專利名稱：二氮雜雙環(huán)辛烷的酰胺及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的活 性的化合物，制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物治 療多種病癥和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能障礙有關(guān)的那些)的方法。
背景技術(shù)：
有治療潛力的針對神經(jīng)元煙堿受體(NNR)(亦稱為煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)) 的化合物已成為若干評論的主題(參見，例如，Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3:123(2004)，Suto 禾口 Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8 :61 (2004), Dani 等人’ Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 :1837(2004)，Bencherif 禾口 Schmitt，Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 349 (2002)，關(guān)于這樣的教導(dǎo)，各自通過引用并入。在NNR配體被提出作為治療法的各種 適應(yīng)癥中有認(rèn)知障礙，其包括阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙和精神分裂癥(Newhouse 等 人’ Curr. Opin. Pharmacol. 4 36 (2004), Levin 禾口 Rezvani, Curr. DrugTargets CNS Neurol. Disord. 1 :423(2002), Graham 等人’ Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 387(2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20(7) :1057(2004)以及 McEvoy 和 Allen, Curr. DrugTargets :CNS Neurol. Disord. 1 :433(2002))；疼痛和炎癥(Decker 等人， Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) :369(2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10) 1191 (2005)，Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76 (2004)，Miao 等人，Neuroscience 123 777(2004))；抑郁癥和焦慮癥(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 =525(2002), Damaj 等人， Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)， Shytle 等人，Depress. Anxiety 16 :89 (2002))；神經(jīng)變 性(0 ‘ Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :399(2002)，Takata 等 人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 772 (2003)，Marrero 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 16(2004))；中白金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66 :565(2001))；成 癒(Dwoskin 禾口 Crooks，Biochem. Pharmacol. 63 89 (2002), Coe 等人，Bioorg. Med. Ch em. Lett. 15(22) :4889(2005))；肥胖癥(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 :899(2003))；以 及圖雷特綜合征(Sacco 等人，J. Psych oph armacol. 18(4) :457 Q004)，Young 等人，Clin. Ther. 23 (4) :532 (2001))，關(guān)于所述受體和提及的適應(yīng)癥的關(guān)系，這些參考文獻(xiàn)各自通過引 用并入。某些煙堿化合物的局限性在于，它們與多種不希望的副作用有關(guān)，這是由于與多 種nAChR亞型的非特異性結(jié)合。例如，結(jié)合和刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)nAChR亞型可以導(dǎo)致副作 用，所述副作用可以限制特定煙堿結(jié)合化合物作為治療劑的效用。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出 高程度的與a4i3 2nAChR亞型的結(jié)合和更低的對α 7、神經(jīng)節(jié)和肌肉nAChR亞型的親和力。 因而，這些化合物可以用作需要這種治療的患者的a4i3 2nAChR的治療調(diào)節(jié)劑，而不產(chǎn)生 由非特異性的nAChR亞型結(jié)合造成的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.由式I或式II表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽其中
2.選自下述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽 3-(環(huán)戊烯-4-基羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷， 3-(環(huán)丙基羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，3-(三氟乙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，3-(甲氧基羰基)_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(環(huán)丙基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(環(huán)戊烯-4-基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(四氫呋喃-3-基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(三氟乙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(環(huán)丙基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(環(huán)戊烯-4-基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(環(huán)丁基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(乙?；?-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R)-3-(三氟乙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(乙?；?-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(環(huán)丁基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5 -3-(2，2-二甲基丙酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R)-3-(2，2-二甲基丙酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(異丙氧基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (4-氟苯氧基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲氧基乙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3- (2-甲氧基乙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3- (4-氟苯氧基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(丙?；?-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(15，55)-3-(丁酰基)-3，6二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲基丙酰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(環(huán)戊基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，E-(lS，5S)-3-(3-戊烯?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5S) -3-(乙氧基羰基)-3,6 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(甲磺?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(異丙基磺?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(苯磺酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(15，55)-3-(4-氟苯磺酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(15，55)-3-(4-氯苯磺酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(lS,5S)-3-(4-甲氧基苯磺?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2-甲基環(huán)丙基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2，2- 二甲基環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (2，2- 二氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(螺[2.3]己-1-基羰基)_3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(戊酰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(異丙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(甲氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3_(N-乙基氨基甲?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(N-烯丙基氨基甲?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，(15，55)-3-(^(4-氟苯基)氨基甲?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(N-烯丙基硫代氨甲?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (3-甲基丁?；?-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(正丙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5R) -3-(環(huán)丙基羰基)-6-甲基-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-O，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(順式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3-(反式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S) -3- (3-氟丙?；?-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5S)-3-(3，3，3-三氟丙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(lS，5S)-3-(乙基磺?；?-3，6_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(正丙基磺酰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5S)-3-(正丁基磺?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，6-(環(huán)丙基羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，6-(環(huán)戊烯-4-基羰基)-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷，(1S，5R) -6-(環(huán)丙基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(順式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(反式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(環(huán)丁基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(15，5幻-6-(丁?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(lS,5R)-6-(2-甲基丙?；?_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(15，5幻-6-(丙?；?-3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1S，5R) -6-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(lS，5R)-6-(乙酰基)_3，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(環(huán)丙基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(順式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(反式-2-氟環(huán)丙基羰基)_3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(環(huán)丁基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6- (2-甲基丙?；?-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6- (3-氟丙?；?-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(甲氧基羰基)-3，6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，(1R，5S) -6-(乙氧基羰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，和(1R，5S) -6-(乙酰基)-3,6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的化合物在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。
4.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙和功能障礙的方法，包括給需要這種治療的哺乳動物施用治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述障礙選自與年齡有關(guān)的記憶缺陷、輕度認(rèn)知損害、早 老性癡呆、早發(fā)性阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、雷維小體性癡呆、血管性 癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、AIDS癡呆復(fù)征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀 困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性障礙、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、和 精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述障礙選自輕度至中度阿爾茨海默型癡呆、注意力缺陷 障礙、注意力缺陷伴多動障礙、輕度認(rèn)知損害、與年齡有關(guān)的記憶缺陷、精神分裂癥中的認(rèn) 知缺陷、和精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙。
7.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的化合物、和一種或多種藥學(xué)上可接 受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物在藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述藥物用于治療中樞神經(jīng)系 統(tǒng)障礙和功能障礙。
9.治療炎癥、與細(xì)菌和/或病毒感染有關(guān)的炎癥反應(yīng)、疼痛、代謝綜合征、自身免疫障 礙、成癮和肥胖癥的方法，所述方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體和調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的活性的化合物，制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，和使用這些化合物治療多種病癥和障礙(包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的功能障礙有關(guān)的那些)的方法。
文檔編號A61K31/407GK102143963SQ200980134439
公開日2011年8月3日 申請日期2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日
發(fā)明者A·馬祖洛夫, B·S·巴蒂, D·科寶, D·約翰尼斯, J·D·斯皮克, J·克魯西克, J-P·斯特拉欽, P·S·哈蒙德, 肖云德, 苗藍(lán) 申請人:塔加西普特公司