了使用超聲來非侵入式地監(jiān)控這些慢波，以及頭部損傷病人中的以顱內(nèi)血容量的在心臟頻率處的脈沖波， 并發(fā)現(xiàn)它們可被用于確定顱內(nèi)壓。其它的背景技術(shù)包括Naisberg等人的W002/087410 ；Kidwell CS等人 的 “Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage，，(JAMA ;2004 :292 :1823-1830) ；Horowitz SH 等人的 “Computed tomographic—angiographic findings within the first 5 hours of cerebral infarction, Stroke” (1991 :221245-1253) ；ATLANTIS, ECASS 和 NINDS rt_PA 研究組調(diào)查員，結(jié)合早期中風(fēng)療法的結(jié)果“Pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt-PA stroke trials" (Lancet ；363 :768-774) ；Albers G ^AW "Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke，， (The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy, Chest 2004 ；126 :483-512) ；Kohrmann M 等人的“MRI versus CT-based thrombolysis treatment within and beyond the 3 hour time window after stroke onset，，(a cohort study, Lancet Neurol 2006 ；5 661-667) ；Albers GW等人的“Magnetic resonance imaging profiles predict clinical response to early reperfusion :The diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution (DEFUSE) study，，(Ann Neurol 2006 ；60 :508-517)； Johnston SC等人的"National stroke association guidelines for the management of transient ischemic attacks，，(Ann Neurol 2006 ；60 :301-313)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一些實(shí)施方式的一個方面涉及使用IPG和/或PPG評估急性中風(fēng)病人， 例如以確定哪些可能受益于溶栓療法。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實(shí)施方式，提供一種評估懷疑患有急性中風(fēng)的病人的方法，該方法包含a)獲得該病人中阻抗體積描記法(IPG)、光電容積描記法(PPG)或兩者的信號；b)處理該一個或更多信號以獲得該病人的腦血液動力學(xué)的一個或更多測量值； 以及c)針對該病人，應(yīng)用規(guī)則以將所述測量值匹配于疾病指示或療法的選擇或兩者。可選地，測量值包含或可用于得到腦血容量(CBV)的測量值和腦血流量(CBF)和到達(dá)峰值的時間(TTP)之一或兩者的測量值，而應(yīng)用規(guī)則包含至少將CBV的測量值匹配于缺血的大小，并至少將CBF和TTP之一或兩者的測量值匹配于半影的范圍。可選地，應(yīng)用該規(guī)則包含匹配于溶栓療法的選擇，或匹配于不使用溶栓療法的選擇。可選地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球CBF在hCBF閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。可選地，該hCBF閾值在20和50毫升每100克每分鐘之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球與整體CBF的比值在hCBF比值閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。可選地，該hCBF比值閾值在80%和50%之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球TTP在hTTP閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球與整體TTP的比值在hTTP比值閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇?？蛇x地，該hTTP比值閾值在1. 1和2之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球CBV在hCBV閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇?？蛇x地，該hCBV閾值在3和4毫升每100克之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果半球與整體CBV的比值在hCBV比值閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇?？蛇x地，該hCBV比值閾值在80%和50%之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果局部CBV在rCBV閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇?？蛇x地，該rCBV閾值在1. 5和2. 5毫升每100克之間。附加地或替代地，應(yīng)用該規(guī)則包含如果局部與整體CBV的比值在rCBV比值閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇?？蛇x地，該rCBV比值閾值在30%和75%之間。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，獲得及處理該信號是至少部分在醫(yī)院環(huán)境外進(jìn)行的?？蛇x地，該測量值包含腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均通過時間(MTT)以及到達(dá)峰值的時間(TTP)的整體、半球和局部測量值中的一個或更多個值的估算值，以及上述參數(shù)中單個參數(shù)或其任何組合的數(shù)學(xué)函數(shù)?？蛇x地，其中該信號至少包含從主要在該頭部的左側(cè)的測量獲得的第一信號，以及從基本上是該第一測量的鏡像的主要在該頭部的右側(cè)的測量獲得的第二信號，且處理包含比較該第一和第二信號?？蛇x地，該一個或更多信號包含從相對于該病人的頭部的雙側(cè)對稱平面基本上對稱或反對稱地進(jìn)行的阻抗測量獲得的至少一個信號。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，處理該一個或更多信號包含得到心動周期的有效上升時間間隔?？蛇x地，在該信號第一次到達(dá)該信號的整個范圍的固定百分比，在該信號的最小值之上時，該有效上升時間間隔開始。附加地或替代地，在該信號第一次到達(dá)該信號的整個范圍的固定百分比，在該信號的最大值之下時，該有效上升時間間隔結(jié)束。
替代地，在該有效上升時間間隔開始之后，該有效上升時間間隔終止于該信號的最大斜率處，或終止于在具有正三階導(dǎo)數(shù)的該信號的第一拐點(diǎn)處，或終止于該信號的第一局部最大值?？蛇x地，處理該一個或更多信號包含得到該信號在該有效上升時間間隔上的積分。可選地，處理該一個或更多信號包含比較所述信號在該有效上升時間間隔上的積分與所述信號在心動周期的有效下降時間間隔上的積分。附加地或替代地，處理該一個或更多信號包含得到在該有效上升時間間隔期間的該信號的曲率?？蛇x地，處理包含標(biāo)準(zhǔn)化信號以獲得不依賴于該信號的放大程度的測量值?？蛇x地，處理包含標(biāo)準(zhǔn)化時間間隔至心動周期段。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，該方法還包括獲得病人的心電圖(ECG)信號，其中處理包含使用該ECG信號校準(zhǔn)心動周期中的IPG或PPG信號的特征的定時(timing)?？蛇x地，該一個或更多信號包含從主要在該頭部的一側(cè)進(jìn)行的測量獲得的信號， 以及處理包含至少使用所述信號得到測量值，該測量值是在該頭部的同一側(cè)或在該頭部的相對側(cè)上的半球或局部腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值。可選地，該半球或局部腦血液動力學(xué)參數(shù)在臨床證據(jù)表明中風(fēng)發(fā)生的頭部一側(cè)上?？蛇x地，處理包含a)對該些信號中的第一信號應(yīng)用第一算法以計(jì)算第一測量值；b)對該些信號中的第二信號應(yīng)用與該第一算法相同或基本相同的第二算法以計(jì)算第二測量值；以及c)比較該第一測量值和該第二測量值。可選地，該些信號中的第一信號是從相對于該雙側(cè)對稱平面在該頭部上基本上對稱地進(jìn)行的測量中獲得的，而該些信號中的第二信號是從主要在該頭部的一側(cè)上進(jìn)行的測量中獲得的。替代地，該些信號中的第一和第二信號兩者都是從主要在該頭部的同一側(cè)上進(jìn)行的測量中獲得的?？蛇x地，該些信號中的第一和第二信號之一是IPG信號，而另一個是PPG信號。根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式，進(jìn)一步提供了一種用于評估病人中的急性缺血性中風(fēng)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含a)電流源；b)適于放到該病人的頭部上的至少兩個傳感器，每個傳感器包含適于將來自該電流源的電流流過該頭部以測量阻抗的IPG電極結(jié)構(gòu)，或包含由該電流源供電的PPG傳感器， 或包含這兩者；以及c)控制器，所述控制器接收來自該傳感器的一個或更多信號的一個或更多波形， 處理該波形以獲得病人的一個或更多腦血液動力學(xué)測量值，并針對該病人應(yīng)用規(guī)則以將所述測量值匹配至疾病指示或療法的選擇或兩者。除非另外限定，否則本文使用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管與本文所描述的那些方法和材料類似或等同的方法和材料可用于實(shí)現(xiàn)或測試本發(fā)明的實(shí)施方式，然而下面描述了示例性的方法和/或材料。 若出現(xiàn)沖突，則以本發(fā)明的說明書，包括定義，為準(zhǔn)。另外，這些材料、方法和示例僅僅是說明性的，不意在作為必然的限制。本發(fā)明的實(shí)施方式的方法和/或系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)可涉及人工、自動或兩者組合地執(zhí)行或完成所選的任務(wù)。而且，根據(jù)本發(fā)明的方法和/或系統(tǒng)的實(shí)施方式的實(shí)際儀器和設(shè)備，若干所選任務(wù)可使用操作系統(tǒng)通過硬件、通過軟件或通過固件或通過其結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。例如，用于執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的所選任務(wù)的硬件可以被實(shí)現(xiàn)為芯片或電路。作為軟件，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的所選任務(wù)可以實(shí)現(xiàn)為通過使用任何合適操作系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)執(zhí)行的多個軟件指令。在本發(fā)明的示例性實(shí)施方式中，根據(jù)如本文所描述的方法和/或系統(tǒng)的示例性實(shí)施方式的一個或更多任務(wù)由數(shù)據(jù)處理器執(zhí)行，比如用于執(zhí)行多個指令的計(jì)算平臺?？蛇x地，該數(shù)據(jù)處理器包括用于存儲指令和/或數(shù)據(jù)的易失性存儲器和/ 或非易失性存儲器，例如磁性硬盤和/或可移除介質(zhì)，用于存儲指令和/或數(shù)據(jù)?？蛇x地， 也提供網(wǎng)絡(luò)連接。也可選地提供顯示器和/或用戶輸入裝置，比如鍵盤或鼠標(biāo)。


在本文中參考附圖，僅僅示例性地描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方式?，F(xiàn)在詳細(xì)地具體參考附圖，需要強(qiáng)調(diào)，所示的細(xì)節(jié)是示例性的，是為了本發(fā)明的實(shí)施方式的說明性討論。 在這方面，伴隨附圖進(jìn)行的說明使得如何實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方式對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見。在附圖中圖1示意性地顯示根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式，診斷急性中風(fēng)病人的腦灌注診斷系統(tǒng)；圖2是顯示使用圖1中的系統(tǒng)診斷病人的方法的流程圖；圖3是示意性地顯示放在病人頭部上的、可在圖1的系統(tǒng)中使用的示例性IPG電極結(jié)構(gòu)和PPG傳感器的更詳細(xì)的視圖；圖4是圖3中所示的IPG電極結(jié)構(gòu)的更詳細(xì)的示意圖；圖5是圖3中顯示的PPG傳感器的更詳細(xì)的示意圖；以及圖6A示意性地顯示具有高整體CBV的病人的IPG和PPG信號，而圖6B示意性地顯示具有低整體CBV的病人的IPG和PPG信號，描繪了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式分析 IPG和PPG信號的方法。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明，在其一些實(shí)施方式中，涉及使用阻抗體積描記法(IPG)和/或光電容積描記法(PPG)對急性中風(fēng)進(jìn)行診斷并選擇療法的方法和系統(tǒng)，但非唯一地涉及選擇或放棄用于急性中風(fēng)的溶栓療法的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明的一些實(shí)施方式的一個方面涉及一種評估懷疑患有急性中風(fēng)的病人，尤其是確定病人是否可能受益于溶栓療法的方法。該方法使用IPG和/或PPG信號來獲得病人中的腦血液動力學(xué)的測量值，例如比如為腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均通過時間(MIT)和到達(dá)峰值的時間(TTP)的標(biāo)準(zhǔn)腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值。這些測量值可用于確定病人是否已經(jīng)患有缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)或完全另一種醫(yī)學(xué)狀況，比如正在產(chǎn)生類似于中風(fēng)的臨診癥狀的腦腫瘤。若病人已經(jīng)患有缺血性中風(fēng)，則這些測量值可用于估算缺血的中心和半影的大小。通常，只有在具有中等大小的缺血性中風(fēng)(其中有有可能保存的相對大量的腦組織半影)的病人中，溶栓療法的好處超過風(fēng)險。使用IPG和/或PPG信號評估病人是有可能有益的，因?yàn)榇_定腦血液動力學(xué)參數(shù)的現(xiàn)有技術(shù)方法，比如灌注CT和MRI， 是昂貴的且只在某些醫(yī)院中可用。另一方面，IPG和PPG信號可以由醫(yī)療應(yīng)急人員在病人的家中或在救護(hù)車中或在任何醫(yī)院的急救室中立即測量，從而若適當(dāng)?shù)脑拕t允許溶栓療法在有可能有用時在時間窗內(nèi)快速開始。IPG和/或PPG信號還可用于評估超過溶栓療法的正常時間限制、但是其腦血液動力學(xué)參數(shù)表明他們?nèi)钥赡苁芤嬗谠摨煼ǖ娜毖灾酗L(fēng)病人。通常，CBV只在缺血的中心區(qū)域被降低，在該處血流已完全被停止而組織很可能發(fā)展成梗塞，即便可以恢復(fù)血流。另一方面，在整個半影中(在該處腦組織處于危險中但是還有可能獲救)，CBF通常被降低，而TTP通常比正常更長?？蛇x地，IPC和/或PPG信號被用于估算CBV，以確定缺血性中心區(qū)域的大小，并估算CBF或TTP或兩者，以確定半影的大小。 通常，溶栓療法對在缺血性中心區(qū)域外有相對大的半影的病人很可能有益。多種分析IPG和PPG信號的方法被可選地用于估算標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)或獲得腦血液動力學(xué)的其它測量值。通常測量值基于作為心動周期的相位的函數(shù)的信號的行為(behavior)，盡管也發(fā)現(xiàn)了基于更長時間標(biāo)度(time scale)的行為的測量值，比如慢波幅度?？梢云交蛟诙鄠€心動周期上平均化、或以其它方式變換信號，而排除噪聲或無關(guān)的心動周期。測量可涉及以多種方式定義的在心動周期期間的信號的有效上升時間間隔，或涉及有效下降時間間隔。獲得測量值可涉及比較從應(yīng)用于不同信號的基本相同的算法得到的測量值，例如比較IPG和PPG信號，或比較基于涉及頭部的不同側(cè)的數(shù)據(jù)的信號，或?qū)ΨQ地涉及頭部的兩側(cè)的數(shù)據(jù)的信號與來自只涉及頭部的一側(cè)的數(shù)據(jù)的信號相比較。測量可以是無量綱的， 不依賴該信號的幅度增益?？蛇x地，ECG數(shù)據(jù)用于獲得測量值，例如，ECG數(shù)據(jù)用于相對于心動周期校準(zhǔn)信號的特征的定時。在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個實(shí)施方式之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明在其應(yīng)用上不必然受限于在下面的說明中闡明的和/或在附圖和/或示例中描繪的元件的構(gòu)造和布置和/ 或方法的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能夠有其它實(shí)施方式或以各種方式被實(shí)施或執(zhí)行。現(xiàn)在參考附圖，圖1描繪了腦灌注監(jiān)控系統(tǒng)100，其被用于評估懷疑患有急性中風(fēng)的病人102。可選地，系統(tǒng)100由急診醫(yī)務(wù)人員或其它受過訓(xùn)練的第一急救者操作，而病人 102可正在躺于救護(hù)車或醫(yī)院急救室中的輪床104上，或者甚至在等救護(hù)車時在家里?？刂破?06通過線纜110連接于放于病人頭部上的傳感器108。傳感器包括IPG電極和/或 PPG傳感器，其產(chǎn)生由控制器106分析的IPG和PPG信號。下面在圖3_5中會更詳細(xì)地顯示這些傳感器。可選地，控制器106包括顯示由控制器106從IPG和PPG信號計(jì)算的腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值的顯示器?？蛇x地，ECG裝置112連接于放在病人胸上的ECG電極，且 ECG數(shù)據(jù)由控制器106用在分析來自傳感器108的信號。圖2顯示了使用圖1中的系統(tǒng)100評估懷疑患有中風(fēng)的病人的方法的流程圖200。 在202，評估病人的臨床狀況。在評估病人時臨床癥狀通常結(jié)合IPG和PPG信號的分析一起使用，而用于獲得和處理IPG和PPG信號的過程依賴于臨床癥狀。例如，一些分析信號的方法區(qū)分出從發(fā)生中風(fēng)的頭部的同一側(cè)獲得的信號和從頭部的相對的側(cè)獲得的信號。臨床癥狀，比如半身不遂，可提供中風(fēng)發(fā)生在頭部的哪一側(cè)的指示。在204，IPG電極和/或PPG傳感器被置于病人頭部上。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，電極和/或PPG傳感器還可被置于病人的頸部上，例如以測量頸動脈或頸部中的另一動脈的血流量的信號。下面聯(lián)系圖3描述電極和傳感器如何置于病人頭部上的細(xì)節(jié)。在206，來自IPG電極的一個或更多IPG信號和/或來自PPG傳感器的一個或更多PPG信號由控制器106獲得，并在208由該控制器處理。下面給出了如何進(jìn)行這一點(diǎn)的示例，題目為“分析IPG和PPG信號的示例性方法”。控制器106從信號計(jì)算一個或更多估算的腦血液動力學(xué)參數(shù)，比如CBF、CBV、MIT和TTP或腦血液動力學(xué)的其它測量值，其可用于幫助診斷急性中風(fēng)并為其尋找治療過程，尤其是決定病人是否會受益于溶栓療法。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在臨床測試中，在許多不同病人的樣本之間，從IPG和PPG信號計(jì)算的局部、半球和整體腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值與由灌注CT測量的相同的腦血液動力學(xué)參數(shù)具有約0. 5到 0. 7的相關(guān)度，參數(shù)在2或3倍范圍內(nèi)變化。在210可選地顯示估算的腦血液動力學(xué)參數(shù)或其它測量值。在212，由醫(yī)務(wù)人員使用顯示的值和/或由控制器運(yùn)行的軟件來應(yīng)用規(guī)則，以將測量值匹配于特定疾病(比如缺血性中風(fēng)或另一醫(yī)學(xué)狀況)，和/或特定的療法選擇。若病人真的患有缺血性中風(fēng)，則在中風(fēng)發(fā)生的頭部一側(cè)局部或半球CBF預(yù)計(jì)遠(yuǎn)低于正常值，例如低于20和50毫升每100克每分鐘之間的閾值，且遠(yuǎn)低于整體CBF，或低于頭部另一側(cè)的局部或半球CBF，例如低至少 20%,或至少30%，或至少50%。應(yīng)當(dāng)注意，這些閾值，或針對212、214和216所描述的其它閾值，對所有病人不需要是不變的，而是取決于其它參數(shù)的值，或取決于病人的體溫和代謝，或取決于其它因素。附加地或替代地，TTP可用于評估病人是否患有缺血性中風(fēng)，其中在缺血性中風(fēng)發(fā)生的頭部的側(cè)TTP預(yù)計(jì)比正常高，例如比在30到40秒之間的閾值高，且比頭部另一側(cè)的TTP高，例如高至少10%，或至少20%，或至少50%。另一方面，因?yàn)轱B內(nèi)壓的累積，出血性中風(fēng)可能導(dǎo)致降低的整體CBF以及增加的整體MTT和TTP，而在半球間沒有大的差異。而可能導(dǎo)致類似中風(fēng)癥狀的其他狀況(比如腦腫瘤)由于血管生成，預(yù)計(jì)完全不會導(dǎo)致CBF的減小，并可能導(dǎo)致在頭部的一側(cè)或兩側(cè)比正常高的CBF值。若估算的參數(shù)表明病人的確患有中風(fēng)，則在214由醫(yī)務(wù)人員和/或軟件進(jìn)行關(guān)于對于病人而言中風(fēng)是否有可能太嚴(yán)重而無法受益于溶栓療法的評估。在這種嚴(yán)重中風(fēng)的情況下，缺血的中心區(qū)域(在該處組織很可能發(fā)展為梗塞，即便血流被恢復(fù))可能會相對較大，并有相對少的半影(在該處腦組織有可能通過恢復(fù)血流而被救回)。在這種病人中，很少可能地受益于溶栓療法，并且如果使用溶栓療法的話，缺血轉(zhuǎn)換為出血性的可能性增大。 這種類型的大量缺血可由在發(fā)生中風(fēng)的頭部的側(cè)上的比正常值低得多的局部或半球CBV 指示，例如比在3到4毫升每100克之間的閾值更低，且比整體CBV和頭部另一側(cè)上的局部和半球CBV更低，例如低至少20%，或至少30%，或至少50%?？蛇x地，只有當(dāng)局部和半球 CBV中的至少一個高于這些閾值時，病人才被認(rèn)為是溶栓療法的好的候選者。這是因?yàn)镃BV 傾向于只在缺血的中心區(qū)域中被降低，而在腦補(bǔ)償機(jī)理仍然可以運(yùn)作以響應(yīng)于缺血而增大 CBV的半影中不被降低。若估算的參數(shù)表明缺血不是太大量的，則在216由醫(yī)務(wù)人員和/或軟件進(jìn)行關(guān)于對于病人而言缺血是否有可能太小而無法受益于溶栓療法的評估。具有足夠小的缺血的病人不太可能受益于溶栓療法，因?yàn)檫@種病人即便不進(jìn)行溶栓療法也有可能完全恢復(fù)半影組織中的腦功能，而溶栓療法具有缺血向出血性轉(zhuǎn)換或別處的腦出血的增加的風(fēng)險。這種狀況由中風(fēng)側(cè)上的局部和半球CBF和CBV的相對小的減少以及中風(fēng)側(cè)上的TTP的相對小的增加指示。例如，這種狀況可由大于在1. 5和2. 5毫升每100克的閾值并比整體或半球CBV 少不多于70%或50%或25%的局部CBV指示。上面引述的Baumgartner等人發(fā)現(xiàn)TTP比 CBF對由于缺血性中風(fēng)而帶來的血流量的減少更敏感，因此TTP的變化可以是評估缺血是否足夠小而使得腦功能可能在不進(jìn)行溶栓療法的情況下恢復(fù)的特別靈敏的方式。若參數(shù)表明病人有可能受益于溶栓療法，則在218開始溶栓療法?？蛇x地，在病人接收溶栓療法后，通過類似于系統(tǒng)100的系統(tǒng)(比如在名稱為“Monitoring of Acute Stroke Patients”的共同申請專利申請中所述的系統(tǒng))監(jiān)控病人。若在判定過程中的任何階段確定病人不太可能受益于溶栓療法，則在220進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試和/或開始適當(dāng)?shù)闹委?。圖3顯示了腦灌注監(jiān)控系統(tǒng)的組合傳感器300，位于病人302頭部上的適當(dāng)位置。 另一組合傳感器310，可選地是傳感器300的鏡像，可選地用于病人頭部的另一側(cè)上，在圖3 中大部分被隱藏了。這種傳感器設(shè)計(jì)可選地用于圖1中的傳感器108。傳感器300包含IPG 電極結(jié)構(gòu)304，形狀可選地為橢圓形，且可選地放在病人前額的一角，可選地具有導(dǎo)電凝膠以確保與皮膚的良好電接觸。PPG傳感器306，可選為圓形(circular)，可選地放在病人的鬟角。線纜308連接傳感器300至腦融合(fusion)監(jiān)控器的控制器，例如圖1中的控制器 106。線纜可選地含有8條導(dǎo)線，包括兩條用于電極304的導(dǎo)線，以及四條用于PPG傳感器 306的導(dǎo)線(光源和光檢測器每個兩條導(dǎo)線)。線纜中的這些導(dǎo)線中的兩條導(dǎo)線不用在傳感器300中，但是被包括于其中，以用于正在研發(fā)的新設(shè)計(jì)，該新設(shè)計(jì)將在頭部的每一側(cè)使用兩個IPG電極。替代地，可以使用IPG電極和/或PPG傳感器的任何其它設(shè)計(jì)，以一個結(jié)構(gòu)或獨(dú)立的形式，包括針對IPG電極和/或PPG傳感器的現(xiàn)有技術(shù)設(shè)計(jì)或在售設(shè)計(jì)。系統(tǒng)不必須既使用IPG電極又使用PPG傳感器，而是可選地只使用一個或另一個。在病人頭部的兩側(cè)上使用的組合傳感器可選地放置于相對于頭部的雙側(cè)對稱平面彼此成鏡像或彼此近乎成鏡像的位置和定向(orientation)。類似地，兩個組合傳感器被構(gòu)造為是彼此的鏡像，或彼此的近乎鏡像。使用具有這種設(shè)計(jì)和位置上的對稱性的傳感器有潛在的優(yōu)點(diǎn)通過比較彼此基本上成鏡像的測量，它們可被用于檢測頭部中的血液循環(huán)的很小的不對稱，這可能是中風(fēng)的指示。在電極和傳感器結(jié)構(gòu)被稱為“近乎成鏡像”的情況下，頭部兩側(cè)上的相應(yīng)的電極和傳感器全部被放在彼此成鏡像的位置處，在2cm、或1cm、或 5mm、或2mm、或Imm內(nèi)、或在頭部雙側(cè)盡可能對稱的精度內(nèi)。替代地，相應(yīng)的電極和傳感器足夠近以被放到鏡像位置，從而從來自那些放錯地方的傳感器和電極的IPG和PPG信號推斷出的左右半球腦血液動力學(xué)參數(shù)的任何差別將很小，與缺血性中風(fēng)病人中通常發(fā)現(xiàn)的左右半球腦血液動力學(xué)參數(shù)的真實(shí)差別相比，或者與缺血性中風(fēng)病人的隨機(jī)樣本中通常見到的這些參數(shù)的值的范圍相比，至少為1/2、或1/5、或1/10、或1/20。如果兩個測量是用在結(jié)構(gòu)上成近乎鏡像的相應(yīng)的傳感器和/或電極進(jìn)行的話，則它們“基本上彼此成鏡像”。如果像健康的試驗(yàn)對象中通常情況一樣，頭部中的血液循環(huán)是雙側(cè)對稱的，則兩個測量應(yīng)該產(chǎn)生完全相同的信號，其中這兩個測量彼此成鏡像但不完全相同，原因在于每個測量相對于頭部的雙側(cè)對稱是非對稱的。這種信號對的任何差別可能揭示頭部中的血液循環(huán)的不對稱。
在一些病人中，對頭皮或腦的早先創(chuàng)傷、或早先的腦手術(shù)，可能導(dǎo)致頭部阻抗的大的不對稱，以至于腦血液循環(huán)的不對稱不能簡單地從來自兩個鏡像測量的阻抗信號的差別推斷出來。類似地，來自燒傷或其它創(chuàng)傷的大量而不均勻的疤痕可能導(dǎo)致來自對稱放置在頭部的相對兩側(cè)上的傳感器的PPG信號的不對稱。甚至在這些病人中，如果適當(dāng)校準(zhǔn)了初始差別，從鏡像的IPG或PPG信號之間的差別的變化，有可能檢測到腦血液循環(huán)的不對稱的變化。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，使用額外的電極和/或PPG傳感器。例如，在頭部的每一側(cè)上可有兩個電極，從而允許不對稱地進(jìn)行阻抗測量，例如局部地在頭部的每一側(cè)上。 上面弓I述的名稱為“Measurement of Cerebral Hemodynamic Parameters，，的共同申請的申請中描述了許多這種選項(xiàng)。如在本文中所使用的，如果阻抗測量是既不對稱的(比如從前額中央到頭部后部的電流)或也不反對稱的(比如從右側(cè)鬟角到左側(cè)鬟角的電流)，則其被稱為“不對稱的”。圖4更詳細(xì)地顯示了電極結(jié)構(gòu)304。橢圓的環(huán)形電流電極400圍繞橢圓形電壓電極402。線纜308的導(dǎo)線之一連接于電流電極，該電流電極使電流流過頭部，而導(dǎo)線之一連接到電壓電極，該電壓電極測量通過高阻抗電路的電勢，并幾乎不流過電流。兩者都嵌入絕緣夾具404中，而連接器406插到圖3中所示的線纜308的端部的連接器中。使用圍繞中心電壓電極的環(huán)形電流電極的潛在優(yōu)點(diǎn)中的一些在上面引述的兩個相關(guān)專利申請(公開號為US2005/0054939的美國專利申請10/893，570，以及公開號為W02006/011128的PCT 申請PCT/IL2005/000632)中描述過，盡管在那些應(yīng)用中電極是圓形而非橢圓形的。與使用相同面積的更緊湊的電流電極相比，環(huán)形電流電極可產(chǎn)生更寬的電流分布，導(dǎo)致更多的電流流過腦部而更少的電流流過頭皮。與電流電極絕緣的獨(dú)立的高阻抗電壓電極可有效跨測量顱骨(skull)內(nèi)部的電壓降，與使用同一電極傳遞電流并測量電壓的情況相比，受高阻抗皮膚和顱骨的影響相對較小。為了安全，電極使用至少若干kHz的頻率，并且電流不大于 2. 5mA。對于下面示例中顯示的測試數(shù)據(jù)，使用了 25kHz的頻率和ImA或更小的電流。圖5顯示了更詳細(xì)的PPG傳感器306的視圖，顯示了傳感器的與皮膚接觸的表面。 傳感器包含紅色LED 500和光電二極管502，其嵌入于擋掉漫射光的不透明夾具504中。合適的LED例如是由Ill-VCompounds出售的ΤΜ81_200型。合適的光電二極管例如也是由 Ill-VCompounds出售的TFMD5000R型。來自LED的紅色光從皮膚中的血液散射，與藍(lán)色光或綠色光相比被吸收的相對較少。可選地進(jìn)一步通過將其覆蓋的紅色濾光片與漫射光隔絕的光電二極管所檢測到的散射光的幅度隨著LED和光電二極管的直接相鄰的皮膚中的血容量的增加而增加，并呈現(xiàn)出在心動周期上的特有的上升和下降的樣式。分析IPG和PPG信號的示例性方法發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，許多分析IPG和PPG信號的方法對于估測標(biāo)準(zhǔn)的腦血液動力學(xué)參數(shù)有用，如下面示例中所描述的臨床研究的結(jié)果所示。這些方法中大部分涉及大約每個心動周期都重復(fù)的信號的特征的分析。對于那些特征，噪聲可選地通過以下方式而減少， 通過消除信號趨勢，從而它在每個周期的舒張點(diǎn)總是在相同水平，通過丟掉有噪聲的或異常的心動周期，和通過采取彼此同相的多個心動周期的信號的連續(xù)(running)平均值，例如獲取9個心動周期的連續(xù)平均值。如同上面引述的公開號為W02008/072223的相關(guān)PCT 申請PCT/IL2007/001421中所描述的，結(jié)果是相對低的噪聲信號作為心動相位(cardiacphase)的函數(shù)，其在相對短的上升時間內(nèi)從舒張點(diǎn)處的它的最小值上升到收縮點(diǎn)處的最大值，然后在更長的下降時間內(nèi)回落到下個舒張點(diǎn)的最小值。這種去趨勢化和平均化的IPG 和PPG信號的示例在下面圖6A和圖6B示出。分析所用的信號不需要是直接來自IPG電極和PPG傳感器的線性放大信號，而是可以以任何方式的非線性失真的信號。有效的穩(wěn)健的上升時間間隔可被定義，其可進(jìn)一步減少噪聲對信號分析的影響。 例如，在信號是其高于最小值的總范圍(最大值減最小值)的特定分?jǐn)?shù)時穩(wěn)健的上升時間間隔開始，例如高于最小值的5%或10%或15%或20%。穩(wěn)健的上升時間間隔在信號首先到達(dá)一點(diǎn)時可選地結(jié)束，其低于最大值的總范圍的某一分?jǐn)?shù)，例如低于最大值5%、10%、 15^^20^^25%或30%。對于在下面的示例中分析的數(shù)據(jù)，穩(wěn)健的上升時間間隔被定義為從最小值之上的10%的點(diǎn)延伸到最大值之下的20%的點(diǎn)。其它有效上升時間被定義為終止于最大斜率點(diǎn)，或終止于第一局部峰值。與上升時間被定義為終止于信號的整體最大值相比，利用有效上升時間的結(jié)束的定義，則上升時間間隔和基于它的其它量可較少地被噪聲改變。有效上升時間間隔中的信號的特征可被與有效下降時間間隔中信號的類似特征相比較，有效下降時間間隔可選地定義為心動周期的除有效的上升時間間隔之外的任何部分。例如，可計(jì)算有效上升時間間隔與有效下降時間間隔的比值，或在有效上升時間間隔上積分的信號與在有效下降時間間隔上的信號的比值的比值。這些比值以簡單方式分別相關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)化到整個心臟周期的有效上升時間，以及相關(guān)于在有效上升時間上積分的信號，該信號標(biāo)準(zhǔn)化到在整個心臟周期上積分的信號。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)后一個測量值對估算一些標(biāo)準(zhǔn)腦血液動力學(xué)參數(shù)特別有用，如同下面在示例中所述的。示例中使用的另一個測量值是在有效上升時間間隔期間的信號的標(biāo)準(zhǔn)化曲率。曲率例如是如下定義的首先由將在上升時間間隔期間的信號擬合到直線，然后將在上升時間間隔期間的信號擬合到拋物線，并獲取心動相位(cardiac phase)的差，或時間，其中這兩種擬合跨越在信號的最小值和最大值之間的中間的水平。這個差可被標(biāo)準(zhǔn)化到上升時間間隔的長度。與僅僅取有效上升時間間隔期間的信號的平均二階導(dǎo)數(shù)相比，曲率的這種定義對噪聲更不敏感。 比較從兩個不同信號用相同或基本相同的算法計(jì)算出的測量值是有用的，且這可以充當(dāng)基于兩個信號的測量值。(如果至少對于有可能出現(xiàn)的大多數(shù)信號，兩個算法從給定信號產(chǎn)生類似的結(jié)果，則這兩個算法可被認(rèn)為基本上相同。)例如，如果每個信號的測量值是以特定方式定義的有效上升時間，則基于兩個信號的測量值可以是針對第一信號的有效上升時間與針對第二信號的以相同方式或基本相同方式定義的有效上升時間的比值。類似地，如果每個信號的測量值是在上述的穩(wěn)健上升時間上積分的標(biāo)準(zhǔn)化信號，則基于兩個信號的測量值可以是針對第一信號的標(biāo)準(zhǔn)化積分與以相同方式或基本相同方式定義的針對第二信號的標(biāo)準(zhǔn)化積分的比值。這兩個信號例如可以是在頭部的同一側(cè)測量的IPG信號和 PPG信號、或?qū)ΨQ地跨頭部測量的IPG信號和在頭部一側(cè)上測量的PPG信號、或在頭部的相對側(cè)上測量的相同模態(tài)的兩個信號。如果測量值只使用在頭部一側(cè)上測量的信號，則該信號可在頭部的與疑似中風(fēng)(根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，比如半身不遂)相同的一側(cè)上，或者可以在與疑似中風(fēng)的頭部的相對側(cè)。應(yīng)該注意，在與中風(fēng)相對的頭部的側(cè)的血液循環(huán)樣式通常也受中風(fēng)影響，因?yàn)槔?，頭部一側(cè)的缺血可能在頭部另一側(cè)上導(dǎo)致大于正常的血流量。
如在本文中所使用的，當(dāng)過程包含計(jì)算兩個信號之間的差或計(jì)算兩個信號的比值或根據(jù)這兩個信號彼此相差多少而計(jì)算任何量的時候，該過程被稱為包含比較這兩個信號。如在本文中所使用的，術(shù)語“約”指的是士 10%。術(shù)語“包含(comprises)”、“包含(comprising) ”、“包括(includes) ”、“包括(including)，，、“具有(having)”及其變形意味著“包括但不限于”。這種術(shù)語涵蓋 “由......組成”和“主要由......組成”這種術(shù)語。詞組“主要由......組成”意味著組合物或方法可包含另外的組分和/或步驟，
但是另外的成分和/或步驟不在實(shí)質(zhì)上改變所要求保護(hù)的組合物或方法的基本的和新穎的特性。如在本文中所使用的，單數(shù)形式“一 (a) ”、“一 (an) ”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)個引用物，除非上下文有明確的相反規(guī)定。例如，術(shù)語“一種化合物”或“至少一種化合物”可包括多種化合物，包括其混合物。本文中使用單詞“示例性”以意味著“作為示例、實(shí)例或說明”。被描述為“示例性” 的任何實(shí)施方式不必被解釋為相對于其它實(shí)施方式為優(yōu)選或有益的，和/或排除并入來自其它實(shí)施方式的特征。本文中使用單詞“可選地”以意味著“在一些實(shí)施方式中被提供而在其它實(shí)施方式中不被提供”。本發(fā)明的任何特定實(shí)施方式可包括多個“可選的”特征，除非這些特征相沖突。在本申請全文中，本發(fā)明的各實(shí)施方式可能以范圍格式呈現(xiàn)。應(yīng)該理解，以范圍格式的說明僅僅是為了方便和簡明，不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的范圍的不可變更的限制。相應(yīng)地，對范圍的說明應(yīng)被認(rèn)為已具體披露了所有可能的子范圍以及在那個范圍內(nèi)的單個數(shù)值。例如，對比如從1到6的范圍的說明應(yīng)被認(rèn)為已具體披露了比如從1到3、從1到4、從 1到5、從2到4、從2到6、從3到6等的子范圍，以及在那個范圍內(nèi)的單個數(shù)字，例如，1、2、 3、4、5和6。不論該范圍有多寬，這一條均適用。只要當(dāng)本文中指出數(shù)值范圍時，其意味著包括所指出范圍內(nèi)的任何引述的數(shù)值 (分?jǐn)?shù)或整數(shù))。詞組“范圍在”第一所指出的數(shù)字和第二所指出的數(shù)字“之間”以及“從” 第一所指出的數(shù)字“到”第二所指出的數(shù)字的“范圍”在本文中可互換使用，并且意味著包括第一和第二所指出的數(shù)字和其間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)。應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會，為了清楚而在單獨(dú)的實(shí)施方式的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征也可組合起來提供于單個實(shí)施方式中。相反，為了簡明而在單個實(shí)施方式的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征，也可單獨(dú)地或以任何合適的子組合的形式或如適當(dāng)?shù)靥峁┯诒景l(fā)明的任何其它所描述的實(shí)施方式中。在各種實(shí)施方式的上下文中所描述的某些特征不被認(rèn)為是那些實(shí)施方式的必要特征，除非沒有那些要素該實(shí)施方式無法工作。上面描繪的以及下面的權(quán)利要求部分中要求保護(hù)的本發(fā)明的各實(shí)施方式和方面可在下述示例中找到實(shí)驗(yàn)支持。示例現(xiàn)在結(jié)合上面的說明，參考以下示例，以非限制性的方式描述本發(fā)明的一些實(shí)施方式。
使用中風(fēng)病人進(jìn)行臨床研究，其中某些標(biāo)準(zhǔn)腦血液動力學(xué)參數(shù)由灌注CT測量，且使用基于IPG和PPG信號的無量綱測量值而被估計(jì)作為與心動周期的函數(shù)。如圖3所示地配置IPG電極和PPG傳感器，且使用最多ImA的電流，頻率約為25kHz得到IPG信號。信號被去趨勢化，將其它們的每個心動周期的最小值設(shè)定為相同水平，且在一些而非全部情況下若干連續(xù)心動周期在相位上被平均化以減少噪聲，同時保持信號形狀為心動周期相位的函數(shù)。針對基于IPG信號和PPG信號的無量綱測量值以及由灌注CT測量的參數(shù)的值計(jì)算最優(yōu)線性擬合和相關(guān)度。在樣本中不同病人之間，發(fā)現(xiàn)相關(guān)度在從約0. 5到0. 7的范圍，參數(shù)的值通常在約2或3倍(偶爾更多)范圍內(nèi)。此處所列的最優(yōu)線性擬合可用作起始點(diǎn)用于提供來自從IPG和PPG數(shù)據(jù)的這些腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值。例如，如果發(fā)現(xiàn)對于與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的IPG信號和PPG信號在穩(wěn)健上升時間上的的標(biāo)準(zhǔn)化積分完全相同，那么測量值#2 (在下面的列表中)將等于1. 0，并將該測量值的這個值代入測量值#2的最優(yōu)線性擬合，Measure = -Parameter/6. 9+1. 49，將意味著該參數(shù)的值(在此例中是整體CBV) 很可能是約3. 5。針對參數(shù)使用標(biāo)準(zhǔn)單位對于CBV是毫升每100克組織、對于CBF是毫升每100克組織每分鐘、且對于TTP是秒。1)此測量值是跨頭部的IPG信號的測量值與基于在與中風(fēng)相對的頭部一側(cè)上的 PPG信號的測量值的比值。對于這些信號中的每一個，測量值是起點(diǎn)在舒張點(diǎn)、結(jié)束點(diǎn)在最大斜率處的上升時間間隔。此測量值被用于估算在中風(fēng)側(cè)上的參數(shù)半球CBV。關(guān)聯(lián)度是R2 =0. M，而最優(yōu)線性擬合是Measure = Parameter/4. 8+0. 06其中對于樣本中的大多數(shù)病人來說，半球CBV在從約2到4. 5毫升每100克的范圍。2)此測量值是跨頭部的IPG信號的測量值與基于在與中風(fēng)相同的頭部的一側(cè)上的PPG信號的測量值的比值。對于這些信號中的每一個，測量值是信號在穩(wěn)健上升時間間隔上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算參數(shù)整體CBV。關(guān)聯(lián)度是R2 =0. 72，而最優(yōu)線性擬合是Measure = -Parameter/6. 9+1. 49其中對于樣本中的大多數(shù)病人來說，整體CBV在從約2到4. 5毫升每100克的范圍。3)此測量值是跨頭部的IPG信號的測量值與基于在與中風(fēng)相對的頭部一側(cè)上的 PPG信號的測量值的比值。對于這些信號中的每一個，測量值是信號在穩(wěn)健上升時間間隔上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算參數(shù)整體CBV。關(guān)聯(lián)度是R2 = 0. 59，而最優(yōu)線性擬合是Measure = -Parameter/8. 3+1. 44)對于在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的PPG信號，此測量值是信號在穩(wěn)健上升時間間隔上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的半球CBF。關(guān)聯(lián)度是R2 = 0. 56,而最優(yōu)線性擬合是Measure = Parameter/650+0. 12其中對于樣本中的大多數(shù)病人來說，半球CBF在從13到40毫升每100克每分鐘的范圍。
5)對于在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的PPG信號，此測量值是信號在穩(wěn)健上升時間間隔上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的半球TTP。關(guān)聯(lián)度是R2 = 0. 56,而最優(yōu)線性擬合是Measure = Parameter/420+0. 08其中對于樣本中的大多數(shù)病人來說，半球TTP在從20到40秒的范圍。6)針對跨頭部的IPG信號，此測量值是信號在穩(wěn)健上升時間間隔上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算整體TTP。關(guān)聯(lián)度是R2 = 0.56，而最優(yōu)線性擬合是Measure = Parameter/280+0. 04其中對于樣本中的大多數(shù)病人來說，整體TTP在從25到35秒的范圍。7)對于在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的PPG信號，此測量值是該信號的上面定義的標(biāo)準(zhǔn)化上升時間曲率，如在上面定義的那樣。此測量值被用于估算在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上的局部CBF與整體CBF的比值，其是相對樣本中的病人具有大約8倍的范圍的量。關(guān)聯(lián)度是R2 = 0. 53,而最優(yōu)線性擬合是Measure = Parameter/21. 6+0. 017其中對于樣本中的大多數(shù)病人，局部與整體CBF的比值在從0. 1到0. 8的范圍。在IPG和PPG信號的測量值和腦血液動力學(xué)參數(shù)之間發(fā)現(xiàn)的相對較高的關(guān)聯(lián)度， 表明已經(jīng)能夠從IPG和PPG信號中得到有用的腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值。在不久的將來， 當(dāng)有了用于測量IPG和PPG信號的更精良的技術(shù)，并能從那些信號中得到更好的測量值時， 對腦血液動力學(xué)參數(shù)的甚至更精確的估算是可能的。圖6A和圖6B顯示了參與臨床研究的兩個缺血性中風(fēng)病人的IPG和PPG信號的圖表。圖6A顯示了，對于具有異常高的整體CBV(5. 3毫升每100克組織，如用灌注CT測量的那樣)的病人，跨頭部測量的IPG信號的圖表600，和在與中風(fēng)相同的頭部的側(cè)上測量的 PPG信號的圖表602。時間是以分鐘給出的，而信號的幅度是以任意單位的。已通過在9個心動周期上取連續(xù)平均值、累加同相的不同的心動周期而減少了噪聲。圖6B顯示了對于具有異常低的整體CBV (只有2. 1毫升每100克組織)，以同樣方式測量的IPG信號的圖表604 和PPG信號的圖表606?？梢钥吹絻蓚€病人中這些信號非常不同，尤其是IPG信號，反應(yīng)了他們的整體CBV的大的差別。如上所述，通過取信號在穩(wěn)健上升時間上的標(biāo)準(zhǔn)化積分，可以量化該差別。此量對于圖表600中的信號是0.08，因?yàn)樾盘柹仙浅？?；對于圖表602中的信號是0. 14 ；對于圖表604中的信號是0. 21，其比圖表600中的信號上升的慢得多；以及對于圖表606中的信號是0. 19。對于這兩個信號，此量的比值提供了針對第一病人的0.6 的測量值，其中整體CBV參數(shù)等于5. 3，和針對第二病人的1. 1的測量值，其中整體CBV參數(shù)等于2. 1。對于臨床研究中的此參數(shù)和測量值來說發(fā)現(xiàn)這些量相當(dāng)好地與最好的線性擬合擬合，Measure = -Parameter/6. 9+1. 49，而可以已經(jīng)根據(jù)此關(guān)系并且根據(jù)IPG和PPG信號而相當(dāng)好的逼近地推斷出這些病人的整體CBV，甚至沒有進(jìn)行昂貴的多的灌注CT測量。盡管已經(jīng)結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，然而顯然，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，許多替代、修改和變形將是顯而易見的。相應(yīng)地，其意圖是涵蓋落入所附的權(quán)利要求的精神和寬范圍中的所有這些替代、修改和變形。在本文中，在本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請通過援引將其整體并入本說明書，其程度與每個單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w且單獨(dú)地指出被通過援引并入本文相同。 另外，本申請中任何參考文獻(xiàn)的引述和確定不應(yīng)被解釋為允許這些參考文件用作本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。就使用分段標(biāo)題而言，它們不應(yīng)當(dāng)被解釋為必然的限制。
權(quán)利要求
1.一種評估懷疑患有急性中風(fēng)的病人的方法，所述方法包含a)在所述病人中，獲得阻抗體積描記法(IPG)、光電容積描記法(PPG)或兩者的信號；b)處理所述一個或更多信號以獲得所述病人的一個或更多腦血液動力測量值；以及c)針對所述病人，應(yīng)用規(guī)則以匹配所述測量值至疾病指示或治療法選擇或兩者。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述測量值包含或可用于得到腦血容量(CBV)的測量值和腦血流量(CBF)和到達(dá)峰值的時間(TTP)之一或兩者的測量值，以及應(yīng)用所述規(guī)則包含至少將CBV的所述測量值匹配于缺血的大小，并至少將CBF和TTP之一或兩者的所述測量值匹配于半影的范圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含匹配于溶栓療法的選擇，或匹配于不使用溶栓療法的選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球CBF在hCBF閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述hCBF閾值在20和50毫升每100克每分鐘之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球與整體CBF的比值在 hCBF比值閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述hCBF比值閾值在80%和50%之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球TTP在hTTP閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球與整體TTP的比值在 hTTP比值閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述hTTP比值閾值在1.1和2之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球CBV在hCBV閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述hCBV閾值在3和4毫升每100克之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果半球與整體CBV的比值在 hCBV比值閾值之下則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述hCBV比值閾值在80%和50%之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果局部CBV在rCBV閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述rCBV閾值在1.5和2. 5毫升每100克之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中應(yīng)用所述規(guī)則包含如果局部與整體CBV的比值在 rCBV比值閾值之上則匹配于不使用溶栓療法的選擇。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述rCBV比值閾值在30%和75%之間。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中獲得及處理所述信號是至少部分在醫(yī)院環(huán)境外進(jìn)行的。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測量值包含腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均通過時間(MTT)以及到達(dá)峰值的時間(TTP)的整體、半球和局部測量值中的一個或更多個值的估算值，以及上述參數(shù)中單個參數(shù)或其任何組合的數(shù)學(xué)函數(shù)。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述信號至少包含從主要在所述頭部的左側(cè)的測量獲得的第一信號，以及從基本上是該第一測量的鏡像的主要在所述頭部的右側(cè)上的測量獲得的第二信號，且處理包含比較所述第一和第二信號。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個或更多信號包含從相對于所述病人的頭部的雙側(cè)對稱平面基本上對稱或反對稱地進(jìn)行的阻抗測量獲得的至少一個信號。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理所述一個或更多信號包含得到心動周期的有效上升時間間隔。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中在所述信號第一次到達(dá)所述信號的整個范圍的固定百分比，在所述信號的最小值之上時，所述有效上升時間間隔開始。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求M所述的方法，其中在所述信號第一次到達(dá)所述信號的整個范圍的固定百分比，在所述信號的最大值之下時，所述有效上升時間間隔結(jié)束。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求M所述的方法，其中在所述有效上升時間間隔開始后，所述有效上升時間間隔終止于所述信號的最大斜率處，或終止于在具有正三階導(dǎo)數(shù)的所述信號的第一拐點(diǎn)處，或終止于所述信號的第一局部最大值。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理所述一個或更多信號包含得到所述信號在所述有效上升時間間隔上的積分。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中處理所述一個或更多信號包含比較所述信號在所述有效上升時間間隔上的所述積分與所述信號在心動周期的有效下降時間間隔上的積分。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理所述一個或更多信號包含得到在所述有效上升時間間隔期間的所述信號的曲率。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理包含標(biāo)準(zhǔn)化信號以獲得不依賴于所述信號的放大程度的測量值。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理包含標(biāo)準(zhǔn)化時間間隔至心動周期段。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括獲得所述病人的心電圖(ECG)信號，其中處理包含使用所述ECG信號校準(zhǔn)心動周期中的IPG或PPG信號的特征的定時。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一個或更多信號包含從主要在所述頭部的一側(cè)上進(jìn)行的測量獲得的信號，以及處理包含至少使用所述信號得到測量值， 所述測量值是在所述頭部的同一側(cè)或在所述頭部的相對側(cè)上的半球或局部腦血液動力學(xué)參數(shù)的估算值。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述半球或局部腦血液動力學(xué)參數(shù)在臨床證據(jù)表明中風(fēng)發(fā)生的頭部一側(cè)上。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中處理包含a)對所述信號中的第一信號應(yīng)用第一算法以計(jì)算第一測量值；b)對所述信號中的第二信號應(yīng)用與所述第一算法相同或基本相同的第二算法以計(jì)算第二測量值；以及C)比較所述第一測量值和所述第二測量值。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述信號中的所述第一信號是從相對于所述雙側(cè)對稱平面在所述頭部上基本上對稱地進(jìn)行的測量中獲得的，而所述信號中的所述第二信號是從主要在所述頭部的一側(cè)上進(jìn)行的測量中獲得的。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述信號中的所述第一和第二信號兩者都是從主要在所述頭部的同一側(cè)上進(jìn)行的測量中獲得的。
38.根據(jù)權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述信號中的所述第一和第二信號之一是IPG信號，而另一個是PPG信號。
39.一種用于評估病人中的急性缺血性中風(fēng)的系統(tǒng)，包含a)電流源；b)適于放到所述病人的頭部上的至少兩個傳感器，每個傳感器包含適于將來自所述電流源的電流流過所述頭部以測量阻抗的IPG電極結(jié)構(gòu)，或包含由所述電流源供電的PPG傳感器，或包含這兩者；以及c)控制器，所述控制器接收來自所述傳感器的一個或更多信號的一個或更多波形，處理所述波形以獲得所述病人的一個或更多腦血液動力學(xué)測量值，并針對所述病人應(yīng)用規(guī)則以將所述測量值匹配至疾病指示或療法的選擇或兩者。
全文摘要
一種評估懷疑患有急性中風(fēng)的病人的方法，所述方法包含a)在所述病人中，獲得阻抗體積描記法(IPG)、光電容積描記法(PPG)或兩者的信號；b)處理所述一個或更多信號以獲得所述病人的一個或更多腦血液動力測量值；以及c)針對所述病人，應(yīng)用規(guī)則以匹配所述測量值至疾病指示或治療法選擇或兩者。
文檔編號A61B5/053GK102238906SQ200980149028
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日
發(fā)明者A·拉帕波特, B·Z·波普科, S·本-阿里 申請人:奧森醫(yī)療科技有限公司