專利名稱：穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及藥物組合物領(lǐng)域，特別涉及可用在藥物組合物中的埃索美拉唑鹽、尤其是埃索美拉唑鎂鹽的制備。
背景技術(shù)：
已知通用名為奧美拉唑的化合物披露在EP0005129中。奧美拉唑在哺乳動(dòng)物和人類中用于抑制胃酸分泌并具有胃黏膜保護(hù)活性。奧美拉唑可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的胃酸相關(guān)疾病和胃腸道炎癥性疾病，包括例如胃炎、 胃潰瘍及十二指腸潰瘍。EP0124495披露了奧美拉唑的某些鹽。加拿大專利2166794披露了奧美拉唑鎂二水合物形式，其具有較高的結(jié)晶度。這種形式的甲醇含量不到0. 1%。加拿大專利申請(qǐng)?zhí)?2M572披露了一種制備奧美拉唑鎂二水合物結(jié)晶的方法。奧美拉唑的S-對(duì)映體通常被稱為埃索美拉唑，據(jù)說(shuō)其具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并改善了治療效果如較低的個(gè)體間差異程度(W094/27988)。埃索美拉唑鎂是二(5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑) 鎂的通用名，是公知的胃質(zhì)子泵抑制劑，并從2001年起已經(jīng)可以從阿斯利康商業(yè)獲得，其商品名為NEXIUM。WO 94/27988描述了埃索美拉唑鎂的固體形式，W095/01977描述了結(jié)晶度超過(guò) 70%的奧美拉唑鎂固體。WO 98/54171描述了高度結(jié)晶和穩(wěn)定的埃索美拉唑鎂鹽三水合物。它還披露了埃索美拉唑鎂鹽二水合物的多晶型(A和B)和以埃索美拉唑鉀鹽作為中間體來(lái)制備它們的方法。W004/046134描述了結(jié)晶埃索美拉唑鎂鹽三水合物形式II，其中術(shù)語(yǔ)三水合物用來(lái)定義水分子束縛在晶格中的結(jié)晶物質(zhì)。W004/089935提供了結(jié)晶埃索美拉唑鎂三水合物、 半水合物和一水合物的新的多晶型。W007/031845披露了埃索美拉唑鎂三水合物的新的多晶型(Gl和⑵)及其制備方法。此外，還介紹了制備無(wú)定形埃索美拉唑鎂的新方法。所以， 埃索美拉唑鎂三水合物的制備可能存在重現(xiàn)性的問(wèn)題，因?yàn)榭赡艽嬖诙喾N可互換的形式。許多專利申請(qǐng)WO 01/87831、WO 04/037253、WO 04/020436、W006/096709 和 WO 07/0710753描述了含有不同量的水和殘留溶劑的無(wú)定形埃索美拉唑鎂。同樣無(wú)法推斷出可以形成唯一形式的明確方法。眾所周知，活性藥物成分的安全性和穩(wěn)定性，除了其它因素外很大程度上取決于殘留溶劑量。為減少殘留溶劑的影響，應(yīng)該盡最大的可能從活性物質(zhì)中除去它們。EP1230237描述了除去奧美拉唑鎂中的殘留溶劑的方法，EP1375497描述了通過(guò)閃蒸除去埃索美拉唑鎂中的殘留溶劑的方法，但產(chǎn)品具有不可重復(fù)的低結(jié)晶度，介于無(wú)定形和大約25%結(jié)晶度之間，并且仍含有不同量的殘留溶劑。因此，本發(fā)明的目的是提供即使擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模也能夠以純的和穩(wěn)定的形式以可重現(xiàn)的方式制備埃索美拉唑鎂的方法，以及相應(yīng)地提供這樣一種純的、穩(wěn)定的、可重現(xiàn)的埃索美拉唑鎂形式。發(fā)明概述本發(fā)明提供包括主要方面和優(yōu)選實(shí)施方式在內(nèi)的下列項(xiàng)目，其單獨(dú)和以組合的方式，特別有助于解決上述目的和最終提供額外的好處(1)制備純的埃索美拉唑鎂的方法，包括以下步驟提供埃索美拉唑鎂；使上述埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量的水組分的非溶劑接觸，其中最大含量定義為在非溶劑中水的飽和度；以及回收在接觸步驟中形成的純化埃索美拉唑鎂。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“非溶劑”是指所提供的埃索美拉唑鎂在其中不溶或難溶的溶劑或混合溶劑。合適的非溶劑可定義為最大溶解度為5g/L，優(yōu)選最大溶解度為3g/L?？赏ㄟ^(guò)加入水組分制成含水的非溶劑(“含水非溶劑”)。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“水組分”是指水或水和水溶性有機(jī)溶劑的混合物。水組分優(yōu)選水本身。合適的可包括在水組分中的水溶性有機(jī)溶劑是醇類例如甲醇或乙醇；酮類例如丙酮；極性非質(zhì)子溶劑例如DMF 或DMS0，分別可以單獨(dú)或組合使用，但并不限于此。將水溶性有機(jī)溶劑加入到水組分中是可行的，以略微增加水在某些非溶劑如醚中的溶解度。但水溶性有機(jī)溶劑的添加量應(yīng)該少，優(yōu)選非常少以防止互相轉(zhuǎn)變或轉(zhuǎn)化為某些其它多晶型。因此，混合溶劑中水溶性有機(jī)溶劑的量?jī)?yōu)選不超過(guò)5wt %，更優(yōu)選不超過(guò)2. 5wt %。水組分、優(yōu)選水本身在非溶劑中的量?jī)?yōu)選至少為至水飽和度，優(yōu)選最多 5wt%。已令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在與含水非溶劑(通過(guò)包含少量水組分、特別是最大水飽和量的水本身來(lái)獲得)接觸時(shí)，可獲得具有顯著化學(xué)和物理穩(wěn)定性的產(chǎn)品，并且由于非常低的殘留溶劑含量，該產(chǎn)品可用作活性藥物成分。重復(fù)生產(chǎn)穩(wěn)定和純凈的結(jié)晶形式的埃索美拉唑鎂是可行的。雖然沒(méi)有束縛于任何理論，但可以相信，在含水非溶劑的處理過(guò)程中，埃索美拉唑鎂經(jīng)歷了有益的和穩(wěn)定化的結(jié)構(gòu)重排，同時(shí)使得起始埃索美拉唑鎂的溶劑組分減少。接觸步驟通常進(jìn)行足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)獲得所需的純化效果和優(yōu)選地穩(wěn)定化作用。10分鐘至48小時(shí)的處理時(shí)間可能是合適的，優(yōu)選0. 5至M小時(shí)，特別是1至8小時(shí)。(2)根據(jù)第(1)項(xiàng)的方法，其中所述非溶劑選自由酯類和醚類組成的組。(3)根據(jù)第⑴或⑵項(xiàng)的方法，其中所述非溶劑選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚組成的組。(4)根據(jù)(1)至(3)任一項(xiàng)的方法，其中所述非溶劑是乙酸乙酯。(5)根據(jù)(1)至(4)任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是第一多晶型， 其基于所述的接觸步驟轉(zhuǎn)化為不同于所述第一多晶型的埃索美拉唑鎂第二多晶型。按照該優(yōu)選的實(shí)施方式，所述第一初始形式的埃索美拉唑可以一致地并因此可重復(fù)地轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂第二多晶型。根據(jù)需要，可限制接觸步驟的持續(xù)時(shí)間來(lái)獲得埃索美拉唑鎂第一和第二形式的可控混合物。(6)根據(jù)(1)至( 任一項(xiàng)的方法，其中所述埃索美拉唑鎂的第一多晶型定義為選自無(wú)定形或任何結(jié)晶形式或中間形式中的至少一種形式，包括尤其是無(wú)水物、水合物、溶劑合物及其混合形式，并且其中所述制備的埃索美拉唑鎂第二多晶型是埃索美拉唑鎂二水合物。作為水合物，特別提及半水合物、一水合物，二水合物、倍半水合物和三水合物，作為其它溶劑合物，特別提及醇合物如甲醇合物和乙醇合物；酮合物如丙酮合物；酯合物如乙酸乙酯合物；醚合物如乙醚合物；烴溶劑合物如甲苯溶劑合物或氯代烷基如二氯甲烷溶劑合物，但不限于此。值得注意的是，根據(jù)本發(fā)明的方法是專門為可重復(fù)和一致性地生產(chǎn)埃索美拉唑鎂二水合物形式、特別是其高色譜純度的結(jié)晶形式而設(shè)計(jì)的。盡管有多種可任選的第一多晶型，但令人驚訝的是，可以以高穩(wěn)定性和多晶型純度得到埃索美拉唑鎂二水合物形式。(7)因此，本發(fā)明的一個(gè)有用的獨(dú)立方面是提供制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法，其包括以下步驟提供埃索美拉唑鎂；使上述埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量的水組分的非溶劑接觸，其中最大含量定義為在非溶劑中水的飽和度；以及回收形成的埃索美拉唑鎂二水合物。關(guān)于措辭的含義、特征和優(yōu)選的實(shí)施方式，參考上述說(shuō)明。(8)根據(jù)第(7)項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是無(wú)定形或二水合物B 型，其在所述的接觸步驟后分別轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂二水合物A型。無(wú)定形或二水合物B型到二水合物A型的轉(zhuǎn)化是顯著可重復(fù)的過(guò)程，并使得提供極純和穩(wěn)定形式的埃索美拉唑鎂成為可能。轉(zhuǎn)化可以達(dá)到所需要的程度；優(yōu)選有至少50% 發(fā)生轉(zhuǎn)化，更優(yōu)選至少60%。(9)根據(jù)(1)至(8)任一項(xiàng)的方法，其中超過(guò)20%的從接觸步驟形成的所述純化
的埃索美拉唑鎂是結(jié)晶。(10)根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述水組分由水組成。單獨(dú)使用水作為含水非溶劑的組分使得所述處理特別有效。(11)根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中從中性埃索美拉唑通過(guò)與鎂源反應(yīng)制備所述提供的埃索美拉唑鎂。通過(guò)這種方法，能夠確保中性形式可靠、穩(wěn)健和高效地轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂鹽形式。該優(yōu)選實(shí)施方式省略了對(duì)埃索美拉唑堿鹽如作為中間物質(zhì)的鉀或鈉鹽的需求。它進(jìn)一步確保了高產(chǎn)量和產(chǎn)品的化學(xué)、光學(xué)、堿金屬和多晶型純度。(12)根據(jù)(1)至(11)任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是無(wú)定形或水合物或溶劑合物形式的鎂鹽，任選含有最高達(dá)5重量％的較高含量的殘留溶劑。(13)根據(jù)第(1 項(xiàng)的方法，其中所述埃索美拉唑鎂鹽是無(wú)定形、一水合物形式、 二水合物B型或丙酮溶劑合物形式。(14)根據(jù)(1)至(13)任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是以固體的形式提供的。(15)通過(guò)將埃索美拉唑鎂用含水非溶劑處理獲得的色譜(HPLC)純度至少為 99. 0%的埃索美拉唑鎂晶型。任何初始形式的埃索美拉唑鎂均可進(jìn)行處理，例如上面第(6) 項(xiàng)中作為第一多晶型提及的那些。可以通過(guò)使所述初始形式的埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量(用水飽和度定義)的水組分、特別是水的非溶劑接觸來(lái)進(jìn)行處理。關(guān)于術(shù)語(yǔ)“非溶劑”，參考上面第(1)項(xiàng)的定義。
本發(fā)明的方法不僅確定地并且可重復(fù)地產(chǎn)生高的色譜純度，而且本質(zhì)上也實(shí)現(xiàn)了埃索美拉唑鎂的穩(wěn)定維持，即使在長(zhǎng)期或壓力儲(chǔ)藏條件下也無(wú)雜質(zhì)形成。(16)根據(jù)第(1 項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中進(jìn)行含水非溶劑處理的埃索美拉唑鎂以固體形式提供。(17)根據(jù)第(1 或(16)項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中進(jìn)行含水非溶劑處理的埃索美拉唑鎂是以無(wú)定形、一水合物形式、二水合物B型或丙酮溶劑合物的形式提供的。(18)根據(jù)(1 至(17)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑是一種溶劑或是混合溶劑，埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是5g/l。(19)根據(jù)(15)至(18)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑是一種溶劑或是混合溶劑，埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是3g/l。(20)根據(jù)(1 至(19)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑選自由酯類和醚類組成的組。(21)根據(jù)(1 至00)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中，用于含水非溶劑處理的非溶劑選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚組成的組。(22)根據(jù)(1 至任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中，用于含水非溶劑處理的非溶劑是乙酸乙酯。(23)埃索美拉唑鎂晶型，其色譜(HPLC)純度至少為99. 7%，優(yōu)選至少99. 8%，更優(yōu)選至少99. 9%，并且甚至可以達(dá)到至少99. 95%。當(dāng)進(jìn)行含水非溶劑處理的埃索美拉唑鎂已經(jīng)顯示出至少99. 5%的色譜(HPLC)純度時(shí)，這種高純度水平是可能的。(24)根據(jù)(15)至(23)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中的埃索美拉唑鎂晶型以二水合物形式、特別是A型得到。將埃索美拉唑鎂進(jìn)行足夠長(zhǎng)時(shí)間的含水非溶劑處理特別適合于重復(fù)產(chǎn)生穩(wěn)定的和極高純度的二水合物形式。(25)總有機(jī)溶劑殘留量為或以下的埃索美拉唑鎂二水合物晶型。根據(jù)本發(fā)明，埃索美拉唑鎂二水合物晶型中的殘留有機(jī)溶劑總含量可大大減少至低于約范圍內(nèi)，優(yōu)選低于約0. 5wt%，更優(yōu)選低于約0. ，甚至低于約500ppm。 當(dāng)埃索美拉唑鎂鹽通過(guò)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的方法制備時(shí)(通常如此)，將有機(jī)溶劑明顯減少到藥物應(yīng)用可接受的水平、最好在0.00至0. 10wt%的范圍內(nèi)，是特別有益的特征。常規(guī)溶劑去除方法、特別是簡(jiǎn)單的干燥或蒸發(fā)方法，不適合實(shí)現(xiàn)這種極低的水平。此外，這些方法存在多晶型轉(zhuǎn)化或埃索美拉唑分解的風(fēng)險(xiǎn)，特別是為實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的降低而使用苛刻的除溶劑條件時(shí)，傾向于使埃索美拉唑鎂二水合物晶型分解。確定溶劑殘留量的合適方法是色譜法，通常是氣相色譜(GC)。殘留水分含量是可以容忍的。(26)根據(jù)(15)至05)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中除了埃索美拉唑之外的奧美拉唑相關(guān)物質(zhì)、包括所有可通過(guò)HPLC檢測(cè)到的雜質(zhì)(不考慮溶劑雜質(zhì))的總和在 0. 05%或以下的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在壓力穩(wěn)定性測(cè)試條件下、通過(guò)60°C /7天/封閉包裝處理或40°C /75% RH/14天/敞口瓶處理進(jìn)行測(cè)定時(shí)，能夠維持在所述范圍內(nèi)。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備埃索美拉唑鎂的純凈和穩(wěn)定的形式、優(yōu)選二水合物形式、特別是上述A型時(shí)，可獲得所述特有的化學(xué)和物理穩(wěn)定性特點(diǎn)，并且同時(shí)具有例如顯著高于 99. 7%，如至少99. 8%的埃索美拉唑鎂二水合物色譜(HPLC)純度。另一方面，沒(méi)有經(jīng)過(guò)本發(fā)明的含水非溶劑處理的其它埃索美拉唑形式不能重復(fù)地滿足純度特性，并且在前面定義的壓力穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的奧美拉唑相關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的總量超過(guò)0. 05%。％指標(biāo)對(duì)應(yīng)于 HPLC運(yùn)行曲線下的％。(27)根據(jù)(15)至06)之一項(xiàng)的二水合物形式的埃索美拉唑鎂晶型，優(yōu)選為“A 型”，其特征在于在XRD衍射圖中在2 θ值為5. 7、13. 4、14. 4、18. 8和21. 2的至少五個(gè)顯著的峰，分別是精確值或指定2 θ值士0.2度2 θ，優(yōu)選其特征在于在XRD衍射圖中在2 θ值為 5. 7,13. 4,14. 4,15. 1,16. 6,17. 0,18. 8,19. 5,20. 5,21. 2,21. 9,28. 0,28. 4,29. 3 的峰， 分別是精確值或指定2 θ值士0. 2度2 θ，優(yōu)選如

圖1和2所示。(28)根據(jù)(1 至(27)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂二水合物晶型，其多晶型純度定義為基本上不含其它任何一種晶型，包括無(wú)水物、水合物和其它溶劑合物多晶型，特別是基本上不含無(wú)水物、一水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、醇合物(甲醇合物、乙醇合物) 和其它溶劑合物(通常用分離二水合物形式的過(guò)程中使用的有機(jī)溶劑分子來(lái)定義，特別是烴類如甲苯，氯代烷，醚類和酯類溶劑合物)多晶型。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“基本上不含”通常是指含量小于5wt%，優(yōu)選小于2wt%，更優(yōu)選小于lwt%。殘留的無(wú)定形形式可接納較高的含量，如達(dá)到50wt %，可能達(dá)到40wt %，對(duì)應(yīng)于根據(jù)W097/41114所描述的方法計(jì)算的結(jié)晶度為至少50%左右，優(yōu)選至少60%左右。由于埃索美拉唑鎂的含水非溶劑處理可針對(duì)二水合物形式進(jìn)行具體地調(diào)整，因此可以使從處理所用的初始形式開(kāi)始的轉(zhuǎn)化有效地大幅度降低單獨(dú)或混合使用的初始形式。(29) 一種藥物制劑，包含根據(jù)(1 至08)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑。由于根據(jù)本發(fā)明可重復(fù)獲得穩(wěn)定和高純度的埃索美拉唑鎂，尤其是二水合物形式、特別是A型，它特別適合在含有常規(guī)賦形劑的藥物組合物中用作醫(yī)藥用途。(30)用于治療胃腸道炎癥性疾病或狀況的根據(jù)(15)至08)任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂二水合物形式和根據(jù)第09)項(xiàng)的藥物制劑。根據(jù)本發(fā)明的埃索美拉唑鎂形式和藥物制劑特別適合作為抗?jié)儎?。附圖簡(jiǎn)要描述附圖1顯示了 XRPD檢測(cè)的根據(jù)實(shí)施例1的由無(wú)定形埃索美拉唑鎂向埃索美拉唑二水合物A型的轉(zhuǎn)化。附圖2顯示了 XRPD檢測(cè)的根據(jù)實(shí)施例4的由埃索美拉唑鎂二水合物B型向埃索美拉唑二水合物A型的轉(zhuǎn)化。附圖3顯示了 DSC檢測(cè)的根據(jù)實(shí)施例1的由無(wú)定形埃索美拉唑鎂向埃索美拉唑二水合物A型的轉(zhuǎn)化。附圖4顯示了 DSC檢測(cè)的根據(jù)實(shí)施例4的由埃索美拉唑鎂二水合物B型向埃索美拉唑二水合物A型的轉(zhuǎn)化。發(fā)明詳述現(xiàn)在參考進(jìn)一步優(yōu)選和進(jìn)一步有利的實(shí)施方式和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，然而提供這些實(shí)施方式和實(shí)施例僅僅是為了說(shuō)明的目的，不得理解為限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種簡(jiǎn)單的可在工業(yè)上應(yīng)用的制備溶劑殘留量低(小于重量、小于0. 5%重量、小于0. 2%重量)并且化學(xué)和物理上穩(wěn)定的結(jié)晶埃索美拉唑鎂鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明的溶劑殘留量低并且最穩(wěn)定的埃索美拉唑鎂結(jié)晶是根據(jù)WO 98/54171命名的二水合物A型。令人驚訝的是，人們對(duì)于如何通過(guò)可擴(kuò)展到工業(yè)級(jí)規(guī)模的方法以無(wú)殘留溶劑的形式制備W098/54171中提到的埃索美拉唑鎂二水合物知之甚少。能夠以可重復(fù)的方式制備的適當(dāng)質(zhì)量的穩(wěn)定二水合物為藥物應(yīng)用提供了埃索美拉唑鎂的有用的最終形式。根據(jù)文獻(xiàn)資料(EP1230237和EP137M97)，殘留有機(jī)溶劑難以從通過(guò)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的方法而制備的奧美拉唑或埃索美拉唑鎂鹽中除去。特別是，當(dāng)制備的產(chǎn)品是無(wú)定形或低結(jié)晶度的形式時(shí)，殘留溶劑被包埋在固體顆粒中而無(wú)法容易地通過(guò)蒸發(fā)或干燥去除。此外，由于溶劑分子包含在晶格中，無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單的干燥或蒸發(fā)除去的較高溶劑殘留量也是溶劑化形式產(chǎn)品的特性。術(shù)語(yǔ)“簡(jiǎn)單的干燥或蒸發(fā)方法”是指在不會(huì)影響所得到的產(chǎn)品的純度或物理性質(zhì)的質(zhì)量的條件(溫度，減壓)下使用常規(guī)方法進(jìn)行的過(guò)程。埃索美拉唑可通過(guò)不對(duì)稱化學(xué)反應(yīng)-尤其是通過(guò)氧化硫化物、通過(guò)從外消旋體分離S-對(duì)映體(對(duì)映體純化)、通過(guò)奧美拉唑的非對(duì)映體衍生化或通過(guò)任何其它合適的方法進(jìn)行制備。優(yōu)選使用外消旋奧美拉唑手性色譜法進(jìn)行分離，例如描述在W007/071753中。當(dāng)該方法以中性埃索美拉唑開(kāi)始時(shí)，可通過(guò)與鎂源反應(yīng)將其直接轉(zhuǎn)化為鎂鹽，或者先形成其它鹽形式然后再加入鎂鹽轉(zhuǎn)化為鎂鹽。鎂源可選自由硫酸鎂、氯化鎂、2-乙基己酸鎂、檸檬酸鎂、硬脂酸鎂、抗壞血酸鎂、乙酸鎂、乙醇鎂、甲醇鎂及其混合物組成的組。優(yōu)選甲醇鎂。優(yōu)選地，通過(guò)埃索美拉唑與作為鎂源的甲醇鎂在甲醇溶液中反應(yīng)得到初始物質(zhì)，并通過(guò)加入非溶劑(如乙醚、乙酸酯)或加入結(jié)晶溶媒(例如丙酮和水的混合物)進(jìn)一步沉淀物質(zhì)。它由無(wú)定形或水合物或溶劑合物形式的粗品埃索美拉唑鎂鹽進(jìn)行制備，后者可通過(guò)已知的制備無(wú)定形或水合物或溶劑合物形式的埃索美拉唑鎂的方法得到。根據(jù)本發(fā)明的方法不需要任何埃索美拉唑堿性鹽作為中間物質(zhì)，并確保得到高產(chǎn)量和純度(化學(xué)、光學(xué)、堿金屬、多晶型)的產(chǎn)品。例如，之前描述在WO 98/54171中的埃索美拉唑鎂二水合物A型和B型的制備包括兩步步驟，使用埃索美拉唑鉀鹽作為中間體， 然后使用MgS04x7H20進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂鹽，并在甲醇、丙酮和水的混合物中結(jié)晶。 W098/54171中所述的制備這兩種埃索美拉唑鎂二水合物多晶型的步驟非常相似，不能保證再現(xiàn)形成多晶型純度的產(chǎn)品。令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)任選含有較高溶劑殘留量(以重量計(jì)達(dá)5% )的無(wú)定形或水合物或溶劑合物(一水合物、半水合物、二水合物B型、丙酮溶劑合物)形式的埃索美拉唑鎂鹽，可以通過(guò)簡(jiǎn)單方法轉(zhuǎn)化為化學(xué)上和物理上穩(wěn)定和純凈的具有低溶劑殘留量的埃索美拉唑鎂形式、尤其是二水合物形式、特別是A型。該方法優(yōu)選產(chǎn)生改善的二水合物A型產(chǎn)品。在含有少量水的非溶劑(含水非溶劑)中通過(guò)起始原料簡(jiǎn)單的消化過(guò)程來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。 將物質(zhì)懸浮在溶劑或混合溶劑中，物質(zhì)在其中不溶或難溶(通常簡(jiǎn)潔地以“非溶劑”表示)， 攪拌懸浮液持續(xù)一定的時(shí)間，優(yōu)選0. 5-24小時(shí)，最優(yōu)選1-8小時(shí)，我們將該方法稱為消化。 非溶劑優(yōu)選選自酯類的組，優(yōu)選乙酸酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)，或選自醚類的組(乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚)，最優(yōu)選使用乙酸乙酯。非溶劑含有少量的水，優(yōu)選
至飽和。在該方法中最優(yōu)選采用按重量計(jì)含有最多5%水的乙酸乙酯。在消化過(guò)程中，無(wú)定形或水合物或溶劑合物形式的初始原料埃索美拉唑鎂鹽轉(zhuǎn)化為物理上更穩(wěn)定的埃索美拉唑鎂晶體結(jié)構(gòu)，特別是以埃索美拉唑鎂二水合物為目標(biāo)，尤其是A型?；厥蘸透稍锏玫降某恋砗?，通過(guò)簡(jiǎn)單的干燥或蒸發(fā)方法得到低溶劑殘留量的產(chǎn)品。不需要在增加相對(duì)濕度的大氣中干燥或任何特殊處理來(lái)試圖消除殘留溶劑。因此，含水溶劑處理允許分離的化合物 (特別是二水合物A型)做進(jìn)一步處理，再進(jìn)一步通過(guò)簡(jiǎn)單的干燥或蒸發(fā)方法容易且溫和地除去殘留溶劑而沒(méi)有改變多晶型或化學(xué)特性的任何風(fēng)險(xiǎn)。 相反，不是在根據(jù)本發(fā)明的適當(dāng)?shù)臈l件下而是通過(guò)常規(guī)方法在有機(jī)溶劑中制備的多晶型(將其定義為其它形式)，僅能通過(guò)在苛刻的條件下干燥產(chǎn)品或采用特殊工藝來(lái)降低其有機(jī)溶劑殘留量，但這可能引起多晶型或化學(xué)純度的變化。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，通過(guò)披露的步驟(方案1)將較不明確的形式、低結(jié)晶形式、各種形式的混合物、無(wú)定形或熱力學(xué)穩(wěn)定性較低的形式如埃索美拉唑鎂二水合物B 型的埃索美拉唑鎂轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂二水合物A型是高度可重復(fù)的方法。轉(zhuǎn)化通過(guò)XRPD 和DSC分析監(jiān)測(cè)。初始原料和產(chǎn)品的XRPD衍射圖和DSC熱分析圖的對(duì)比見(jiàn)圖1_4。
各種形式或來(lái)源的埃索美拉唑鎂埃索美拉唑鎂二水合物A型方案1此外，除了熱力學(xué)穩(wěn)定性，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式制備的埃索美拉唑鎂二水合物A型相比于一些其它形式展現(xiàn)出更好的化學(xué)穩(wěn)定性。舉例來(lái)說(shuō)，將其在正規(guī)的藥學(xué)試驗(yàn)下進(jìn)行測(cè)試，如壓力條件測(cè)試(表1)，并與初始無(wú)定形埃索美拉唑鎂或埃索美拉唑鎂二水合物B型(表幻的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行比較。
埃索美拉唑鎂二水合物A型儲(chǔ)藏條件初始分析60 0C40°C/75RH, 敞口盤測(cè)試時(shí)間7天14天包裝封口瓶敞口瓶HPLC相關(guān)物質(zhì)和榜Mf產(chǎn)物總和<0.05<0.05色譜純度99.8599.8299.85表1 埃索美拉唑鎂二水合物A型的14天壓力穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種制備純化埃索美拉唑鎂的方法，包括以下步驟提供埃索美拉唑鎂；使上述埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量的水組分的非溶劑接觸，其中最大含量定義為在非溶劑中水的飽和度；以及回收在接觸步驟中形成的純化埃索美拉唑鎂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是第一多晶型，其基于所述的接觸步驟轉(zhuǎn)化為不同于所述第一多晶型的埃索美拉唑鎂第二多晶型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述埃索美拉唑鎂第一多晶型定義為選自無(wú)定形、 結(jié)晶、無(wú)水物、水合物和溶劑合物及其混合形式中的至少一種，其中所述制備的埃索美拉唑鎂第二多晶型是埃索美拉唑鎂二水合物。
4.一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法，包括以下步驟提供埃索美拉唑鎂；使上述埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量的水溶液的非溶劑接觸，其中最大含量定義為在非溶劑中水的飽和度；以及回收形成的埃索美拉唑鎂二水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是無(wú)定形或二水合物B型，其在所述接觸步驟后，分別轉(zhuǎn)化為埃索美拉唑鎂二水合物A型。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中所述水組分由水組成。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是無(wú)定形或水合物或溶劑合物形式的鎂鹽，其任選含有以重量計(jì)最多達(dá)5%的高溶劑殘留量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述埃索美拉唑鎂鹽是無(wú)定形、一水合物形式、二水合物B型或丙酮溶劑合物形式。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是由中性埃索美拉唑通過(guò)與鎂源進(jìn)行反應(yīng)制備的。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述提供的埃索美拉唑鎂是以固體形式提供的。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的非溶劑是一種溶劑或溶劑的混合物， 埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是5g/l。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的非溶劑是一種溶劑或溶劑的混合物， 埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是3g/l。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的非溶劑選自由酯類和醚類組成的組。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的非溶劑選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚組成的組。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述的非溶劑是乙酸乙酯。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中20%以上由接觸步驟形成的所述純化埃索美拉唑鎂是結(jié)晶。
17.通過(guò)含水非溶劑處理埃索美拉唑鎂得到的色譜純度(HPLC)至少為99.0%的埃索美拉唑鎂晶型。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的埃索美拉唑鎂晶型，其中進(jìn)行含水非溶劑處理的埃索美拉唑鎂是以固體形式提供的。
19.根據(jù)權(quán)利要求17和18的埃索美拉唑鎂晶型，其中進(jìn)行含水非溶劑處理的埃索美拉唑鎂是以無(wú)定形、一水合物形式、二水合物B型或丙酮溶劑合物形式提供的。
20.根據(jù)權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑是一種溶劑或溶劑的混合物，埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是5g/l。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑是一種溶劑或溶劑的混合物，埃索美拉唑鎂在其中的最大溶解度是3g/l。
22.根據(jù)權(quán)利要求17至21任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑選自由酯類和醚類組成的組。
23.根據(jù)權(quán)利要求17至22任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑選自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚和甲基叔丁基醚組成的組。
24.根據(jù)權(quán)利要求17至23任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中用于含水非溶劑處理的非溶劑是乙酸乙酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求17至M任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其色譜純度(HPLC)至少為 99.7%,優(yōu)選至少99. 9%，其從色譜純度(HPLC)至少為99. 5%的埃索美拉唑鎂起始形式獲得。
26.根據(jù)權(quán)利要求17至25任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，將其定義為埃索美拉唑鎂經(jīng)含水非溶劑處理獲得的二水合物形式。
27.有機(jī)溶劑殘留量在約或以下的埃索美拉唑鎂二水合物晶型。
28.根據(jù)權(quán)利要求17至27任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型，其中除了埃索美拉唑之外的奧美拉唑相關(guān)物質(zhì)、包括所有可通過(guò)HPLC檢測(cè)到的雜質(zhì)但不考慮溶劑雜質(zhì)的總和在0. 05% 或以下的范圍內(nèi)，并且優(yōu)選在壓力穩(wěn)定性測(cè)試條件下、通過(guò)60°C /7天/封閉包裝處理或 400C /75% RH/14天/敞口瓶處理進(jìn)行測(cè)定時(shí)，能夠維持在所述范圍內(nèi)。
29.根據(jù)權(quán)利要求17至觀任一項(xiàng)的二水合物形式的埃索美拉唑鎂晶型，優(yōu)選為“A 型”，其特征在于在XRD衍射圖中在2 θ值為5. 7、13. 4、14. 4、18. 8和21. 2的至少五個(gè)顯著的峰，分別是精確值或指定2 θ值士0. 2度2 θ。
30.根據(jù)權(quán)利要求17至四任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂二水合物晶型，其基本上不含無(wú)水物、水合物和其它溶劑合物多晶型中的任一種。
31.包含根據(jù)權(quán)利要求17至30任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂晶型和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
32.用于治療胃腸道炎癥性疾病或狀況的根據(jù)權(quán)利要求17至30任一項(xiàng)的埃索美拉唑鎂二水合物形式和根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供制備純化埃索美拉唑鎂的方法，包括以下步驟提供埃索美拉唑鎂；使上述埃索美拉唑鎂與包含最高達(dá)最大含量的水組分的非溶劑接觸，其中最大含量定義為在非溶劑中水的飽和度；以及回收在接觸步驟中形成的純化埃索美拉唑鎂。本方法特別適合于得到埃索美拉唑鎂二水合物，特別是A型。獲得的埃索美拉唑鎂非常純凈和穩(wěn)定并能防止互相轉(zhuǎn)變。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102159567SQ200980136527
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者卡薩爾 R·托普拉克 申請(qǐng)人:力奇制藥公司