專利名稱：色氨酸羥化酶抑制劑及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)化合物，包含它們的組合物，以及它們?cè)谥委?、預(yù)防和處置疾病和病癥中的應(yīng)用。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺[5-HT]參與情緒控制的多中樞神經(jīng)小面并參與睡眠、焦慮癥、 酒精中毒、藥物濫用、食物攝入和性行為的調(diào)節(jié)。在外周組織中，5-羥色胺據(jù)報(bào)道牽涉調(diào)節(jié)血管緊張度、腸運(yùn)動(dòng)性、初期止血和由細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。Walther，D. J.，等人，Science 299 :76(2003)。
酶色氨酸羥化酶(TPH)催化5-羥色胺生物合成的速率限制步驟。已經(jīng)報(bào)道了 TPH 的兩種同工型TPH1，其在外周表達(dá)，主要在胃腸道(GI)中表達(dá)；和TPH2，其在5-羥色胺能神經(jīng)元中表達(dá)。出處同上。同工型TPHl由tphl基因編碼；TPH2由tph2基因編碼。出處同上。
已經(jīng)報(bào)道了 tphl基因遺傳缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一個(gè)例子中，所述小鼠據(jù)報(bào)道在典型5-羥色胺能腦區(qū)域中表達(dá)正常量的5-羥色胺，但是在外周中主要缺乏5-羥色胺。出處同上。在另一個(gè)例子中，敲除小鼠表現(xiàn)出異常心搏動(dòng)，這歸因于外周5-羥色胺缺乏。Cdte, F.，等人，PNAS 100(23) :13525-13530(2003) 已經(jīng)公開了抑制TPH的化合物及其用法。例如，參見，美國(guó)專利申請(qǐng)11/638,677 和11/%4，000。因?yàn)?-羥色胺參與如此眾多的生物化學(xué)過程，仍然存在用于治療由外周 5-羥色胺介導(dǎo)的疾病和病癥的化合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分地涉及下式的化合物
權(quán)利要求
1.下式的TPH抑制劑
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 X是C或N;A是任選被取代的芳基或雜芳基；B是任選被取代的芳基或雜芳基；L1 是-(CR2)m-;R1是氫或任選被取代的烴基；每個(gè)&獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基；和m是0或1。
2.權(quán)利要求1的TPH抑制劑，其由下式表示.
其中每個(gè)民獨(dú)立地是任選被取代的烴基，雜烴基，芳基，雜環(huán)，烴基芳基，雜烴基-芳基，烴基-雜環(huán)或雜烴基-雜環(huán)；和 η 是 0-4。權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其中隊(duì)是氫權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其中&是氫權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其中至少權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其中m是0。 權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其中m是1。 權(quán)利要求2的TPH抑制劑，其由下式表示
個(gè)民是烴氧基。權(quán)利要求8的TPH抑制劑，其由下式表示
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.其中X1 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X2 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5 X3 是 N, NR4, 0，CHR5 或 CR5每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基，雜烴基，芳基，雜環(huán)，烴基芳基，雜烴基-芳基，烴基-雜環(huán)或雜烴基-雜環(huán)；和每個(gè)R5獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基，雜烴基，芳基，雜環(huán)，烴基芳基，雜烴基-芳基，烴基-雜環(huán)或雜烴基-雜環(huán)。
10.權(quán)利要求9的TPH抑制劑，其中&是0，且和1、都是Offi5。
11.權(quán)利要求10的TPH抑制劑，其中&是氫。
12.權(quán)利要求9的TPH抑制劑，其中X1是N，&是NR4,且&是CHR50
13.權(quán)利要求10或11的TPH抑制劑，其中R4是任選被取代的烴基或雜烴基，且&是氫或任選被取代的烴基。
14.權(quán)利要求8的TPH抑制劑，其由下式表示
其中X1 是 N 或 CR4 ； X2 是 N 或 CR4 ； X3是N或CR4 ；和每個(gè)R4獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基，雜烴基，芳基，雜環(huán)，烴基芳基，雜烴基-芳基，烴基-雜環(huán)，或雜烴基-雜環(huán)。
15.下式的TPH抑制劑
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是任選被取代的芳基或雜芳基；B是任選被取代的芳基或雜芳基；C是任選被取代的芳基或雜芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;R1是氫或任選被取代的烴基；每個(gè)&獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基；和每個(gè)m獨(dú)立地是0或1。
16.下式的TPH抑制劑
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是任選被取代的芳基或雜芳基；B是任選被取代的芳基或雜芳基；C是任選被取代的芳基或雜芳基；D是任選被取代的芳基或雜芳基；L1 是-(CR2)m-;L2 是-(CR2)m-;L3 是-(CR2)m-或-0-；R1是氫或任選被取代的烴基；每個(gè)&獨(dú)立地是氫或任選被取代的烴基；和每個(gè)m獨(dú)立地是0或1。
17.下式的TPH抑制劑
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 A是任選被取代的芳基或雜芳基； B是任選被取代的芳基或雜芳基； C是任選被取代的芳基或雜芳基； D是任選被取代的芳基或雜芳基； 每個(gè)R1獨(dú)立地是鹵代、羥基或低級(jí)烴基； L1 是鍵或-(CH2)n-; L2 是鍵或-(CH2)n-; m是0-4 ；禾口每個(gè)η獨(dú)立地是0-2。
18.權(quán)利要求17的TPH抑制劑，其中A是任選被取代的咪唑。
19.權(quán)利要求17的TPH抑制劑，其中B是任選被取代的苯基。
20.權(quán)利要求17的TPH抑制劑，其中C是任選被取代的苯基。
21.權(quán)利要求17的TPH抑制劑，其中D是任選被取代的苯基。
22.權(quán)利要求17的TPH抑制劑，其由下式表示
其中每個(gè)&獨(dú)立地是鹵代、羥基或低級(jí)烴基； 每個(gè)民獨(dú)立地是鹵代、羥基或低級(jí)烴基； P是0-5 ；以及 q 是 0_5。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療由5-羥色胺介導(dǎo)的疾病和病癥的化合物、組合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK102186476SQ200980139126
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者凱瑟琳·波芒特, 阿羅基亞薩米·德瓦薩加亞拉伊, 金海虹, 布雷特·馬麗內(nèi)里, 拉克沙瑪·薩馬拉, 史志才, 阿肖克·圖努里, 王英 申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司