專利名稱：用于局部清除腫瘤的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于阻止腫瘤如癌腫生長(zhǎng)、可反復(fù)液化的 (reversibleliquefiable)生物兼容性化合物，還涉及該化合物的輸運(yùn)裝置。
背景技術(shù)：
癌癥是一種影響約30%世界人口的疾病，今天其主要治療手段為手術(shù)和放射療法 (radiotherapy),特別針對(duì)固態(tài)月中瘤(solid tumours)。放射療法和手術(shù)都取決于到達(dá)受影響部位的幾率和治療被感染組織的能力。當(dāng)靠近重要結(jié)構(gòu)或者復(fù)雜結(jié)構(gòu)時(shí)，手術(shù)可能難以或者無(wú)法實(shí)施。放射線可以通過(guò)X射線、其他加熱方式如射頻(radio frequency)、或者超聲波產(chǎn)生。在放射療法中，醫(yī)生不得不經(jīng)常面對(duì)完全破換腫瘤與嚴(yán)重?fù)p害周圍健康組織的兩難境地。普遍認(rèn)為細(xì)胞對(duì)放射線的反應(yīng)隨著有絲分裂周期(mitotic cycle)階段的不同而不同。 例如，在DNA合成階段細(xì)胞相對(duì)耐受X射線。這可能是因?yàn)榧?xì)胞周期效應(yīng)。分裂后細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)事件周期，直到再次分裂。為避免該療法加熱不均，放射線治療必須不斷重復(fù)?；瘜W(xué)療法(chemotherapy)也是一種重要治療手段，并在治療一些特定類型腫瘤方面取得重大進(jìn)展，但它對(duì)硬型固態(tài)腫瘤(hard solid tumours)的療效還未被證實(shí)是一種根治性療法(radical treatment)。治療失敗常常和難以確保藥物到達(dá)全部腫瘤細(xì)胞有關(guān)。很多人還致力于研究多種膳食物質(zhì)特別是其抗氧化性對(duì)某些類型癌癥的影響，例如茶(tea)、橄欖油(olive oil)、大蒜(garlic)、紅酒(red wine)或者阿甘油(argan oil) (參考文獻(xiàn)如Drissi等人在《癌癥調(diào)查》2006年第21卷第588-592頁(yè)的發(fā)表，原文為 Drissi et al. Cancer investigation，21，588-592，(2006))。盡管必須承認(rèn)營(yíng)養(yǎng)充足對(duì)某些癌癥有一定療效，但是進(jìn)食抗氧化性食物更多地被認(rèn)為是一種防治手段而非治療手段。高熱療法(hyperthermia)是另一種治療手段。其基本概念寬泛，基于癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)溫度升高的低耐受。高熱療法因此采用選擇性加熱癌細(xì)胞周圍組織。高熱療法技術(shù)可以使用鐵磁性顆粒。可被吞噬的(phagocytizable)顆粒被導(dǎo)入機(jī)體某一部分進(jìn)行局部治療，被所加高頻交變電磁場(chǎng)感應(yīng)加熱。治療時(shí)間與顆粒在組織中的最強(qiáng)感應(yīng)(maximum responsiveness)有關(guān)。感應(yīng)加熱顆粒，提高細(xì)胞內(nèi)溫度，如此一來(lái)選擇性地殺死癌細(xì)胞。該療法的缺點(diǎn)在于顆?？赡茉隗w內(nèi)游移，堵塞細(xì)管(small vessels)如肺管。它進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)展和高血壓危象。Pettigrew等人(《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》1974年第4卷第679-682頁(yè)，原文為British Medical J.，4，679-682，(1974))公開(kāi)了另一種高熱療法技術(shù)，用50°C的融蠟包覆被麻醉的病人，防止汗液揮發(fā)，隔離身體。總的效果是體溫視體重每小時(shí)升高3到6°C。在不斷控制身體水分、不斷控制體溫不超過(guò)41. 8°C的情況下，該治療可持續(xù)八小時(shí)。該療法對(duì)病人而言非常漫長(zhǎng)，因?yàn)檎麄€(gè)身體都被升溫。鑒此，特別要護(hù)住頭部不受高熱。另一種方法叫膠囊藥物輸運(yùn)(capsules drug delivery)。它采用脂質(zhì)體做為微膠囊，容納含效量藥物如阿霉素(doxorubicin)的液體或蠟。已知加熱腫瘤能打開(kāi)管孔 (pores in the vessels)；相應(yīng)地，脂質(zhì)體顆粒容易進(jìn)入腫瘤。該方法存在不足，因?yàn)橹|(zhì)體部分而緩慢地釋放內(nèi)容物。即使快速釋放，仍需要足夠的溫度。Ishibashi等人(《日本實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》1997年第47卷第6期第435-440頁(yè)，原文為Japan J. Exp. Med. ,47, (6),435-440, (1977))公開(kāi)了一種注射蠟治療腫瘤組織的方法。據(jù)稱，對(duì)老鼠(mice)后腳掌注射少量蠟可以促進(jìn)抗體的形成。另一種方法基于被注射物(硬聚合物如PMMA)聚合所引起的放熱反應(yīng)。該方法的缺點(diǎn)是硬化的聚合物難以從機(jī)體清除。采用放熱聚合型聚合物(exothermic polymerized polymer)如PMMA會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的熱，導(dǎo)致溫度升至50-120°C，造成周圍健康組織熱壞死。放熱型聚合物的流變學(xué)還造成聚合物在腫瘤內(nèi)分布不均。另一種頗有希望的方法是腫瘤的窒息療法(asphyxia)。舉例來(lái)說(shuō)，這種窒息可以通過(guò)阻止供給腫瘤的血管的發(fā)展實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是發(fā)展能被局部注入病人身體、能在理想溫度下傳熱的化合物，當(dāng)接觸腫瘤細(xì)胞時(shí)該化合物能夠破壞它們或者使它們失去活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是所述化合物能被機(jī)體吸收。本發(fā)明的另一個(gè)目的是阻止血液到達(dá)腫瘤。本發(fā)明的另一個(gè)目的是發(fā)展輸運(yùn)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)所述化合物的可控注射。本發(fā)明的主題定義在獨(dú)立主權(quán)利要求中。較佳實(shí)施方案定義在從屬權(quán)利要求中。 本發(fā)明特別涉及一種用于治療體內(nèi)腫瘤組織的蠟化合物?！跋灮衔铩痹诒疚闹兄杆邢炞鰹榻M成中的主要成分?！禜awley凝聚化學(xué)辭典》第13版(約翰威立父子出版公司出版， 1997 年)第 1178 頁(yè)上(原文為“Hawley' s CondensedChemical Dictionary, “ 13th Ed.，(John Wiley & Sons) 1997, p. 1178)把“蠟”定義為“低熔點(diǎn)有機(jī)混合物或者化合物， 分子量大，在室溫下呈固態(tài)，組成一般接近脂肪和油但不含甘油酯?！北景l(fā)明中的蠟化合物最好含有能與生物兼容性油混合的生物兼容性蠟，所述化合物在高于體溫時(shí)呈液態(tài)但與健康細(xì)胞相容，隨溫度降低粘度增大，在接近體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，通過(guò)加熱該凝固過(guò)程可反復(fù)。該化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它能通過(guò)直接針刺(direct needle puncture)注入機(jī)體腫瘤內(nèi)部。該化合物能被加熱至某個(gè)溫度，與健康細(xì)胞相容但對(duì)腫瘤細(xì)胞致命。而且隨溫度降低粘度增大，因而具有密封效果，避免漏進(jìn)引流脈管(draining veins)。該蠟最好為堪地里拉蠟(candellila wax) 0該化合物最好含有阿甘油，實(shí)驗(yàn)證明該油可與堪地里拉蠟混合，在理想溫度范圍內(nèi)容易控制化合物粘度。在一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述化合物在40°C以上呈液態(tài)，優(yōu)選在40_45°C范圍內(nèi)，最優(yōu)選在41-43°C范圍內(nèi)，這些范圍對(duì)應(yīng)著最佳(preferred)注射溫度范圍。 在一個(gè)最佳實(shí)施例中，它含有可與蠟和油混合的對(duì)照液，通過(guò)現(xiàn)有放射成像技術(shù)
包括X射線和核磁共振技術(shù)成像。 在一個(gè)較佳實(shí)施例中，它可被人體代謝。蠟/油比例最好在接近體溫時(shí)、在涉及溫度和流速的注射條件下使得該化合物的粘度為3-30毫帕·秒。本發(fā)明的另一個(gè)主題是上述化合物的輸運(yùn)裝置，包括上述蠟化合物的儲(chǔ)箱 (storage tank)，被加熱裝置加熱；溫度調(diào)節(jié)器；循環(huán)蠟化合物的泵；分流一部分循環(huán)蠟化合物進(jìn)入注射針裝置的閥件(valving means)。


本發(fā)明的其他方面和更多優(yōu)點(diǎn)將被以下各個(gè)實(shí)施例結(jié)合附圖清楚地說(shuō)明，其中圖1顯示本發(fā)明蠟化合物的理論代表物在降溫過(guò)程中溫度隨時(shí)間的變化。圖2顯示本發(fā)明化合物不同組分的粘度差異。圖3是用于注射化合物的輸運(yùn)裝置示意圖。以上附圖未按比例繪制。同樣的組分在附圖中一般用同樣的數(shù)字標(biāo)記。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的化合物和裝置利用被加熱的生物兼容性物質(zhì)加熱腫瘤細(xì)胞至約41°C以上。我們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)重要因素是腫瘤細(xì)胞中是否存在分子氧。換言之，在利用熱效應(yīng)時(shí)氧似乎是一個(gè)非常重要的代謝物缺氧時(shí)腫瘤對(duì)溫度更加敏感。因?yàn)榫S管形成(vasculation)在細(xì)胞氧化過(guò)程中很關(guān)鍵，所以使用高熱療法時(shí)我們必須考慮維管形成。人體健康細(xì)胞在約45°C甚至更高的溫度下依然有活力。而在41-43°C范圍內(nèi)很多腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)變緩，證明細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞。從生化角度看，采用本發(fā)明化合物治療其效果為-局部升溫受影響細(xì)胞；-抑制對(duì)腫瘤細(xì)胞的供氧；-抑制用于細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的營(yíng)養(yǎng)如葡萄糖；阻礙葡萄糖的氧化；-增強(qiáng)酸性，使pH平衡移動(dòng)；-抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。加熱破壞腫瘤結(jié)構(gòu)的影響因素值得一提的是，腫瘤常常長(zhǎng)成細(xì)胞柱(cylinders of cells)，從周圍血管獲取氧氣和其他營(yíng)養(yǎng)。毛細(xì)管沒(méi)有刺入這些細(xì)胞“棒”，可能的原因是細(xì)胞長(zhǎng)得比毛細(xì)管快。早在 1955年，一些作者如Thomlinson和Gray在《英國(guó)癌癥雜志》1955年第9卷第539頁(yè)上發(fā)表《某些人體肺癌的解剖結(jié)構(gòu)及其對(duì)發(fā)射療法的可能啟示》(原文為The histological structure of some human lung cancersand possible implications for radiotherapy, Brit J Cancer 9，539，195 揭示健康組織覆帶(band)約150皮米厚；這看起來(lái)是組織能夠被氧化并且仍能從外界獲得充足營(yíng)養(yǎng)的最大厚度。一旦超出此限，將出現(xiàn)細(xì)胞壞死(necrosis)。其他重要因素是低pH值和營(yíng)養(yǎng)不足，影響著細(xì)胞的熱敏感性。缺氧細(xì)胞傾向進(jìn)行厭氧代謝(因而產(chǎn)生乳酸)。在注射蠟后，腫瘤某些部位的PH值很可能低于生理pH值，導(dǎo)致腫瘤對(duì)熱更加敏感。治療采用目前的圖像引導(dǎo)微創(chuàng)技術(shù)(image guided minimally invasivetechniques)定位腫瘤，確認(rèn)腫瘤大小。通過(guò)可視控制，在無(wú)菌環(huán)境下用直接針刺技術(shù)到達(dá)腫瘤體(tumour mass)。通過(guò)注射對(duì)照材料確認(rèn)瘤內(nèi)位點(diǎn)，分析針刺可以到達(dá)的腫瘤內(nèi)部。規(guī)劃治療，確定加熱化合物進(jìn)而有效加熱固體植入體周圍近腫瘤組織所需要的時(shí)間。為滿足以上要求，化合物最好具有以下性質(zhì)粘度在3-30毫帕·秒范圍內(nèi)，以配合使用現(xiàn)有灌裝裝置(filling device)如針或者特殊導(dǎo)管；在一個(gè)非常精準(zhǔn)控制的溫度下，它恰在注射前融化；它能夠流動(dòng)并包圍腫瘤(一個(gè)重要因素是流動(dòng)主要沿著活性腫瘤的表面)，把腫瘤同其環(huán)境隔開(kāi)，使氧氣和營(yíng)養(yǎng)不再達(dá)到腫瘤；最后一點(diǎn)，它必須生物兼容，能夠和體器官密切接觸?！吧锛嫒荨?一詞在《韋伯詞典》中被定義為“和活組織相容，做為一個(gè)假體材料或者裝置不被排斥或者不引起感染”。圖1為本發(fā)明的蠟在注入機(jī)體后的溫度-時(shí)間降溫曲線(注射時(shí)間點(diǎn)"i" =0)。 點(diǎn)A和點(diǎn)B之間的肩峰對(duì)應(yīng)蠟化合物的凝固階段(L-S)，其中在點(diǎn)A之前呈液態(tài)，在點(diǎn)B之后呈固態(tài)。所述凝固過(guò)程的開(kāi)始(點(diǎn)A)和持續(xù)(A、B之間的時(shí)間)對(duì)成功的注射蠟化合物治療非常重要。理想的蠟流變學(xué)依賴幾個(gè)因素如被治療部位的尺寸、蠟量、注射速度、腫瘤在體內(nèi)的位置、針是否容易觸及所述位置等。圖2為本發(fā)明化合物的兩個(gè)主要成分的粘度-溫度曲線，即蠟(曲線B)和稀釋所述蠟的油(曲線A)，單獨(dú)或者按一定比例混合(曲線C)。陰影區(qū)代表注射蠟化合物的溫度窗口。最好在40°C甚至更高溫度下注射，因?yàn)橄灮衔镌隗w溫40°C以下呈固態(tài)或者至少過(guò)于粘稠；但不能超過(guò)45°C，否則鄰近的健康細(xì)胞可能會(huì)被灼傷。優(yōu)選地，注射溫度在 40-44°C之間；更優(yōu)選地，注射溫度在41-43°C之間；最優(yōu)選地，注射溫度約為42°C。一種滿足上述所有要求的蠟是天然堪地里拉蠟，被美國(guó)食品藥監(jiān)局視為生物兼容物質(zhì)。該蠟產(chǎn)自墨西哥小灌木(大戟科，原文為Euphorbiaceae)，基本成分為含奇數(shù)碳原子C29-C33的直鏈烴，以及含偶數(shù)碳原子C28-C34的碳鏈的酸的酯(原文為asters of acids with even-numbered carbon chains fromC28 to C34)；還含有游離酸、游離醇、固醇(sterols)、中性樹(shù)脂和礦物質(zhì)。它被歸入硬蠟，融化溫度在64_71°C范圍內(nèi)。該蠟常用于化妝品和醫(yī)藥業(yè)。在專利GB 1066277中，堪地里拉蠟被皂化，做為去頭屑洗發(fā)水配方中的乳化劑。在US 6403619中，堪地里拉蠟做為載體承載一種pro-DNA試劑，控制細(xì)胞壞死或者凋亡(apoptosis)?？暗乩锢炦€被加到食物如糖果或者面團(tuán)里，提高穩(wěn)定性和質(zhì)地。在DE-4121901 中，堪地里拉蠟被加到面質(zhì)烘烤食品的覆蓋物(coating)里，使食品不透水汽，適合食用。盡管堪地里拉蠟看起來(lái)是最足以滿足所述要求的物質(zhì)，顯然仍有其他合適的蠟可供選擇。對(duì)化合物的一個(gè)主要要求是能夠反復(fù)凝固，即如有必要能夠再次融化。第二個(gè)要求是該物質(zhì)在灌注腫瘤的過(guò)程中既不能聚合也不能交聯(lián)，一些聚合物可能會(huì)出現(xiàn)那些情形 (這是一個(gè)區(qū)別本發(fā)明用途和硬聚合物如PMMA用途的關(guān)鍵點(diǎn))。堪地里拉蠟容易控制，也容易監(jiān)視溫度水平。但單獨(dú)使用時(shí)它太有固性(solid)， 粘度太大，難以注射，隨溫度降低還會(huì)堵塞注射裝置。在為該蠟尋找合適稀釋劑的實(shí)驗(yàn)中，還出現(xiàn)其他問(wèn)題。“經(jīng)典”生物兼容性稀釋劑被證明不合適，混合物快速地分離成兩相。然而，阿甘油做為稀釋劑能夠獲得所要求的性質(zhì)。例如，如圖2所示曲線C對(duì)應(yīng)含5. M%阿甘油的化合物。阿甘油提煉自阿甘樹(shù)(刺阿干樹(shù)，原文為Argania Spinosa)。這種樹(shù)被發(fā)現(xiàn)是摩洛哥西南部獨(dú)有的。由于它對(duì)生長(zhǎng)地區(qū)要求嚴(yán)格，阿甘樹(shù)成為摩洛哥世代傳承的無(wú)價(jià)之寶。傳統(tǒng)上，阿甘油從開(kāi)裂的刺阿干樹(shù)梨形果實(shí)所形成的膠(paste)中提煉出來(lái)。在傳統(tǒng)藥物中，阿甘油由于其修復(fù)能力用在皮膚科領(lǐng)域，修復(fù)頭發(fā)和指甲。它開(kāi)始被用于美容保養(yǎng)品，如前所述，口服后的氧化還原性質(zhì)被越來(lái)越多地承認(rèn)。(參見(jiàn)Drissi等人的文章，同前)和借助X射線、其他加熱方式如射頻、或者超聲波的放射療法相比，上述局部療法更安全、有效。例如，在DNA合成階段細(xì)胞一方面相對(duì)耐受X射線，另一方面對(duì)熱特別敏感。這可能是因?yàn)槿缜八龅募?xì)胞周期效應(yīng)。把放射線和熱結(jié)合起來(lái)可以提高療效，因?yàn)楦邿岑煼ê头派浏煼ㄏ嗷プ饔卯a(chǎn)生雙重機(jī)制不但增強(qiáng)給定放射劑量的生物學(xué)效果(高熱放射致敏，hyperthermic radio-sensitisation)，而且破壞對(duì)放射敏感的腫瘤細(xì)胞(高熱細(xì)胞毒性，hyperthermic cyto-toxicity)。圖3是用于注射本發(fā)明蠟化合物(7)的裝置( 。該裝置( 包括蠟化合物(7) 的儲(chǔ)箱G)，被加熱裝置( 加熱；溫度調(diào)節(jié)器(6)；液化化合物的通路(8)，有一個(gè)循環(huán)箱 (2)外化合物的泵(10)；分流一部分循環(huán)蠟化合物進(jìn)入注射針裝置(14)的閥件(12)。被加熱的化合物通過(guò)注射針(14)以液態(tài)形式注入并逐步充滿腫瘤內(nèi)部，包括管腔和壞死腔。注意，用來(lái)注射化合物的針通常(normally)比普通注射針粗。液態(tài)化合物的注射速度應(yīng)當(dāng)保證控制化合物的輸運(yùn)，避免漏進(jìn)瘤管空間(tumoral vascular spaces)的靜脈引流(venous drainage)。一般需要進(jìn)行一系列注射以封閉 (enclose)整個(gè)腫瘤。化合物以液態(tài)形式沿腫瘤表面流動(dòng)，在約兩分鐘內(nèi)凝固。然而，它一旦遇到另一劑化合物(通過(guò)另一個(gè)穿刺注入)，將重新液化并與所述新劑混合，使整個(gè)腫瘤最終被一層凝固的化合物包覆。當(dāng)然，注射點(diǎn)、密度和角度謹(jǐn)由醫(yī)生決定。通過(guò)圖像觀察凝固化合物的大小，如有必要，注射更多化合物確保腫瘤被完全包覆。用成像技術(shù)評(píng)估結(jié)果，還可以刻意重復(fù)再次刺激(secondary stimulation)凝固蠟化合物所得到的抗腫瘤效果。為提高植入體的可視性，可在蠟化合物中添加不透明化合物。
一旦高熱療法被視為有效，無(wú)須把化合物從病人體內(nèi)取出。堪地里拉蠟和阿甘油都能被機(jī)體代謝，這樣它們慢慢消失，不留一點(diǎn)痕跡。但如果使用大量化合物，通過(guò)再次加熱該化合物并用所述注射裝置吸出，可能可以清除至少部分化合物。不透明化合物和蠟質(zhì)材料混合，能夠監(jiān)視病人體內(nèi)蠟化合物的殘余量，一旦檢測(cè)不到不透明化合物即可停止康復(fù)療程(recovery operation)。可能有人會(huì)認(rèn)為熱療僅僅影響外圍(peripheral)腫瘤細(xì)胞，蠟的效果有限。但這點(diǎn)完全不影響腫瘤的清除，因?yàn)椤盎钚浴卑┘?xì)胞恰恰是那些外圍細(xì)胞。
權(quán)利要求
1.一種注入腫瘤內(nèi)部局部治療體內(nèi)腫瘤組織的蠟化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的蠟化合物，含有生物兼容性蠟以及與蠟混合的生物兼容性油， 兩者都是主要成分。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物在高于體溫時(shí)呈液態(tài)，與健康細(xì)胞相容，隨溫度降低粘度增大，在接近體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，通過(guò)加熱該凝固過(guò)程可反Μ. ο
4.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物含有堪地里拉蠟。
5.如權(quán)利要求2至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物含有阿甘油。
6.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物在40-45°C范圍內(nèi)呈液態(tài)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物在41-43°C范圍內(nèi)呈液態(tài)。
8.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物含有對(duì)照液，可與蠟和 /或可能存在的油混合，通過(guò)現(xiàn)有放射成像技術(shù)包括X射線和核磁共振技術(shù)成像。
9.如上述任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物能被人體代謝。
10.如權(quán)利要求2至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，蠟/油比例在涉及溫度和流速的注射條件下使得該化合物的粘度為3-30毫帕·秒。
11.一種注射如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的化合物的輸運(yùn)裝置0)，其特征在于，包括蠟化合物儲(chǔ)箱G)，內(nèi)含如上述權(quán)任一權(quán)利要求所述的蠟化合物(7)，其中所述箱(4)設(shè)有和溫度調(diào)節(jié)器(6)相連的加熱裝置(5)，加熱蠟化合物至注射溫度；在注射溫度下循環(huán)蠟化合物的泵(10)；分流一部分循環(huán)蠟化合物進(jìn)入注射針裝置(14)的閥件(12)。
全文摘要
一種用于局部注入機(jī)體腫瘤內(nèi)部的化合物，含有生物兼容性蠟，蠟最好與生物兼容性油混合，在高于體溫時(shí)所述化合物呈液態(tài)但與健康細(xì)胞相容，隨溫度降低粘度增大，在接近體溫時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，所述化合物可被人體代謝。
文檔編號(hào)A61K36/185GK102202658SQ200980137513
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者努爾丁·福瑞德 申請(qǐng)人:努爾丁·福瑞德