專利名稱：作為治療方法的dna-導(dǎo)引的鎮(zhèn)痛劑化合物的個(gè)體化的制作方法
作為治療方法的DNA-導(dǎo)引的鎮(zhèn)痛劑化合物的個(gè)體化
背景技術(shù)：
營養(yǎng)基因組學(xué)(nutragenomics)我們?cè)诒九R時(shí)專利申請(qǐng)中提出，基因和營養(yǎng)學(xué)將成為當(dāng)下研究的主要目標(biāo)(參見附

圖1-13)。到目前為止，營養(yǎng)界在營養(yǎng)基因組學(xué)(NGx)這一領(lǐng)域的研究也還十分有限。但是，基于基因應(yīng)答這一概念正在逐漸發(fā)展，特別是在藥學(xué)研究領(lǐng)域更是如此。也有大量的研究資金投入到了稱為藥物基因組學(xué)(PGx)這個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中。在本申請(qǐng)中，我們的目的是說明人體基因組在人體對(duì)生物活性物質(zhì)如藥物和其他更重要的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行應(yīng)答過程中所起的重要作用。隨著我們對(duì)基因組學(xué)知識(shí)的不斷發(fā)展，對(duì)營養(yǎng)基因組學(xué)的各個(gè)方面知識(shí)的理解也將更加深入和全面，這將特別有助于我們理解對(duì)飲食模式和特定營養(yǎng)補(bǔ)充物應(yīng)答方面所存在的個(gè)體差異性的基礎(chǔ)。最近，人類基因組序列草圖的完成和相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，這使得對(duì)遺傳學(xué)的研究興趣增加，但是，不管是健康專家還是社會(huì)大眾都還對(duì)這一領(lǐng)域存在許多迷惑。一些關(guān)于遺傳學(xué)的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)也還相當(dāng)普遍，比如，過去人們都認(rèn)為基因不會(huì)影響到藥物的使用，并且直到今天這種認(rèn)識(shí)的影響還很普遍。而現(xiàn)在我們正處于一個(gè)過渡時(shí)期，具體遺傳學(xué)知識(shí)對(duì)每個(gè)人的健康至關(guān)重要，但我們又還不能確切知道人類基因組到底包含多少個(gè)基因，目前數(shù)據(jù)顯示人體基因組大約包含3萬到3. 5萬個(gè)基因。這個(gè)數(shù)字要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于先前的預(yù)想的。如果對(duì)遺傳學(xué)的了解還存在誤區(qū)的話，那么基因組學(xué)就將會(huì)變得更加神秘莫測， 這二者之間到底有怎樣的區(qū)別呢？遺傳學(xué)研究的對(duì)象是單個(gè)基因和這些基因所產(chǎn)生的影響?！盎蚪M學(xué)”，這一術(shù)語是在17年前才開始提出，它不僅僅會(huì)針對(duì)單個(gè)基因來進(jìn)行研究， 而且還會(huì)對(duì)基因組中的所有基因的功能和相互作用進(jìn)行研究。與遺傳學(xué)相比，基因組學(xué)的研究范圍更加廣泛，研究任務(wù)更艱巨?；蚪M學(xué)的科學(xué)研究方法主要是直接基于人類的整個(gè)基因組來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并且將其結(jié)果應(yīng)用到常見的疾病治療，比如乳癌、直腸癌、人體免疫缺陷癥、心腦血管疾病、帕金森氏病和某些腦和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病如阿爾茨海默病、雙相情感障礙、神經(jīng)原性缺陷綜合癥(NGDS)、獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥(RDQ，甚至注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD) 和相關(guān)行為。這些常見的疾病同樣受到多個(gè)基因和環(huán)境因素的共同影響。僅僅有一半的這些基因具有提示可能的功能的可識(shí)別的DNA序列模式。已經(jīng)在大約1000個(gè)基因上確認(rèn)出了會(huì)引發(fā)疾病的變異。但是，如果有實(shí)質(zhì)性改變，可能幾乎所有的基因都會(huì)引起疾病。在過去，都認(rèn)為一個(gè)基因指導(dǎo)一種蛋白質(zhì)的合成，但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)由于基因的可選擇剪切機(jī)制，超過10萬種蛋白質(zhì)可能都是源自于這樣的3萬到3. 5萬個(gè)基因。DNA 表達(dá)并不是一個(gè)固定的過程，現(xiàn)在有新證據(jù)表明DNA表達(dá)同樣是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。除了可選擇的剪切以外，其它大量的“基因外遺傳(印igenetic) ”現(xiàn)象如甲基化作用和組蛋白修飾都可以引起基因的作用發(fā)生改變。除此之外，分子的復(fù)雜排列同樣能夠讓某些特定基因在某些特定組織內(nèi)和特定時(shí)間點(diǎn)保持“開啟”(能夠得以表達(dá))或“關(guān)閉”。基因在人體基因組中的分布也是不均勻的，與一些染色體如4、8、13、18和Y染色體相比，一些染色體特別是17、 19和22號(hào)染色體的基因分布相對(duì)比較集中。有趣的是，基因密度在每條染色體內(nèi)部也同樣存在差異，其分布密度最高是在堿基胞嘧啶和鳥嘌呤分布豐富的區(qū)段，而不是堿基腺嘌呤和胸腺嘧啶分布豐富的區(qū)段。而且， 不是所有的基因都分布于核染色體上，大約有幾十個(gè)與能量代謝有關(guān)的基因則位于線粒體染色體上。由于卵細(xì)胞線粒體含量豐富而精子細(xì)胞卻較少，所以線粒體DNA通常就只有從母親一方來遺傳獲得。因此，線粒體上的基因和由這類基因序列發(fā)生變異而引發(fā)的疾病就只能通過母系遺傳。這一點(diǎn)與細(xì)胞核基因遺傳模式存在根本的差異。從醫(yī)學(xué)和社會(huì)相關(guān)性的角度來講，人類基因組的一個(gè)最大的特點(diǎn)就是平均而言， 兩個(gè)不相關(guān)個(gè)體所擁有的DNA序列99. 9%都是相同的。由于人體基因組大約包含有三十億個(gè)堿基對(duì)，這也就意味著兩個(gè)不相關(guān)個(gè)體的DNA序列擁有的數(shù)百萬個(gè)不同的堿基數(shù)量。因?yàn)閭€(gè)體基因型是親代(父本和母本)的雜合，所以我們每個(gè)人就是由這大約三百萬個(gè)堿基雜合而生。不管是在學(xué)術(shù)界還是在商業(yè)界，現(xiàn)在對(duì)這些差異都有大量研究，即對(duì)通常所講的單核甘酸多態(tài)性(Single-Nucleotide Polymorphism, SNP)來進(jìn)行歸類，并把與健康相關(guān)的特定基因型差異與這些特定基因型差異進(jìn)行關(guān)聯(lián)。一些SNP-表現(xiàn)型相關(guān)性的直接后果就是SNP會(huì)影響健康。但是通常來講，SNP僅僅只是生物多樣性的一個(gè)表征而已，因?yàn)樗鼈兙嚯x實(shí)際引起某種疾病的遺傳因子的位置比較靠近，就與個(gè)體健康進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。就影響情緒的基因來說，有多個(gè)基因都可能與其有關(guān)系(因?yàn)檫@也屬于多基因遺傳)，所以就可能牽涉到數(shù)百個(gè)SNP。總的來說，SNP和實(shí)際的遺傳因子是連鎖不平衡的關(guān)系。藥物遺傳學(xué)的聚焦和人體基因組學(xué)最近所取得的迅速發(fā)展導(dǎo)致了藥物基因組學(xué)和/或營養(yǎng)基因組學(xué)的形成。在本文通過這些術(shù)語的使用，我們主要說明了 DNA序列的改變會(huì)對(duì)藥物和/或天然物質(zhì)或營養(yǎng)物的使用產(chǎn)生影響。隨著人類基因組計(jì)劃的完成和對(duì)這些基因進(jìn)行注釋等后續(xù)工作的不斷深入，很快將會(huì)掌握編碼催化藥物I和II期代謝的相關(guān)酶的全部基因序列，包括編碼藥物(營養(yǎng)物)轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因和編碼藥物(營養(yǎng)物)受體和其它藥物(營養(yǎng)物)靶標(biāo)的基因。眾所周知，個(gè)體會(huì)對(duì)藥物和營養(yǎng)物在毒性和治療效果方面產(chǎn)生不同的反應(yīng)。這種對(duì)藥物(營養(yǎng)物)所產(chǎn)生的不同反應(yīng)的潛在原因包括待治療疾病的發(fā)病機(jī)制和嚴(yán)重程度不同；藥物(營養(yǎng)物)的相互作用；個(gè)體年齡、營養(yǎng)狀況差異；腎和肝功能；以及伴隨性疾病。盡管這些臨床因素對(duì)于確定個(gè)體對(duì)藥物/營養(yǎng)物的反應(yīng)十分重要，但是現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到藥物/營養(yǎng)物的代謝情況和其體內(nèi)分布在不同個(gè)體所存在的遺傳性差異以及藥物/營養(yǎng)物治療靶標(biāo)的基因變異(多態(tài)性)，(比如多巴胺D受體[DRD2])，可能對(duì)藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的效果和其毒性具有更大的影響。早在二十世紀(jì)五十年代，就臨床觀察到這種藥物效應(yīng)的遺傳性差異并進(jìn)行了首次文獻(xiàn)報(bào)道，例如，施用稱為琥珀膽堿的藥物(一種乙酰膽堿的降解抑制劑)后，如果編碼負(fù)責(zé)分解此藥的酶，稱為血漿膽堿脂酶(分解乙酰膽堿的酶)的基因存在遺傳性缺失，會(huì)使肌肉松弛時(shí)間延長。另觀察了第二種基于基因的藥物的反應(yīng)，當(dāng)研究人員發(fā)現(xiàn)有些患者在接受抗瘧疾治療后會(huì)因出血導(dǎo)致其死亡，這些患者都攜帶有能夠降低血細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶活性的基因變異。這些臨床觀察發(fā)現(xiàn)后來導(dǎo)致“藥物基因?qū)W”這個(gè)領(lǐng)域的出現(xiàn)，而藥物基因?qū)W就是目前討論的話題藥物基因組學(xué)的前身。然而，現(xiàn)在我們已經(jīng)知道導(dǎo)致個(gè)體對(duì)藥物和營養(yǎng)物質(zhì)出現(xiàn)不同反應(yīng)的原因不是某些單個(gè)基因出現(xiàn)變異，而是受到編碼與藥物/ 營養(yǎng)物代謝途徑、體內(nèi)分布和作用效果相關(guān)的蛋白質(zhì)(酶、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體)的多個(gè)基因的共同作用?，F(xiàn)在我們認(rèn)識(shí)到個(gè)體遺傳性基因表型比其他任何非基因因素在影響個(gè)體對(duì)任何物質(zhì)效用方面發(fā)揮的作用都要突出。了解個(gè)體正常生理結(jié)構(gòu)/功能和某些可觀測的功能異常固然確實(shí)可以產(chǎn)生誘人的營養(yǎng)補(bǔ)充治療方案，但是如果沒有通過準(zhǔn)確的基于DNA的預(yù)篩分處理(基因型分析)來提供的相關(guān)知識(shí)，那么，后續(xù)的營養(yǎng)補(bǔ)充治療充其量也只是碰機(jī)會(huì)。 同制藥相關(guān)的產(chǎn)業(yè)一樣，營養(yǎng)產(chǎn)業(yè)也應(yīng)該抓住當(dāng)前這個(gè)機(jī)遇來將本文所描述的基因組理論引入到其當(dāng)前的研發(fā)項(xiàng)目當(dāng)中。在這三百萬個(gè)不相同的DNA堿基當(dāng)中，個(gè)體所攜帶的基因變異(多態(tài)性)能夠增加或降低與一些重要的藥物/營養(yǎng)物反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)如受體和酶，增強(qiáng)或減弱細(xì)胞周期控制、化學(xué)信使物質(zhì)合成或代謝(分解代謝)或許多其他細(xì)胞活動(dòng)。前面也已經(jīng)提到，現(xiàn)在盡管在營養(yǎng)學(xué)研究領(lǐng)域只有少許研究在分子水平上涉及到基于基因組反應(yīng)這個(gè)問題(參見以下)，但是有大量分子研究已經(jīng)證實(shí)許多編碼藥物標(biāo)靶的基因都表現(xiàn)出基因多態(tài)性 (發(fā)生基因變異)，而這些基因變異在很多情況下都會(huì)改變個(gè)體對(duì)特定藥物的敏感程度和/ 或使個(gè)體產(chǎn)生某種具體的靶向治療。這些實(shí)例如下·哮喘-β腎上腺素受體(類腎上腺素)基因多態(tài)性使刺激哮喘的這類受體(β 激動(dòng)劑)的物質(zhì)的敏感度不同?！つI功能和血壓-血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因多態(tài)性使對(duì)ACE抑制劑的敏感度不同。 心腦血管疾病-血管緊縮素IlTl受體基因多態(tài)性使對(duì)苯丙氨酸這類物質(zhì)的敏感度和后續(xù)血管反應(yīng)性的不同?！ぬ悄虿?磺脲受體基因多態(tài)性使磺脲降血糖藥劑的反應(yīng)不同。·冠狀動(dòng)脈粥樣硬化-控制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白酶的基因的多態(tài)性使冠心病患者對(duì)藥物普伐他汀的療效不同。·節(jié)律障礙癥-鉀離子通道突變預(yù)示藥物引發(fā)的節(jié)律紊亂，被認(rèn)為是一種副作用。·藥物代謝-負(fù)責(zé)代謝藥物如咖啡因和可待因的Ρ-450酶的基因多態(tài)性使這類物質(zhì)和其它物質(zhì)的清除率不同。一種這樣的酶是CYP2D6。 乳癌-曲妥珠單抗(Trasruzumab)已知是一種能夠靶向HER2/neu癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的一種基因變異的藥物(這種癌基因在乳癌組織中過度表達(dá))，并且相比標(biāo)準(zhǔn)療法具有更好的預(yù)防乳癌轉(zhuǎn)移的效果。 利尿治療-現(xiàn)在已經(jīng)知道C825T基因與第二信使G-蛋白{β}3相關(guān)，但是，如果C825T基因出現(xiàn)多態(tài)性，就將導(dǎo)致人體對(duì)抗利尿藥物(用于高血壓治療)雙氫氯噻嗪產(chǎn)生藥物反應(yīng)性。 脂質(zhì)反應(yīng)-脂蛋白分子的載脂蛋白成分的基因發(fā)生變異(ΑΡ0Ε基因位點(diǎn))，就會(huì)引起血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)發(fā)生濃縮。有趣的是，具有APOE (Ε4)型要比同種基因的Ε3和/或Ε2型載體對(duì)飲食改變更加具有反應(yīng)性?！つ峁哦≠N片-多巴胺D2受體基因的CT和TT等位基因的變異會(huì)導(dǎo)致對(duì)尼古丁貼片的反應(yīng)性不同。一項(xiàng)經(jīng)過八年的研究發(fā)現(xiàn)，12%的攜帶有多巴胺D2受體基因的CT或 TT等位基因的女性在接受尼古丁貼片治療后仍然是有節(jié)制的。只有5%帶有CC等位基因的女性繼續(xù)保持了其不抽煙的狀態(tài)。研究沒有發(fā)現(xiàn)男性在這點(diǎn)上由于基因差異存在不同。-CYP2D6基因多態(tài)性會(huì)使得可待因和其它弱阿片類物質(zhì)的0_去甲基化代謝更強(qiáng)，使其代謝為在一些情況下抗痛作用減弱的代謝物。從公元前400年開始到公元1750年的“自然主義時(shí)代”，到從1750年到1900期間的“化學(xué)分析時(shí)代”，再到從1900至今出現(xiàn)的“生物主義時(shí)代”和1955后出現(xiàn)的“細(xì)胞時(shí)代”，以及21世紀(jì)我們現(xiàn)在所談?wù)摰摹盎蚪M時(shí)代”，我們已經(jīng)在繞了一個(gè)大圈之后又重新回到了最開始的起點(diǎn)，現(xiàn)在“基因組學(xué)”也已經(jīng)演化成一個(gè)相當(dāng)時(shí)髦的詞匯。這個(gè)新學(xué)科會(huì)衍生出很多的工具，通過使用這些工具，人類就能夠從分子水平層面上確定和了解在人類基因組轉(zhuǎn)錄、翻譯和表達(dá)過程中，營養(yǎng)物質(zhì)和其它飲食生物活性物質(zhì)和人體基因組的相互作用關(guān)系，其中在基因組轉(zhuǎn)錄、翻譯和表達(dá)的過程中，通過基因組編碼而合成和表達(dá)了許多蛋白質(zhì)。有越來越多的證據(jù)表明在某些基因發(fā)生多態(tài)性時(shí)，就會(huì)引發(fā)人體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的反應(yīng)。藥物基因組學(xué)的研究涉及到個(gè)體之間所表現(xiàn)出的基因差異在藥物反應(yīng)和藥物治療方面所發(fā)揮的作用。有232篇PUBMED關(guān)于藥物基因組學(xué)對(duì)阿片類藥物進(jìn)行研究的相關(guān)報(bào)道。阿片類止痛藥在臨床上廣泛用于疼痛處理和治療，并且經(jīng)常報(bào)道患者之間對(duì)這種阿片藥物治療差異這一現(xiàn)象。大量文獻(xiàn)也都記載有與阿片在體內(nèi)分布(藥物動(dòng)力學(xué))相關(guān)的酶、受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體以及阿片治療藥物學(xué)(藥效學(xué))所體現(xiàn)出的基因多態(tài)性的研究內(nèi)容。與酶有關(guān)的藥物基因?qū)W研究，比如像對(duì)細(xì)胞色素P450S和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、阿片受體和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體系的相關(guān)研究就是一些例子。從廣義上講，營養(yǎng)環(huán)境和細(xì)胞/遺傳過程之間的交叉領(lǐng)域都可以定義為“營養(yǎng)基因組學(xué)”。在這種意義上，通過營養(yǎng)基因組學(xué)進(jìn)行研究，來尋求從分子遺傳學(xué)的層次上對(duì)日常飲食所包含的化學(xué)物質(zhì)(即營養(yǎng)物)是怎樣通過改變個(gè)體基因組成的表達(dá)和/或結(jié)構(gòu)來影響健康的分子遺傳學(xué)的理解。更加準(zhǔn)確地說，應(yīng)用藥物基因組學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)方面的相同原理，從DNA的層次上來對(duì)所涉及的生物活性化合物的基于DNA的靶標(biāo)反應(yīng)進(jìn)行研究。廣泛意義上的營養(yǎng)基因組學(xué)可以包含如下內(nèi)容·日常飲食物質(zhì)如何影響人體基因組。 飲食，特別是不良飲食的結(jié)果(特別是對(duì)某些基因型)可以是加重某些基因表達(dá)的危險(xiǎn)因素，并促進(jìn)許多基因疾病或行為障礙的發(fā)展。·飲食調(diào)節(jié)的基因可能對(duì)許多慢性疾病的發(fā)病、發(fā)作、發(fā)展和/或嚴(yán)重程度有影響?！わ嬍硨?duì)健康和疾病狀態(tài)二者之間的平衡狀態(tài)產(chǎn)生影響，而這種相互作用取決于個(gè)體的基因組成。·根據(jù)營養(yǎng)需要、營養(yǎng)狀況和基因表型(即“個(gè)體化營養(yǎng)(個(gè)體化營養(yǎng)物， individualized nutrition) ”)的相關(guān)知識(shí)對(duì)日常飲食進(jìn)行干預(yù)可以用來預(yù)防、減輕或治療慢性疾病或行為障礙。盡管有許多與上述五項(xiàng)中的四項(xiàng)相關(guān)的科學(xué)信息，現(xiàn)在與“個(gè)體化營養(yǎng)(個(gè)體化營養(yǎng)物)”相關(guān)的研究卻很少。在基于個(gè)體化營養(yǎng)實(shí)施飲食干預(yù)方面，許多與基因相關(guān)的疾病的實(shí)例都可以顯示出本方法的前景，如下·高血壓-循環(huán)血管緊張素原(ANG)的數(shù)量與血壓升高之間存在關(guān)聯(lián)。位于ANG 基因第6位的核苷酸，命名為AA的SNP(多態(tài)性)就與血液ANG蛋白質(zhì)的水平相關(guān)。具有 AA基因型的個(gè)體按照降血壓食譜(DASH)進(jìn)食就能夠降低其血壓值，但是這種降血壓食譜法對(duì)于具有GG基因型的個(gè)體來說，效果就不明顯。 心血管疾病-Apo-Al基因在脂質(zhì)體代謝和冠心病方面起作用。等位基因A (變異體)就與血清高密度血脂蛋白濃度(HDL)水平下降相關(guān)。不論個(gè)體的性別和基因型，這個(gè)變異體與脂肪的消耗相關(guān)并且進(jìn)而可以影響到帶有不同基因型的男性和女性的HDL水平?！ぐ┌Y-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是由一種能夠影響一碳物質(zhì)代謝和進(jìn)而間接地影響所有甲基化反應(yīng)的關(guān)鍵基因所編碼的。這個(gè)基因的C677T多態(tài)性能夠減緩這種酶的活性而與結(jié)腸直腸癌和急性淋巴細(xì)胞性白血病的發(fā)病率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系。葉酸、B12、 B6和蛋氨酸的攝入量過低就會(huì)導(dǎo)致攜帶有MTHFR TT基因型個(gè)體的癌癥發(fā)病率升高。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)的基因多態(tài)性，就會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所使用的魚油類補(bǔ)充物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。·氧化應(yīng)激和炎癥-腫瘤壞死因子(TNF)基因的多態(tài)性引發(fā)對(duì)于增加抗氧化活性和降低炎癥發(fā)生的維生素E的反應(yīng)不同。 碳水化合物代謝-基于稱為碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)的編碼基因的多態(tài)性，ChREBP是葡萄糖代謝和脂肪存儲(chǔ)的重要調(diào)控因子，環(huán)狀A(yù)MP和高脂肪飲食抑制 ChREBP并減緩葡萄糖的利用?！し逝职Y-攜帶有瘦素(瘦蛋白)受體基因的C多態(tài)性的超重女性在攝入低能量食物比沒有攜帶這種變體基因的女性減掉更多的體重。·中樞神經(jīng)系統(tǒng)-二葉銀杏(Ginkgo biloba)提取物能夠引起43種皮質(zhì)基因、13 種海馬基因和4種其它的兩個(gè)腦區(qū)共有的常見基因發(fā)生差別表達(dá)。案例(病例)研究鉻和多巴胺基因。盡管人們就鉻鹽(如鉻的吡啶甲酸鹽和煙酸鹽)對(duì)個(gè)體身體組成和體重下降的影響總體上還存在爭議，但是最近一些研究似乎表明鉻鹽對(duì)人體身體組成有正面的影響。本申請(qǐng)的發(fā)明者使用吡啶甲酸鉻對(duì)營養(yǎng)基因組學(xué)的相關(guān)原理進(jìn)行了驗(yàn)證。在這項(xiàng)研究中，研究人員根據(jù)多巴胺D2受體基因(DRD》對(duì)肥胖癥患者進(jìn)行基因分型，然后來評(píng)估患者的體重情況和身體脂肪的含量。在研究中，這些患者被劃分為無效安慰劑組和服用吡啶甲酸鉻(CrP)的實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)樣本被分成兩個(gè)獨(dú)立組，一組為攜帶有A1/A1等位基因或者攜帶有A1/A2等位基因的患者，另一組為只攜帶有A2/A2等位基因的患者。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者的脂肪含量變化、體重變化、體重的百分比變化以及以千克計(jì)算的體重變化值均十分明顯，但是，研究并未發(fā)現(xiàn)攜帶有DRD2 Al等位基因的患者的上述參數(shù)發(fā)生明顯的變化。這些結(jié)果表明多巴胺能系統(tǒng)，特別是D2受體的密度就能夠?qū)rP在體重下降和體內(nèi)脂肪含量方面產(chǎn)生顯著的不同療效。而且發(fā)明者首次提出在使用鉻鹽治療之前，用DRD2基因表型對(duì)患者進(jìn)行分型，可以解決現(xiàn)在觀察到的給予吡啶甲酸鉻 (CrP)治療在身體組成方面所觀測到的混合效果?，F(xiàn)在研究人員對(duì)于毒素、飲食和基因作用與生物應(yīng)答(反應(yīng))之間的關(guān)系的興趣越來越濃。越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示心臟病和其他醫(yī)學(xué)病癥基于特定水平的毒素和基因?qū)χ委煹姆磻?yīng)不同。現(xiàn)在，有關(guān)興奮性毒素和它們?cè)谑称奉I(lǐng)域的廣泛使用(特別是在非人造食物甜味劑)引起了很多研究人員的注意。Blaylock對(duì)諸如鉛、鋁、鎘、汞和錳等毒素對(duì)生物應(yīng)答和基因發(fā)揮作用所產(chǎn)生的影響進(jìn)行了評(píng)估。在這里，我們僅僅給出其中一個(gè)關(guān)于種族、飲食和某種毒素之間的相互影響這樣一個(gè)實(shí)例因?yàn)槊绹谌似毡槎加腥樘遣荒褪?(lactose intolerance)，這導(dǎo)致他們?nèi)粘ｏ嬍持锈}的含量太低，容易產(chǎn)生遺傳易感性。由
15于鉛和鈣一樣都是二價(jià)金屬，個(gè)體體內(nèi)血液中或者體內(nèi)所存儲(chǔ)的鈣元素含量較低，那么就更加容易從個(gè)體所暴露的環(huán)境中吸收鉛。而且基因作用和經(jīng)濟(jì)貧困使得這種遺傳易感性更加明顯。畢竟，盛行的“黑人卑劣”的文化觀念已成定式，而這與鉛神經(jīng)中毒的作用正好契合。在肥胖癥研究方面，值得注意的是，營養(yǎng)物質(zhì)代謝的基因操作可能涉及到目前的基因過度表達(dá)、基因失活和基因操作的一些標(biāo)準(zhǔn)方法。通過讓基因信息在后代中予以保留 (轉(zhuǎn)基因技術(shù))或?qū)ｉT將基因轉(zhuǎn)移到給定的標(biāo)靶生物體內(nèi)而不讓這些轉(zhuǎn)移的基因遺傳到后代體內(nèi)(基因療法)，都可以實(shí)施分子生物的研究。而且，通過RNA干擾這種新技術(shù)(RNAi)， 我們還可以通過使特定mRNA發(fā)生降解來讓基因表達(dá)暫時(shí)消除以設(shè)計(jì)出新的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，從而?duì)不同的生物功能和機(jī)制進(jìn)行相關(guān)評(píng)估?；贒NA的個(gè)體化營養(yǎng)-肯定的是，如果我們能夠成功地將確定個(gè)體SNP的醫(yī)療費(fèi)用從目前的數(shù)百元大幅降低到數(shù)美分，我們便在實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)基因組的正確道路上。目前，基因檢查的費(fèi)用從產(chǎn)前對(duì)76種疾病進(jìn)行檢查所要花費(fèi)的250美元到對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行檢查的1595美元不等。盡管現(xiàn)在有很多公司都提供個(gè)體DNA基因分型，但是將DNA和營養(yǎng)物質(zhì)個(gè)體化相結(jié)合的卻很少，但沒有其他公司利用基因和/或代謝測試的個(gè)體化定制方案。 盡管其它公司都提供種類繁多的不同補(bǔ)充物藥片，但是卻只有LifeGen改變了這些藥片的含量。另一方面，與營養(yǎng)基因組學(xué)這個(gè)新興領(lǐng)域相關(guān)的一系列工具也研發(fā)成功或者正在研發(fā)當(dāng)中。一家已經(jīng)從事“個(gè)體化營養(yǎng)物”的公司研發(fā)出了一種計(jì)算機(jī)程序，使用這種計(jì)算機(jī)程序就能夠?qū)€(gè)體健康優(yōu)先事項(xiàng)進(jìn)行歸類從而使用大約5000項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)來總結(jié)出個(gè)體藥物-基于營養(yǎng)物的相互作用關(guān)系，從而最終確定個(gè)體化的營養(yǎng)物質(zhì)需要。在一種場景下，某個(gè)體可以從其口部獲取面頰細(xì)胞然后再將這些細(xì)胞送入中央DNA分析實(shí)驗(yàn)室來確定與腦部相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)基因多態(tài)性(5-羥色胺(血清素)、內(nèi)啡肽、GABA、多巴胺、乙酰膽堿等)。如果某個(gè)體攜帶的5-羥色胺受體基因發(fā)生變異(不足)，那么給該個(gè)體提供如鉻和/或5-羥基色氨酸這類色氨酸增強(qiáng)物質(zhì)來誘發(fā)受體增殖，就很似是而非。在給“甜食癥 (sweet tooth) ”患者提供輔助治療藥物來緩解其相關(guān)癥狀這個(gè)方面，這一點(diǎn)同樣也相當(dāng)重要，而這最終將導(dǎo)致個(gè)體體重減輕。我們還可以使用Baxter定制打包系統(tǒng)將其整合至基于基因組的個(gè)體化基礎(chǔ)，而現(xiàn)在許多公司都已經(jīng)在使用這種系統(tǒng)了。我們相信現(xiàn)在要比任何時(shí)候都離營養(yǎng)基因組學(xué)更加靠近而且它必將成為未來一種潮流。在本申請(qǐng)中我們提示 LifeGen擁有一套十分獨(dú)特的個(gè)體基因信息分析程序，使其能夠使用DNA多態(tài)化的多變異分析方法來提供個(gè)體定制的營養(yǎng)物配方。LifeGen力圖提供額外的DNA檢驗(yàn)、算法和營養(yǎng)物質(zhì)配方等一系列產(chǎn)品以及所有常見健康問題相關(guān)的適應(yīng)癥，它們包括但不限于·影響12，264, 000美國人的酗酒癥；·影響12，500, 000美國人的藥物成癮癥；·影響46，000, 000美國人的煙癮問題；·影響60，000, 000美國人的肥胖癥；·影響11，200，000美國人的的注意力不足多動(dòng)癥； 景i口向 4，000，000 美國人的經(jīng)前j；頁躁癥(pre-menstrual dysphorricdisorder)；
疼痛敏感耐受性不良癥(pain sensitivity intolerance)由于科學(xué)家已經(jīng)致力于根據(jù)我們的基因組和它們?cè)趯W(xué)術(shù)和商業(yè)領(lǐng)域中的影響和作用來研究藥物/營養(yǎng)物質(zhì)的生物應(yīng)答(反應(yīng))，這個(gè)學(xué)科的前景也非常光明。但是，同時(shí)由于對(duì)未來一些問題的擔(dān)憂，特別是調(diào)控問題，基因-營養(yǎng)之間的相互作用，特別是基于基因組的生物應(yīng)答就將成為以后一個(gè)重要的基礎(chǔ)性研究，通過這些研究，我們就能夠幫助個(gè)體來從個(gè)體定制的層次上選擇食物增補(bǔ)劑、功能性食品、甚至營養(yǎng)性飲料。營養(yǎng)基因組學(xué)就是被我們稱為“營養(yǎng)基因治療”的關(guān)鍵所在。營養(yǎng)基因組的源頭也使我們相信基因圖譜可以成為實(shí)現(xiàn)未來營養(yǎng)潮流的一塊跳板。同時(shí)我們認(rèn)為本臨時(shí)申請(qǐng)內(nèi)容也使得我們相信這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)研究擁有廣闊的發(fā)展空間。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥(獎(jiǎng)懲缺陷綜合癥，reward deficiency syndromic)獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥(RDS)-為了便于理解RDS的作用與炎癥、疼痛和其他病癥之間的關(guān)系，我們?cè)诒旧暾?qǐng)的發(fā)明背景部分提供了相關(guān)重要信息來作為在本申請(qǐng)所提到的新處方的相關(guān)支持性證據(jù)。由于多巴胺是一種影響到RDS相關(guān)機(jī)理和大腦功能的主要物質(zhì)，多巴胺D3受體基因的某些變體基因在前列腺素誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)中扮演著關(guān)鍵角色。RDS可能也與其存在某種聯(lián)系。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥(RDQ主要是由于大腦獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)發(fā)生了障礙，而大腦獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)直接會(huì)導(dǎo)致個(gè)體因?yàn)镈RD2多巴胺受體基因和其他多巴胺能類基因(D1、D3、D4和 D5)出現(xiàn)缺陷而產(chǎn)生非正常的渴望行為(或成癮行為)。多巴胺是一種強(qiáng)效腦部神經(jīng)遞質(zhì)， 可以控制個(gè)體產(chǎn)生滿足感。它可以通過多巴胺與其他神經(jīng)遞質(zhì)比如5-羥色胺、阿片樣物質(zhì)和其他強(qiáng)效腦部化學(xué)物質(zhì)的相互作用來控制個(gè)體產(chǎn)生某種滿足感。5-羥色胺的含量如果偏低就會(huì)引發(fā)抑郁癥，而阿片樣物質(zhì)的含量過高(大腦的阿片水平)就會(huì)引發(fā)個(gè)體產(chǎn)生出某種滿足感。Kenneth Blum把這些強(qiáng)效神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)大腦獎(jiǎng)勵(lì)中樞的多巴胺能活性的這種復(fù)雜相互作用就稱之為“大腦獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)(brain reward cascade)如果個(gè)體攜帶的DRD2多巴胺受體基因出現(xiàn)異常，就會(huì)導(dǎo)致缺乏足夠的多巴胺受體位點(diǎn)來利用大腦獎(jiǎng)勵(lì)中樞在正常情況下所產(chǎn)生的多巴胺，進(jìn)而減退這些腦部區(qū)域的多巴胺功能。攜帶有多巴胺受體變異體基因的個(gè)體就會(huì)具有嚴(yán)重的可卡因?yàn)E用傾向，具有不健康的飲食而產(chǎn)生肥胖或者飽食癥，甚至有可能出現(xiàn)厭食癥而導(dǎo)致長期只攝入低卡路里食物并在很長一段時(shí)間里都處于極度壓抑的狀態(tài)，從而使其沉溺的大腦導(dǎo)致很高的普遍成癮行為。這種大腦部位的上癮甚至可能會(huì)引發(fā)全身性的更加強(qiáng)烈的渴求行為。然后使得這些個(gè)體尋找酒精、可卡因、尼古丁和/或葡萄糖(現(xiàn)在已經(jīng)證實(shí)糖類物質(zhì)可使伏隔核[NAcc]內(nèi)多巴胺優(yōu)先釋放)來激活多巴胺能通道作為自治療的過程，以作為一種通過被稱為多巴胺 D2受體基因的Taql Al等位基因的基因前體來補(bǔ)償其較低的D2受體。這種效應(yīng)總的來說就是由于大腦獎(jiǎng)勵(lì)中樞的多巴胺能活性不足而造成的。這種多巴胺能活性不足就會(huì)誘使個(gè)體做出一些可以增加腦部多巴胺功能的行為。酗酒和吸食碳水化合物(碳水化合物過食)就能夠刺激大腦產(chǎn)生多巴胺和增加多巴胺的功能活性，同樣，吸食快克(一種高純度古柯堿)/可卡因以及尼古丁濫用也能夠刺激大腦產(chǎn)生多巴胺和增加其功能活性。另外，研究還發(fā)現(xiàn)基因異?？赡苓€會(huì)導(dǎo)致攻擊行為，攻擊行為也能刺激大腦對(duì)多巴胺的利用。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥與大腦對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)或者其他快感機(jī)制缺乏感應(yīng)相關(guān)。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥的癥狀可以相對(duì)比較輕微，也可以尤為嚴(yán)重，比如說由于個(gè)體出現(xiàn)生化功能障礙而導(dǎo)致其不能從日常普通的生活行為中找到獎(jiǎng)勵(lì)。我們認(rèn)為我們發(fā)現(xiàn)了至少一種基因缺失能夠引發(fā)大腦獎(jiǎng)勵(lì)途徑發(fā)生改變。這種基因缺失起源于一種多巴胺D2受體基因的變異，這種基因被稱為Al等位基因。這種基因變異還可以引發(fā)沖動(dòng)行為、強(qiáng)迫行為和上癮行為。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥這個(gè)概念將這類病癥聯(lián)系起來，并且有助于我們理解一些簡單的遺傳異常是如何產(chǎn)生許多復(fù)雜的異常行為。物質(zhì)使用障礙癥存在RDS的相關(guān)證據(jù)。1990年，Blum和他的同事通過使用多巴胺 D2受體基因位點(diǎn)(DRD2)的變體基因Taql進(jìn)行研究，首次報(bào)道人群中的惡性酗酒行為與該人群攜帶的DRD2基因的較小等位基因(Al)兩者之間存在明顯的聯(lián)系。最近一些其他研究也進(jìn)一步揭示出RD2基因的等位基因Al與個(gè)體容易染上物質(zhì)濫用癥和其他一些強(qiáng)迫行為之間存在一定聯(lián)系。這種聯(lián)系可能就是生源性疾病模型的關(guān)鍵所在，并且最終可以使得我們對(duì)疾病進(jìn)行更好的診斷并提供針對(duì)性的治療。關(guān)于這項(xiàng)研究完整的綜述，可在Journal of Psychoactive Drugs 中找到。本臨時(shí)專利申請(qǐng)著重就這個(gè)新概念的重要性進(jìn)行了說明以便讀者對(duì)沖動(dòng)行為、上癮行為和強(qiáng)迫行為的理解更加清楚。我們認(rèn)為所有行為都是由個(gè)體在出生時(shí)所具有的基因構(gòu)成來決定的，不管這些行為是正常的行為(能夠被社會(huì)所接受)還是非正常行為(不能被社會(huì)所接受)。由于基因組合和基因多態(tài)性的多種多樣，這種傾向會(huì)受到許多環(huán)境因素的影響而被表達(dá)的情況也各種各樣，這些環(huán)境因素包括家庭、朋友、受教育情況、經(jīng)濟(jì)地位、所處環(huán)境中的污染物以及對(duì)包括食品在內(nèi)的精神刺激藥物的使用程度等。我們認(rèn)為這些行為傾向的關(guān)鍵點(diǎn)在于一系列相關(guān)基因會(huì)在大腦的“獎(jiǎng)勵(lì)位點(diǎn)”(位于大腦中央_邊緣系統(tǒng)內(nèi)) 上通過神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用來促使個(gè)體產(chǎn)生某種滿足感，從而引起多巴胺的正常釋放。我們進(jìn)一步認(rèn)為至少一種主要的基因即是多巴胺D2受體基因負(fù)責(zé)著多巴胺D2受體的合成。 進(jìn)一步取決于哪種基因型(等位基因Al和A2)，多巴胺D2受體基因均會(huì)決定著在后續(xù)節(jié)點(diǎn)上的多巴胺D2受體數(shù)量。根據(jù)Eliot Gardner的諸多已發(fā)布的研究報(bào)告描述，多巴胺D2受體的數(shù)量過低就會(huì)引發(fā)多巴胺能功能不全。當(dāng)多巴胺受體的數(shù)量過低時(shí)，個(gè)體就更加容易使得個(gè)體尋求任何能夠刺激多巴胺系統(tǒng)的自我修復(fù)的各種物質(zhì)(包括糖類物質(zhì))或做出能夠達(dá)到此目的的各種行為?，F(xiàn)在我們已經(jīng)知道諸如酒精、可卡因、海洛因、尼古丁和糖類物質(zhì)以及其他許多行為如賭博和性行為能夠促進(jìn)大腦伏隔核部位(獎(jiǎng)勵(lì)位點(diǎn))的多巴胺被優(yōu)先釋放出來。 有了這些前期研究作為鋪墊，我們就可以將獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥這個(gè)概念引入到上癮行為這個(gè)領(lǐng)域之中，并且使用這種模型來從神經(jīng)化學(xué)和基因?qū)W的角度解釋各種上癮行為之間的共同點(diǎn)。最近Qing-Shan Yan也在其該領(lǐng)域的相關(guān)研究報(bào)告中提到通過腸道外注射給予乙醇后 5-10分鐘內(nèi)其濃度達(dá)到峰值，而這時(shí)大腦伏隔核部位細(xì)胞外多巴胺和5-羥色胺的濃度也明顯升高，這也說明了這兩種神經(jīng)遞質(zhì)在增強(qiáng)乙醇性能的過程中起到了重要的作用。而且， Honkanen和其助手們同樣發(fā)現(xiàn)，與非酒精攝入(ANA)實(shí)驗(yàn)小組的大鼠相比，酒精攝入(AA) 實(shí)驗(yàn)小組的大鼠的多巴胺釋放比基底釋放水平明顯較低，這也表明多巴胺在AA大鼠的酒精喜好形成中起到了重要作用。Nora Volkow小組進(jìn)行了一項(xiàng)重要研究，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了多巴胺D2受體基因在影響大鼠對(duì)酒精攝入方面起重要作用。他們?cè)谘芯恐型ㄟ^將多巴胺D2受體基因的cDNA構(gòu)建體植入到大鼠大腦的伏隔核部位，然后在治療開始后的第四天發(fā)現(xiàn)大鼠的多巴胺D2受體水平增加到治療開始前的150%，而酒精飲量卻下降了 50% ；在8天后發(fā)現(xiàn)大鼠的多巴胺D2受體回到了治療前的水平，而大鼠的酒精飲食量也回到了治療前的水平；24天后，使用同樣種類的構(gòu)建體進(jìn)行第二次注射，同樣發(fā)現(xiàn)了多巴胺受體含量增加而酒精飲量卻下降了 2倍。該實(shí)驗(yàn)小組使用小鼠進(jìn)行的類似實(shí)驗(yàn)也得到同樣的結(jié)果。獎(jiǎng)勵(lì)基因和大腦上癮-在1990年，Kenneth Blum同(美國)加州大學(xué)洛杉機(jī)分校的Ernest P. Noble和我們的同事共同發(fā)表了一篇論文。根據(jù)這篇論文，一種特定的基因異常會(huì)引發(fā)個(gè)體的酗酒行為。不幸的是這篇論文經(jīng)常被錯(cuò)誤地說成我們發(fā)現(xiàn)了 “酗酒基因”。 讀者們可以回想起這些誤解還有“肥胖基因”和“犯罪基因”這些說法。這些報(bào)告暗示某個(gè)基因和某種具體行為之間存在一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。很明顯，根本不存在所謂某種酗酒基因、肥胖基因或者犯罪基因。然而，持完全相反的觀點(diǎn)可能也是天真的，那就是人類行為這個(gè)復(fù)雜的問題與任何特定基因兩者之間不存在特定的關(guān)聯(lián)，而事實(shí)上我們應(yīng)該要著重研究的是如何理解某些具體基因與個(gè)體行為之間具有一種怎樣的關(guān)系。在已經(jīng)過去的9年時(shí)間里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些種類的基因與各種行為障礙之間的關(guān)系。從分子遺傳學(xué)的角度上講，這種關(guān)系就是指與對(duì)照組人群相比，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，在沒有任何遺傳關(guān)系的患有某種疾病或出現(xiàn)有某些癥狀的個(gè)體之間所出現(xiàn)的某種基因變異 (出現(xiàn)等位基因)的顯著發(fā)生率。在研究過程中Blum和其他人員都發(fā)現(xiàn)過去所發(fā)現(xiàn)的與酗酒相關(guān)的基因變異也同樣與其他上癮行為、強(qiáng)迫行為和沖動(dòng)行為相關(guān)，具體來看包括飲食過度和肥胖、圖雷特氏病綜合癥、注意力缺陷多動(dòng)癥(也可簡單稱為多動(dòng)癥)和病態(tài)賭博癥以及其他許多值得我們注意的癥狀。我們認(rèn)為這些病癥都與一種共同的生物基質(zhì)相關(guān)，這種生物基質(zhì)由細(xì)胞和信號(hào)分子組成大腦的一種“硬接線”系統(tǒng)來在對(duì)某種具體的行為進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)的過程中提供滿足感。想一下我們?nèi)绾螌?duì)個(gè)人安全、冷暖和吃飽喝足做出應(yīng)答的。如果我們的安全受到威脅或者這些需求沒有被滿足，我們就會(huì)感到不適和焦慮?；瘜W(xué)物質(zhì)的這種非平衡狀態(tài)就會(huì)使參與大腦獎(jiǎng)勵(lì)的分子之間所傳遞的信號(hào)發(fā)生改變，從而代替?zhèn)€體先前產(chǎn)生的快感，而接著出現(xiàn)焦慮、生氣或者對(duì)某種物質(zhì)的渴求行為來消除這種負(fù)面的情緒。 這種化學(xué)物質(zhì)的非平衡狀態(tài)就是通過一個(gè)或者多個(gè)行為障礙而被表現(xiàn)出來。這種獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥使得大腦對(duì)感受到這種快感機(jī)制的感覺剝奪。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥的癥狀可以相對(duì)比較輕微，也可以尤為嚴(yán)重，比如說由于個(gè)體出現(xiàn)生化功能障礙而導(dǎo)致其不能從日常普通的生活行為找到獎(jiǎng)勵(lì)。本專利發(fā)明人認(rèn)為發(fā)現(xiàn)了至少一種基因缺失能夠引發(fā)大腦獎(jiǎng)勵(lì)途徑發(fā)生改變。這種基因缺失由一種多巴胺D2受體基因的變異而來，也被稱為是Al等位基因(低D2受體)，這種特征也有可能是天生的史前特征。而在先前也發(fā)現(xiàn)這種基因可能會(huì)引發(fā)酗酒和肥胖癥(參見下文)。下面我們將給出證據(jù)表明等位基因Al也會(huì)引發(fā)多種沖動(dòng)行為、強(qiáng)迫行為和上癮行為，包括過度飲食的傾向。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥這種提法就能夠?qū)⑦@些行為(沖動(dòng)行為/強(qiáng)迫行為/上癮行為)聯(lián)系起來并且能夠解釋一些簡單的基因變異如何產(chǎn)生出復(fù)雜的行為異常。讓人感到驚奇的是，與這種所謂正常的變異A2相比，大約有近三分之二的美國人具有 D2受體的正常表現(xiàn)，攜帶有Al的人就容易產(chǎn)生過度飲食傾向、出現(xiàn)肥胖的百分比含量偏高并且天生對(duì)碳水化合物就有強(qiáng)烈的渴求傾向。獎(jiǎng)勵(lì)生物學(xué)-1954年，人們偶然發(fā)現(xiàn)了大腦的快樂和獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制。當(dāng)時(shí)，美國心理學(xué)家James Olds正在研究大腦的警覺歷程，但是這位心理學(xué)家卻錯(cuò)誤地將實(shí)驗(yàn)電極放入到了大腦邊緣系統(tǒng)。邊緣系統(tǒng)位于大腦內(nèi)部深處，通常認(rèn)為它在人體情感方面起重要作用。當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大腦用電極連接后，它們便可以通過按壓杠桿來刺激與電極相連接的腦部區(qū)域。 Olds在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些大鼠基本上會(huì)不停地按壓杠桿，一個(gè)小時(shí)按壓次數(shù)多達(dá)5000次。它們除了睡覺以外都會(huì)不停地來尋找這種刺激，甚至愿意遭受某種痛苦而艱辛地尋找按壓杠桿的機(jī)會(huì)。并且Olds明確了在大腦邊緣系統(tǒng)存在一個(gè)能夠給這些動(dòng)物提供有效獎(jiǎng)勵(lì)的區(qū)域。Olds后來在人體研究中也發(fā)現(xiàn)對(duì)大腦某些區(qū)域(主要是人體大腦邊緣系統(tǒng)的下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)域)進(jìn)行電刺激，就會(huì)產(chǎn)生一種類似性高潮的感覺。如果對(duì)大腦的某些其他區(qū)域進(jìn)行刺激，個(gè)體就產(chǎn)生出一種輕飄感，使其消除一些消極念頭。這些發(fā)現(xiàn)就證實(shí)了快樂本質(zhì)是一種獨(dú)特的神經(jīng)功能，而這種功能與復(fù)雜的獎(jiǎng)勵(lì)和強(qiáng)化機(jī)制有必然聯(lián)系?？蓪⒋竽X獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)視作一種級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，其中一種反應(yīng)會(huì)級(jí)聯(lián)引發(fā)其它反應(yīng)。從個(gè)體神經(jīng)元的層次講，許多神經(jīng)遞質(zhì)都對(duì)這種獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)效應(yīng)有催化作用。每種神經(jīng)遞質(zhì)都會(huì)與相應(yīng)的受體相結(jié)合而產(chǎn)生出某種功能。這種神經(jīng)元上的神經(jīng)遞質(zhì)和受體的結(jié)合過程就如將鑰匙插入到鎖孔中，會(huì)引發(fā)相應(yīng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而這種反應(yīng)就是這個(gè)級(jí)聯(lián)機(jī)制的一個(gè)組成部分。如果這些分子之間的級(jí)聯(lián)機(jī)制受到破壞，就會(huì)引發(fā)各種形式的獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥。獎(jiǎng)勵(lì)的級(jí)聯(lián)理論_在過去的40年里，有關(guān)化學(xué)依賴癥的神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)解剖學(xué)系統(tǒng)研究引起了人們極大的注意。酒精、阿片、可卡因和糖類依賴癥的神經(jīng)藥理學(xué)基礎(chǔ)研究都是針對(duì)共同生化機(jī)制的參與活動(dòng)來開展的。情況似乎就是邊緣系統(tǒng)-橫核區(qū)域-蒼白球區(qū)域的這個(gè)回路就是表達(dá)化學(xué)物質(zhì)獎(jiǎng)勵(lì)的一個(gè)重要基礎(chǔ)。但是盡管每種物質(zhì)濫用都會(huì)是在不同階段作用于這個(gè)回路，但是最后的結(jié)果卻是一樣的，這會(huì)導(dǎo)致多巴胺的釋放，而這種物質(zhì)就是強(qiáng)化位點(diǎn)處如Nacc和海馬部位獎(jiǎng)勵(lì)發(fā)生的一種主要的化學(xué)信使。在正常人體中，神經(jīng)遞質(zhì)(大腦信使)會(huì)根據(jù)某種刺激或者抑制來共同工作，這種復(fù)雜刺激和復(fù)雜應(yīng)答模式會(huì)向下級(jí)聯(lián)傳播，使得個(gè)體產(chǎn)生滿足感最終予以獎(jiǎng)勵(lì)(獎(jiǎng)勵(lì)的級(jí)聯(lián)理論)。盡管神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)十分復(fù)雜而且現(xiàn)在對(duì)其也沒有完全了解，我們?cè)诟綀D3a和3b中還是總結(jié)出了在人類大腦中部_邊緣系統(tǒng)中存在的一些主要中樞獎(jiǎng)勵(lì)區(qū)域。這些獎(jiǎng)勵(lì)區(qū)域可能出現(xiàn)的相互作用過程如下 丘腦下部⑴的5-羥色胺⑴將會(huì)間接地激活阿片受體(2)并引起腹側(cè)蓋膜區(qū) AlO(II)釋放出腦啡肽。而腦啡肽會(huì)抑制產(chǎn)生自黑質(zhì)A9區(qū)域(III)的GABA(3)的釋放?！ねǔＧ闆r下，GABA都會(huì)通過GABA B受體(4)來抑制和控制腹側(cè)蓋膜區(qū)(II)所釋放的多巴胺(5)的量以此來作用于伏隔核區(qū)(IV)。伏隔核區(qū)釋放出的多巴胺就會(huì)激活其中一個(gè)主要的獎(jiǎng)勵(lì)發(fā)生位點(diǎn)即多巴胺D2受體(6)[包括D2在內(nèi)，至少存在5個(gè)多巴胺受體]。腦啡肽(7)也可以通過GABA(S)的作用控制其釋放。而腦啡肽的數(shù)量則是通過神經(jīng)肽酶(9)將其破壞而被控制的。 多巴胺也可以釋放進(jìn)入到杏仁核區(qū)(V)。然后多巴胺(10)再經(jīng)過這個(gè)杏仁核區(qū)進(jìn)入到海馬區(qū)(IV)和CA，細(xì)胞群(VII)就可以刺激到多巴胺D2受體(11)，即另外一個(gè)獎(jiǎng)勵(lì)發(fā)生位點(diǎn)。·另外一種方式就是藍(lán)斑核Ae(VIII)的神經(jīng)纖維深入到位于以某種細(xì)胞群為中心的獎(jiǎng)勵(lì)區(qū)域之間的海馬部位時(shí)，就會(huì)引起去甲腎上腺素(12)的釋放，現(xiàn)在還沒能具體確認(rèn)出該細(xì)胞群，只是知道其大概位于CAx(IX)之內(nèi)。當(dāng)海馬內(nèi)的GABAA受體(13)受到刺激時(shí)，就會(huì)引起CAx位點(diǎn)釋放去甲腎上腺素(14)(參見圖3b)。應(yīng)當(dāng)注意下丘腦內(nèi)的葡萄糖受體(GR)也與阿片樣肽具有某種復(fù)雜的聯(lián)系并且充當(dāng)了 5-羥色胺系統(tǒng)與阿片樣肽之間聯(lián)系的橋梁，最終也會(huì)引發(fā)伏隔核區(qū)釋放出多巴胺。根據(jù)Blum和Kozlowski所提出的“獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)理論”，這些相互作用可以被視為是在一個(gè)較大系統(tǒng)的子系統(tǒng)所進(jìn)行的各種活動(dòng)，這些活動(dòng)可以同時(shí)發(fā)生也可以按照順序依次進(jìn)行，通過級(jí)聯(lián)效應(yīng)來產(chǎn)生人體的各種情感，如焦慮、生氣、自尊心不足或者其它一些“負(fù)面”情緒，也可以引發(fā)人體產(chǎn)生對(duì)某種物質(zhì)的渴求欲望，比如糖類物質(zhì)來抵消這種負(fù)面的情緒?？梢钥隙ㄊ?，許多超重個(gè)體也濫用各種精神活性物質(zhì)，如酒精、可卡因和尼古丁等等。酒精會(huì)通過一系列級(jí)聯(lián)事件來刺激邊緣系統(tǒng)回路的去甲腎上腺素神經(jīng)纖維，這些級(jí)聯(lián)事件包括5-羥色胺、阿片樣肽和多巴胺之間的相互作用過程。酒精也可以通過后續(xù)形成神經(jīng)胺縮合產(chǎn)物TIQ 這樣一個(gè)更為直接的方式來與阿片樣受體之間作用或者直接與多巴胺能系統(tǒng)作用。在級(jí)聯(lián)理論對(duì)過度攝入碳水化合物的相關(guān)研究中，發(fā)現(xiàn)基因變異、長期處于壓力之下和經(jīng)常性濫用糖類物質(zhì)在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致個(gè)體的非正常性渴求欲望的長期自我維持。用于支持級(jí)聯(lián)理論的動(dòng)物模型源自由T. K. Li等人所進(jìn)行的一系列利用大鼠來進(jìn)行關(guān)于物質(zhì)喜好(P)[如碳水化合物、酒精和阿片等]和非物質(zhì)喜好(NP)的實(shí)驗(yàn)。 在實(shí)驗(yàn)過程他們發(fā)現(xiàn)物質(zhì)喜好(P)組大鼠出現(xiàn)如下的神經(jīng)化學(xué)特征·下丘腦區(qū)的5-羥色胺(血清素)神經(jīng)元數(shù)量偏少；·下丘腦區(qū)的腦啡肽水平偏高(由于釋放量減少)；·伏隔核區(qū)(nucleus accumbens)的GABA神經(jīng)元數(shù)量增多；·伏隔核區(qū)釋放的多巴胺數(shù)量減少；·和中央-邊緣區(qū)的多巴胺D2受體密度下降。上述結(jié)果表明一個(gè)四步級(jí)聯(lián)作用最終導(dǎo)致了在一個(gè)關(guān)鍵獎(jiǎng)勵(lì)區(qū)域多巴胺凈釋放量減少。后來McBride等人也進(jìn)一步確認(rèn)了這一現(xiàn)象，當(dāng)在實(shí)驗(yàn)中使用能夠增加神經(jīng)突觸的5-羥色胺含量或者直接刺激多巴胺D2受體，都發(fā)現(xiàn)了個(gè)體的渴求心理減弱。具體來看， 多巴胺D2受體激動(dòng)劑會(huì)使得高度酒精喜好大鼠攝入酒精的數(shù)量減少，而多巴胺D2受體拮抗劑則會(huì)使得這些天生大鼠的酒精攝入量增加。腦啡肽酶和渴求行為抑制劑_前面提到過，盡管現(xiàn)在已經(jīng)有人指出阿片劑和/或阿片樣物質(zhì)能夠增加動(dòng)物和人體的飲食攝入量，但是也有文章提出攝入食物時(shí)也存在反向抑制現(xiàn)象，特別是考慮到食物源的宏觀選擇性(比如糖類/碳水化合物)的抑制劑。并且 Broekkamp等人還曾經(jīng)報(bào)道，當(dāng)將腦啡肽注入到腹側(cè)蓋膜區(qū)AlO時(shí)，會(huì)引起短期潛伏性的行為刺激物效應(yīng)，使得因刺激中央_邊緣多巴胺途徑所產(chǎn)生的效應(yīng)被再次激起，而這種效應(yīng)可以通過預(yù)先使用納洛酮這種阿片受體拮抗劑來加以阻止。這對(duì)于飲食行為的研究非常重要，因?yàn)轱嬍承袨槟軌蛟黾痈鞣N大腦結(jié)構(gòu)，如下丘腦后核、伏隔核和杏仁核的多巴胺含量。現(xiàn)在人們已經(jīng)熟知，足夠濃度的多巴胺會(huì)抑制飲食攝入行為。Gilman和 Lichtingfeld提出可以選用選擇性D2激動(dòng)劑，如溴麥角環(huán)肽[或自然分泌產(chǎn)生的多巴胺] 以增加D2的占有率來治療碳水化合物飲食過度[如食欲過盛]。在這方面，Chesselet等人發(fā)現(xiàn)在局部使用腦啡肽后使用推挽式套管法(push-pull cannula technique)就能夠誘發(fā)“大腦獎(jiǎng)勵(lì)中心”釋放出多巴胺，這也印證了 δ受體刺激調(diào)控機(jī)制。Kel0t0rphan(—種阿片樣肽降解酶的抑制劑)確實(shí)能夠保護(hù)大腦部位的肽酶不被縮膽囊素_8 (CCK-8)所降解。 這種重要的飽食神經(jīng)肽可以與多巴胺一起被共同固定到伏隔核區(qū)，并且CCK-8、多巴胺和內(nèi)源性阿片樣肽(如腦啡肽)之間也存在緊密的聯(lián)系。阿片樣肽不僅會(huì)影響到主要營養(yǎng)物的攝入，而且還會(huì)誘發(fā)物質(zhì)尋覓渴求以及腦部自刺激行為。大體來說，有大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都不僅對(duì)“大腦獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)”理論提供了支持性證據(jù)，而且也印證了大腦獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)如果出現(xiàn)缺陷， 就會(huì)引發(fā)許多的上癮行為、強(qiáng)迫行為和沖動(dòng)行為，而這些行為并定義為“獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥”。在這方面，Blum等人通過長期給予腦啡肽酶抑制劑致使遺傳性小鼠C57B1/6J 的酒精喜好行為發(fā)生了改變。George等人在其所進(jìn)行的其它相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，跨突觸部分可能因?yàn)槟X啡肽的降解作用增強(qiáng)而導(dǎo)致腦啡肽的相對(duì)缺乏，從而引起C57B1/6J小鼠對(duì)酒精的攝入量增加。此外，其它相關(guān)研究也顯示可以通過在大鼠腦部伏隔核部位微注射 kelatrophan這種強(qiáng)效腦啡肽酶抑制劑來減弱其顱內(nèi)的自刺激程度。大腦低多巴胺機(jī)能和其自我修復(fù)過程-由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在影響渴求行為的神經(jīng)遞質(zhì)功能不足這種情形，而且可以通過藥物、尼古丁、酒精和食品的使用來促進(jìn)多巴胺釋放從而緩解神經(jīng)遞質(zhì)功能不足癥狀，上面提到的研究都顯示出通過抑制腦啡肽酶的活性也能夠?qū)ι窠?jīng)遞質(zhì)狀態(tài)失衡予以補(bǔ)償(即阿片制品，從而減弱渴求行為趨勢)。在理解由于大腦低多巴胺機(jī)能(“獎(jiǎng)勵(lì)級(jí)聯(lián)”受到破壞)而對(duì)碳水化合物的極度渴求也屬于廣義的渴求行為(“獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥”)的一個(gè)部分的過程中，科學(xué)家們相信個(gè)體會(huì)通過使用(合法或非法的)生物化學(xué)制品(酒精、海洛因、可卡因和葡萄糖)來激活自修復(fù)，從而緩解大腦的多巴胺機(jī)能不足的癥狀。有人也認(rèn)為這種行為可以暫時(shí)彌補(bǔ)獎(jiǎng)勵(lì)缺失的影響而使個(gè)體產(chǎn)生出一種短暫的滿足感。為了便于理解這里提到的自我修復(fù)過程(self-healing process)，可以認(rèn)為通過使用各種藥物來增強(qiáng)多巴胺機(jī)能也同樣通過激活主要的神經(jīng)化學(xué)途徑，特別是中央-邊緣系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)途徑來實(shí)現(xiàn)，其中，葡萄糖、阿片制品、尼古丁、可卡因和四氫大麻酚(THC)以及乙醇都已證實(shí)能夠在至少一種位于伏隔核區(qū)的邊緣多巴胺神經(jīng)元的初級(jí)神經(jīng)終端部位上直接或間接地增強(qiáng)多巴胺的釋放或者組織再次攝取。還有許多大量通過采用基因育種的動(dòng)物為模型的實(shí)驗(yàn)也都證實(shí)，與不具喜好性動(dòng)物相比，具有喜好性的動(dòng)物在獎(jiǎng)勵(lì)位點(diǎn)處的多巴胺D2受體處于低水平時(shí)，其多巴胺D2受體都會(huì)參與到物質(zhì)尋覓行為活動(dòng)中。其中一個(gè)實(shí)例就是，通過攝入乙醇或自給予其他物質(zhì) (如葡萄糖)都可以通過對(duì)多巴胺受體進(jìn)行調(diào)控來加以改變。有趣的是，Gardener采用多物質(zhì)尋覓的Lewis動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，來進(jìn)一步確認(rèn)了廣泛意義的物質(zhì)-行為所表現(xiàn)出的“獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥”都與伏隔核區(qū)的多巴胺釋放緩慢相關(guān)。獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥人體實(shí)驗(yàn)_人類對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)缺陷綜合癥的支持可從一系列對(duì)神經(jīng)營養(yǎng)物的臨床案例(前體氨基酸載入法和腦啡肽酶抑制法)中得出，表明 對(duì)酒精和可卡因渴求減弱； 過度緊張頻率下降； 不遵循醫(yī)生建議自行放棄治療(AMA)事件減少 更加容易康復(fù)； 復(fù)發(fā)率降低； 碳水化合物過度攝入現(xiàn)象減少； 體重下降； 防止體重回增； 對(duì)葡萄糖渴求減弱； 胰島素敏感度增強(qiáng)；
·膽固醇含量降低；·記憶力增強(qiáng)，能夠集中注意力；·對(duì)麻醉拮抗劑的依從性增強(qiáng)?，F(xiàn)在已經(jīng)有很多研究采用前體氨基酸和腦啡肽酶抑制法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，內(nèi)容也涉及到了 RDS的各個(gè)方面(參見如下)。完整的使用營養(yǎng)補(bǔ)充物的臨床研究小結(jié)(文獻(xiàn)綜述)
權(quán)利要求
1.一種用于治療受遺傳(DNA)和神經(jīng)代謝物因素影響的疾病狀態(tài)的組合物，包括a)至少一種鎮(zhèn)靜草藥組分；b)至少一種維生素組分；c)至少一種礦物質(zhì)組分；d)抑制阿片破壞量的至少一種選自D-氨基酸、肽及其結(jié)構(gòu)類似物或衍生物的物質(zhì)；e)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成量的至少一種神經(jīng)遞質(zhì)前體，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)前體選自多巴胺前體L-Tyr、L-Phe和L-多巴，血清素前體L-Trp和5-羥基色氨酸，和Y氨基丁酸(GABA) 前體L-谷氨酰胺，L-谷氨酸鹽/酯和L-谷氨酸；f)提高色氨酸濃度量的至少一種鉻鹽；g)兒茶酚胺0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的兒茶酚胺催化抑制劑，其中所述兒茶酚胺0-甲基轉(zhuǎn)移酶選自各種形式的紅景天，和/或通過阻斷選自由石杉?jí)A構(gòu)成的組中的乙酰膽堿酯酶的乙酰膽堿分解代謝抑制劑；和/或h)至少一種有效量的同種治療組分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物在減少RDS行為、減輕疼痛、減輕急性炎癥和慢性炎癥、校正對(duì)疼痛的不耐受、組織愈合、促進(jìn)提高一氧化氮活性、誘導(dǎo)促進(jìn)微循環(huán)和血管形成方面是有效的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，有效量的至少一種草藥組分包括至少以下一種西番蓮花或西番蓮果實(shí)，黑醋栗油；黑醋栗籽油；黑果醋栗；琉璃苣油；琉璃苣籽油；琉璃苣；牛軟骨；菠蘿蛋白酶；菠蘿；貓爪草；絨被鉤藤；肉豆蔻烯酸鯨臘酯；鯨蠟基-M(Cetyl-M)；順式_9_肉豆蔻烯酸鯨臘酯；Cmo ；硫酸軟骨素；膠原蛋白水解物；膠原蛋白；凝膠；白明膠；水解明膠；水解[變性]膠原蛋白；爪鉤草；爪鉤草根；荊棘；木蜘蛛；鉤果草；Dhea-去氫皮質(zhì)酮；Dmso-二甲基亞砜；月見草油；月見草；四季櫻草；夜櫻草；其它月見草屬植物；黑葉母菊；艾菊屬銀膠據(jù)次堿；魚油；亞麻籽；亞麻籽油；亞麻油；亞麻仁油； 栽培亞麻 ’姜；干姜成藥；銀杏；二葉銀杏；人參；西洋參；花旗參；亞洲人參；高麗參；西伯利亞人參；刺五加；GLA(y-亞麻酸)；葡糖胺；硫酸氨基葡萄糖；鹽酸氨基葡萄糖；N-乙酰葡糖胺；積雪草；雷公根；婆蘿蜜；Brahma-Buti ；印度琉璃草；積雪草；葡萄籽；葡萄籽油； 葡萄籽提取物；葡萄；綠茶；中國茶；山茶；穆庫爾沒藥；油狀樹脂；Guggal ；印度穆庫爾沒藥；印度乳香；乳香；乳香屬；非洲乳香；Salai Guggal ；Boswelliaserrata ；Kava Kava ；卡瓦；卡瓦胡椒；湯加；卡瓦根；Piper-卡法根素；褪黑激素；MsM(二甲基砜)；新西蘭青口 ； 新西蘭綠唇貽貝；黃柏；Sam-E(S-腺苷-L-甲硫氨酸)；鯊魚軟骨；軟骨；貫葉連翹；金絲桃；刺蕁麻；大蕁麻；雷公藤；雷公籽；姜黃根；姜黃；金絲姜黃；二型未改性雞膠原蛋白；雞膠原蛋白；二型雞膠原蛋白；二型膠原蛋白；纈草；纈草成藥；白柳；柳皮；白柳屬；白柳皮； 野山藥；長柔毛薯蕷(Discorea villosa)；靈芝；山竹果提取物；橡黃素；或它們的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中，所述至少一種草藥組分的每天治療給藥量在約 Imcg 至 100，OOOmg 之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，有效量的所述至少一種維生素組分包括下列物質(zhì)中的至少一種葉酸、維生素D、維生素C、和維生素B6、或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，有效量的所述至少一種礦物質(zhì)組分包括下列物質(zhì)中的至少一種猛；鉀；鎂；I丐；珊瑚鈣；“Sierasil ’’; Algae Cal 和其任意活性鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，有效量的所述至少一種同種治療組分包括下列物質(zhì)中的至少一種烏頭12X (Aceonite 12X)；顛茄12X ；瀉根12X ；Chamonlia 6X ；磷酸鐵12X ；素馨屬12X ；和小檗屬6X。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種其它組分包括下列物質(zhì)中的至少一種阿片破壞抑制物質(zhì)；神經(jīng)遞質(zhì)合成前體；色氨酸增強(qiáng)物質(zhì)；兒茶酚胺-ο-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；和/或乙酰膽堿酶/膽堿酯酶抑制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述阿片破壞抑制物包括下列物質(zhì)中的至少一種D-苯丙氨酸；D-亮氨酸；任何D-氨基酸；和氫化肉桂酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述神經(jīng)遞質(zhì)合成前體包括下列物質(zhì)中的至少一種多巴胺前體L-Tyr，L-Phe和L-多巴；血清素前體L-Trp和5-羥基色胺酸；Y氨基丁酸(GABA)前體L-谷氨酰胺、L-谷氨酸和L-谷氨酸鹽/酯；乙酰膽堿(ACH)和乙酰肉堿前體L-膽堿和L-乙酰膽堿；L-肉堿；和乙酰肉堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述色氨酸增強(qiáng)物包括下列鉻鹽中的至少一種吡啶甲酸鹽、聚煙酸鹽、氯化物、及其任何活性鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述至少一種其它組分包括下列物質(zhì)中的至少一種紅景天(提取物)和/或石杉?jí)A㈧。
13.一種試劑盒，包括用于對(duì)患者DNA樣本進(jìn)行等位基因分析的檢測，和用于對(duì)RDS行為如過度渴求行為、物質(zhì)使用綜合癥(SUD)、故意使用治療疼痛的處方藥物(即麻醉劑)，與纖維肌痛相關(guān)的疼痛、急性或慢性疼痛，或其并發(fā)癥進(jìn)行治療的組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述檢驗(yàn)包括如下步驟收集DNA ；對(duì)所述收集的DNA進(jìn)行處理、檢測和分析基因；確定所述收集的DNA的任何突變；使用專門算法來獲得指標(biāo)得分；根據(jù)所得出的指標(biāo)得分配制組合物；并且給予人所述定制組合物來治療任何確定的突變或疾病狀態(tài)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，所述DNA是通過下列方法中的至少一種收集的使用口腔拭子擦拭、獲得全血樣本、和其它收集方法。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，所述DNA檢測包括下列方法中的至少一種 Elisa, TaqMan、PCR 和侵入檢測。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，所述確定突變包括通過單核苷酸多態(tài)性、 基因表達(dá)或其它基因或表型測量形式來測量多種基因突變，以定制或調(diào)整營養(yǎng)補(bǔ)充物的配方。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，所述專門算法包括通過單核苷酸多態(tài)性來測量兩個(gè)基因并將基因突變結(jié)合到指標(biāo)分?jǐn)?shù)中，以表示特定的預(yù)定的配方。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，所述指標(biāo)分?jǐn)?shù)包括一個(gè)與所確定的突變的個(gè)數(shù)相關(guān)的值。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的試劑盒，其中，所述指標(biāo)分?jǐn)?shù)為O表示沒有確定出突變，為 1表示在一個(gè)基因中確定出突變，為2表示在另一個(gè)基因中確定出突變，為3表示在兩個(gè)獨(dú)立的基因中確定出突變。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的試劑盒，其中，使用一種專門算法以獲得指標(biāo)分?jǐn)?shù)，以為患者和臨床醫(yī)生提供便于理解的簡單報(bào)告，以便了解疾病診斷、分級(jí)和預(yù)后。
22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疾病狀態(tài)包括下列中的至少一種涉及減輕疼痛、炎癥的關(guān)節(jié)健康問題和關(guān)節(jié)損傷；緩解壓力和焦慮；預(yù)防睡眠缺失和失眠；嗜睡或乏力；綜合精神健康和幸福感；減輕注意力缺陷多動(dòng)癥的體征和癥狀；減輕抑郁癥的體征和癥狀；減輕經(jīng)前煩躁病癥的體征和癥狀；以及克服對(duì)極度吸煙、酒精的依賴和藥物依賴；以及故意使用治療疼痛的處方藥物(非麻醉劑和麻醉劑藥物和治療與纖維肌痛相關(guān)的疼痛的藥物)。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述組合物包括a)至少一種鎮(zhèn)靜草藥組分；b)至少一種維生素組分；c)至少一種礦物質(zhì)組分；d)抑制阿片破壞量的至少一種選自D-氨基酸、肽及其結(jié)構(gòu)類似物或衍生物的物質(zhì)；e)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成量的至少一種神經(jīng)遞質(zhì)前體，其中所述神經(jīng)遞質(zhì)前體選自多巴胺前體L-Tyr、L-Phe和L-多巴，血清素前體L-Trp和5-羥基色氨酸，和Y氨基丁酸(GABA) 前體L-谷氨酰胺，L-谷氨酸鹽/酯和L-谷氨酸；f)提高色氨酸濃度量的至少一種鉻鹽；g)兒茶酚胺0-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的兒茶酚胺催化抑制劑，其中所述兒茶酚胺0-甲基轉(zhuǎn)移酶選自各種形式的紅景天，和/或通過阻斷選自由石杉?jí)A構(gòu)成的組中的乙酰膽堿酯酶的乙酰膽堿分解代謝抑制劑；和/或h)至少一種有效量的同種治療組分。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，給予的所述組合物包括每天治療性給予的 Synaptamine (突觸胺)，包括約:32-10, OOOmg 的 DI-苯丙氨酸、10-10，OOOmg 的 I-酪氨酸、5-5，OOOmg 的 I-色氨酸、3-30，OOOmg 的 L-谷氨酰胺、2-30，OOOmcg 的鉻鹽、l_300mg 的吡哆醛_5，-磷酸鹽/酯、和1-10，OOOmg的紅景天。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，進(jìn)一步包括每天治療性給予的5-10，OOOmg的 AlgaeCal⑧(AlgaeCal International，Las Vegas, Nevada)。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的組合物，進(jìn)一步包括每天治療性給予的5-10，OOOmg的珊瑚 丐(Marine Bio Tokyo, Japan)。
27.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述RDS行為選自過度渴求、乏力、低代謝率、減弱的免疫反應(yīng)和抗氧化修復(fù)、壓力過大和皮質(zhì)醇水平過高。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述給予的組合物包括2-2000mg的西番蓮花；5-1500mg 的 Kava Kava ；5-10, OOOmg 的紅景天；5-10, OOOmg 的杜鵑花；5-10, OOmg 的 DL-苯丙氨酸；2-5000mg的I-酪氨酸；10-5，OOOmg的L-谷氨酰胺；5_2000mg的5-羥基色氨酸；20-30，OOOmcg的吡啶甲酸鉻或其他活性鹽；Ι-lOOOmg的吡哆醛磷酸鹽/酯；I-IOOOmg 的維生素B復(fù)合物；5-2000mg的檸檬酸鈣；5_2000mg的抗壞血酸鎂；10-20，OOOmg的羥基檸檬酸(一種鉀鹽)；和2-2000mg的木蘭。
29.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述收集的DNA的處理、測量和分析基因包括選自下列中的至少一種β-腎上腺素能受體的基因多態(tài)性；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的基因多態(tài)性；血管緊張素IlTl受體基因多態(tài)性；控制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白酶的基因多態(tài)性； 鉀通道基因突變；包括CYP2D6的細(xì)胞色素Ρ-450酶的基因多態(tài)性；HER2/neu癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的基因突變；與第二信使G蛋白{ β } 3有關(guān)的C825T基因的多態(tài)性；脂蛋白分子的載脂蛋白成分的基因變異(ΑΡ0Ε基因座)；多巴胺D2受體基因的CT和TT等位基因變異； ANG基因的6位核苷酸處名稱為AA的SNP (基因多態(tài)性)；Ap0-Al基因；包括C677T基因多態(tài)性的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)；促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)的基因多態(tài)性； 碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)的基因多態(tài)性；瘦素受體基因的C基因多態(tài)性(瘦素基因和瘦素受體基因-R109R的純合體、LEPA19G基因多態(tài)性和LEI3R 109R攜帶者)；多巴胺D2受體基因(DRD2)的基因多態(tài)性；多巴胺D1、D3、D4和D5基因多態(tài)性；多巴胺D2受體多態(tài)性 Ser311cys 和 TaqlA ；c-fos ；c-jun 和 c_myc ；甾醇調(diào)節(jié)元件蛋白 _1 (SREBP-Ic)；線粒體甘油-3-磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶基因(MGPAT)和過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR-Y-2 ； PPARy基因的ftOUAla多態(tài)性；色氨酸2，3-雙加氧酶(TD02)基因；TCP-1、Mc4R和CART 基因；白介素_1β，腫瘤壞死因子-α，細(xì)胞內(nèi)黏附分子，和白介素-8和白介素-10基因； 干擾素-α基因；Ras-蛋白質(zhì)和(HLA-DRB10404和0101或PTPN22R620W)；多巴胺受體 D3Ser9Gly(-205-G/A, -7685-G/C)；谷氨酰胺；外顯子 14U471V 或 3，UTR 中的果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFPT1或GFPT 2)變體，或葡萄糖胺6-P?；D(zhuǎn)移酶；聚集蛋白聚糖蛋白多糖等位基因27 ；I型ll-β羥化類固醇脫氫酶；Π(506結(jié)合蛋白5 ；血清/糖留激酶；人色氨酸2，3雙加氧酶；髓磷脂和髓磷脂相關(guān)的糖蛋白基因(髓鞘少突基質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(M0G)， 四核苷酸TAAA重復(fù)(M0G4)和C10991T SNP) ；Edg2 ；Fgfr2 ；核心蛋白多糖；短蛋白聚糖； 神經(jīng)降壓素(NT)受體-1 ；神經(jīng)降壓素(NT)受體-2 ；神經(jīng)降壓素(NT)受體-3 ；腦啡肽原； 強(qiáng)啡肽原(946C > G) ；Bdnf (神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) Val66Met 和-281C > A, C270T 的 T 等位基因)；Sgk(血清-和葡萄糖-調(diào)節(jié)的激酶(SGKl) SNP的內(nèi)含子6，外顯子8 (CC，CT, TT) ；Gabl ；Id2 ；COMT ；ANKKl ；DATl ；DBH ；HTT ；HTRlA ；HTRlD ；HTR2A ；HTR2C (5-HT-2A，5-HT 2B，5-HT-4 禾口 5-HT-7) ；ADRA2A ；ADRA2 ；NET ；MAOA ；GABRA3 ；GABRB3 ；CNRl ；CNRA4 ；NMDARl ； POMC ；MGPAT ；NYP ；AgRP ；OBR ；Mc3R =UCP-I ；GLUT4 ；PDGS ；ALdB ；LNC2 ；E23K Kir6. 2 多態(tài)性； 類固醇硫酸酯酶(STQ基因變異；在PTPmiVS6+G82A處的G82G多態(tài)性；磺酰脲類受體1 ； β (3) -AR Trp64Arg ；PCl ；GHRELIN基因多態(tài)性；FKBP5 ；維生素D受體基因多態(tài)性(BSMI和 FOKI ；由蛋白酪氨酸磷酸酶_22(PTPN22)基因編碼的淋巴樣酪氨酸磷酸鹽(LYP)，和所有的三磷酸腺苷酶鈉。
30.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行促炎性細(xì)胞壞死因子 (TNF)的多態(tài)性分析，以確定用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的魚油補(bǔ)充物的差別反應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行TNF基因的多態(tài)性分析， 以確定用于增強(qiáng)抗氧化活性和降低炎癥反應(yīng)的維生素E的差別反應(yīng)。
32.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行多巴胺D2受體基因多態(tài)性分析，以確定在疼痛不耐受和治療依從性方面對(duì)鉻鹽的差別反應(yīng)。
33.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行多巴胺D2、多巴胺Dl、多巴胺D3、多巴胺D4和多巴胺D5受體基因中的至少一個(gè)進(jìn)行多態(tài)性分析，使用獲得的信息對(duì)用于疼痛控制的突觸胺的用量以調(diào)整。
34.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行人TD02基因多態(tài)性分析， 使用獲得的信息對(duì)L-色氨酸、5-羥基色氨酸和鉻鹽的用量進(jìn)行調(diào)整。
35.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行白介素-1α、白介素-1 β、腫瘤壞死因子-1 α、細(xì)胞內(nèi)粘合分子、白介素-8和白介素-10基因的多態(tài)性分析， 使用所獲得的信息對(duì)松果菊的用量進(jìn)行調(diào)整。
36.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行MTHFRC677T(雜合/純合突變體和正常純合體)基因的多態(tài)性分析，使用所獲得的信息對(duì)葉酸的用量進(jìn)行調(diào)整。
37.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行海馬鈣結(jié)合蛋白類 I(Hpcall)基因的多態(tài)性分析，使用所獲得的信息對(duì)鈣的用量進(jìn)行調(diào)整。
38.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl Fgfr2 基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)西番蓮花的用量進(jìn)行調(diào)整。
39.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行C0MT、腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl 和 Fgfr2 基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)紅景天的用量進(jìn)行調(diào)整。
40.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行C0MT、腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(l、2、;3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2* Id2基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)杜鵑花的用量進(jìn)行調(diào)整。
41.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行COMT、DRD1-5、ANKKU DATl、DBH、TDO2, HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C、ADRA2A、ADRA2、NET、MAOA, GABRA3、 GABRB3、CNRl、CNRA4、NMDARl和POMC基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)DL-苯丙氨酸的用量進(jìn)行調(diào)整。
42.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行C0MT、NET、MA0A、DRDl-5、 ANKKU DATU DBH、P0MC、腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、 Flcbp5&4、Edg2、Id2、Gabl和Fgfr2基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)L-酪氨酸的用量進(jìn)行調(diào)整。
43.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行COMT、NET、MAOA,POMC, 腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1，2，3)、GABRA3、GABRB3和NMDARl基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)L-谷氨酰胺的用量進(jìn)行調(diào)整。
44.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行COMT、NET、MAOA,POMC, 腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1，2，3)、TD02、HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A和HTR2C基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)5-羥基色氨酸的用量進(jìn)行調(diào)整。
45.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行COMT、NET、MAOA,POMC, 腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(l，2，3)、TD02、HTT、HTRlA、HTRlD、HTR2A、HTR2C、DRDl-5、 ANKK1、HTR2A、HTR2C、DRD1-5、ANKK1、DATl和DBH基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)鉻(所有鹽)的用量進(jìn)行調(diào)整。
46.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行HTT、HTR1A、HTRlD、 HTR2A、HTR2C(5-HT-2A、5-HT 2B、5_HT_4 和 5-HT-7)、C0MT、DRD1_5、ANKK1、DAT1、DBH、TD02、 ADRA2A、ADRA2、NET、MAOA, GABRA3、GABRB3、CNRU CNRA4、NMDARU P0MC、腦啡肽原、強(qiáng)啡肽原、神經(jīng)降壓素(1、2、3)、Bdnf、TD02、Sgk、Fkbp5&4、Edg2、Id2、Gabl 和 Fgfr2 基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)(-)_羥基檸檬酸(HCA)的用量進(jìn)行調(diào)整。
47.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行Hpcal1、COMT、NET和MAOA 基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)吡哆醛磷酸鹽/酯的用量進(jìn)行調(diào)整。
48.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行Hpcall基因和所有的三磷酸腺苷酶基因的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)錳的用量進(jìn)行調(diào)整。
49.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)收集的DNA進(jìn)行瘦素受體、多巴胺D1-D5、 Hpcall, HTT、HTR1A、HTR1D、HTR2A、HTR2C (5-HT-2A、5-HT2B、5-HT_4 和 5-HT-7)、ANKKU DATUDBH和TD02的多態(tài)性分析，并且使用所獲得的信息對(duì)鉀的用量進(jìn)行調(diào)整。
50.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中，所給予的組合物進(jìn)一步包括每日治療性用量為約Imcg到30，OOOmg之間的以下中的至少一種(-)-羥基檸檬酸(HCA)；西番蓮花(粉色西番蓮(Passiflora incarnate) L提取物)；鉀；硫胺素；維生素B5 ；和鈣。
51.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，對(duì)所述收集的DNA進(jìn)行以下基因的多態(tài)性分析(SNP 的 Rs 值):DRD2(Rsl800497, Rs6278, Rs6276, Rsl079594, Rs 6275, Rsl801028、 Rsl076560、 Rs2283265、 Rsl079727、 Rsl076562、 Rsll25394、 Rs4648318、 Rs4274224、Rs7131056、Rs4648317、Rsl799732、Rsl799978 ；5HT2A(Rs6314、Rs3742278、 Rs6561333、Rsl923886、Rs643627、Rs2770292、Rsl928040、Rs2770304、Rs594242、Rs6313 ； ANKKl (RS2734849、RS1800497、Rsll604671、Rs4938016) ；OPRKl (Rs35160174、Rs35373196、 Rs34709943RS6473797) ；OPRMI (Rs510769、Rs553202、Rs514980、Rs561720、Rs534673、 Rs524731、 Rs3823010、 Rs3778148、 Rs7773995、 RS495491、 Rsl2333298、 Rsl461773、 Rsl381376、 Rs3778151、 Rs506247、 Rs563649、 Rs9479757、 Rs2075572、 Rsl0485057、 Rs540825、 Rs562859、 Rs548646、 Rs648007、 Rs9322447、 Rs681243、 Rs609148、 Rs3798687、 Rs648893) ；COMT (Rs737864、Rs933271、Rs5993882、Rs740603、Rs4646312、Rsl65722、 Rs6269、Rsl7699) ；SLC6A3 (Rsl2516948、Rsl042098、Rs40184、Rsll564773、Rslll33767、 Rs6876225、Rs3776512、Rs2270912、Rs6347、Rs27048、Rs37022、Rs2042449、Rs464069、 Rs463379、Rs403636、Rs2617605、Rsl3189021、Rs6350、Rs2975223、Rs2963238、Rsll564752 Rs2975226) ；HTR3B (Rs3758987、Rs2276307、Rs3782025、Rsl672717) ；N0S3 (Rs891512、 Rsl808593、Rs2070744、Rs3918226、Rs7830) ；PPARG(Rs 1801282、Rs2938392、Rsll75542、 Rsl7036314、Rsl805192、Rs4684847、Rs2938392、Rs709157、Rs709158、Rsll75542)； ChREBP (Rs3812316) ；FTO (Rs8050136、Rsl421084、Rs9939609、Rsl861868、Rs9937053、 Rs9939973、Rs9940128、Rsl558902、Rsl0852521、Rsl477196、Rsll21980、Rs7193144、 Rsl6945088、 Rs8043757、 Rs3751812、 Rs9923233、 Rs9926289、 Rsl2597786、 Rs7185735、 Rs9931164、Rs9941349、Rs7199182、Rs9931494、Rsl7817964、Rs7190492、Rs9930506、 Rs9932754, Rs9922609、Rs7204609、Rs8044769、Rsl2149832、Rs6499646、Rsl421090、 Rs2302673) ；TNF α (Rsl799964、Rsl800629、Rs361525、Rsl800610、Rs3093662)； MANEA(Rsll33503)；瘦素 Ob (Rs4728096、Rsl2536535、Rs2167270、Rs2278815、Rsl0244329、 Rsll763517、Rsll760956、RslO昍4173) ；PEMT(Rs4244593、Rs936108) ；MAO-A(Rs3788862、 Rsl465108、 Rs909525、 Rs2283724、 Rsl2843268、 Rsl800659、 Rs6323、 Rsl799835、 Rs3027400、Rs979606、Rs979605Rsll37070) ；CRH(Rs7209436、Rs4792887、Rsll0402、Rs242924、Rs242941、Rs242940、Rs242939、Rs242938、Rsl73365、Rsl876831、Rsl876828、 Rs937、Rs878886Rs242948) ；ADIPOQ(Rsl7300539、Rs2241766) ；STS(Rsl2861247)； VDR(Rsl7467825、 Rs731236、 Rsl544410、 Rs2229828、 Rs2228570、 Rs2238136)； DBI (Rs3091405、Rs3769664、Rs3769662、Rs956309、Rs8192506) ；GABRA6 (Rs3811995、 Rs3219151、Rs6883829、Rs3811991) ；GABRB3(Rs2912582、Rs2081648、Rsl426217、Rs754185、 Rs890317、Rs981778、Rs2059574) ；MTHFR(Rs4846048、Rsl801131、Rsl801133、Rs2066470)； MLXIPL[碳水化合物結(jié)合元件](Rs3812316、Rsl7145738) ；VEGF(Rs2010963、Rs833068、 Rs3025000、Rs3025010、Rs3025039、Rs3025053) ；DRD4(Rs936460、Rs41298422、Rs3758653、 Rs936461、 Rsl2720373、 Rs747302、 Rsl800955、 Rs916455、 Rs916457、 Rs7124601)； CLOCK(Rsl801260, Rs934945, Rsl3033501)；褪黑素(所有多態(tài)性)；促食素(Orexin) (所有多態(tài)性)；PENK(RS1692058U RS1437277、RS1975285, RS260998, RS2609997)和 CBl (RS1049353)。
52.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，施用一種疼痛治療軟膏，并且每種配方包括含有增溶劑的基礎(chǔ)軟膏乳。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中，所述增溶劑選自大豆-卵磷脂聚集體，微粉化、環(huán)狀單萜，環(huán)己酮衍生物，異山梨醇二硝酸酯和利寶定油(Lipoderm)。
54.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有D-苯丙氨酸、LID、 GBP,KET,KEPF(10/5/10/10/10% ) ；D-苯丙氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% ) ；D-苯丙氨酸、GBP、KET、LID(10/6/10/10% ) ；D-苯丙氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% ) ；D-苯丙氨酸、KEPF(10/10% ) ；D-苯丙氨酸、KEPF(10/20% ) ；D-苯丙氨酸、KEPF、LID (10/10/5% )； D-苯丙氨酸、KEPF、CLB (10/20/2% ) ；D-苯丙氨酸、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% ) ；D-苯丙氨酸、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1 % ) ；D-苯丙氨酸、LiD(10/10 % ) ；D-苯丙氨酸、 DICLO (10/10 % ) ；D-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP (10/0. 0375 % ) ；D-苯丙氨酸、CAP、MT、 CAMP (10/05% ) ；D-苯丙氨酸、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
55.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有L-苯丙氨酸、LID、 GBP,KET,KEPF(10/5/10/10/10% ) ；L-苯丙氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% ) ；L-苯丙氨酸、GBP、KET、LID(10/6/10/10% ) ；L-苯丙氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% ) ；L-苯丙氨酸、KEPF(10/10% ) ；L-苯丙氨酸、KEPF(10/20% ) ；L-苯丙氨酸、KEPF、LID (10/10/5% )； L-苯丙氨酸、KEPF、CLB (10/20/2% ) ；L-苯丙氨酸、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% ) ；L-苯丙氨酸、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1 % ) ；L-苯丙氨酸、LiD(10/10 % ) ；L-苯丙氨酸、 DICLO (10/10 % ) ；L-苯丙氨酸、CAP、MT、CAMP (10/0. 0375 % ) ；L-苯丙氨酸、CAP、MT、 CAMP (10/05% ) ；L-苯丙氨酸、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
56.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有L-谷氨酰胺、LID、 GBP,KET,KEPF(10/5/10/10/10% ) ；L-谷氨酰胺、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% ) ；L-谷氨酰胺、GBP、KET、LID (10/6/10/10% ) ；L-谷氨酰胺、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% ) ；L-谷氨酰胺、KEPF(10/10% ) ；L-谷氨酰胺、KEPF(10/20% ) ；L-谷氨酰胺、KEPF、LID(10/10/5% )； L-谷氨酰胺、KEPF、CLB (10/20/2% ) ；L-谷氨酰胺、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% ) ；L-谷氨酰胺、IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1 % ) ；L-谷氨酰胺、LiD(10/10% ) ；L-谷氨酰胺、 DICLO(10/10 % ) ；L-谷氨酰胺、CAP、MT、CAMP(10/0. 0375 % ) ；L-谷氨酰胺、CAP、MT、CAMP (10/05% ) ；L-谷氨酰胺、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
57.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有5-HTP、LID、GBP、 KET, KEPF (10/5/10/10/10 % ) ；5-HTP, GBP、KET, BAC (10/10/10/4 % ) ；5-HTP, GBP、KET, LID(10/6/10/10% ) ；5-HTP、GBP、KET, AM、BAC(10/6/6/4/4% ) ；5-HTP, KEPF(10/10% )； 5-HTP、KEPF (10/20 % ) ；5-HTP, KEPF, LID (10/10/5 % ) ；5-HTP, KEPF, CLB (10/20/2 % )； 5-HTP、KEPF, LID、CLB (10/20/5/2 % ) ；5-HTP, IBUF, KEPF, CLB (10/10/10/1 % ) ；5-HTP, LiD(10/10% ) ；5-HTP,DICL0(10/10% ) ；5-HTP,CAP,MT,CAMP(10/0. 0375% ) ；5-HTP,CAP, MT, CAMP (10/05% ) ；5-HTP、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
58.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有紅景天、LID、GBP、 KET, KEPF(10/5/10/10/10% )；紅景天、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% )；紅景天、GBP、KET、 LID(10/6/10/10% )；紅景天、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% )；紅景天、KEPF(10/10% )； 紅景天、KEPF(10/20% )；紅景天、KEPF、LID(10/10/5% )；紅景天、KEPF、CLB(10/20/2% )； 紅景天、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% )；紅景天、IBUF、KEPF、CLB (10/10/10/1 % )；紅景天、 LiD(10/10% )；紅景天、DICL0(10/10% )；紅景天、CAP、MT、CAMP(10/0. 0375% )；紅景天、 CAP、MT、CAMP (10/05% )；紅景天、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
59.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有鉻鹽、LID、 GBP、KET、KEPF (0. 01/5/10/10/10 % )；鉻鹽、GBP、KET、BAC (0. 01/10/10/4 % )；鉻鹽、 GBP、KET、LID (0. 01/6/10/10 % )；鉻鹽、GBP、KET、AM、BAC (0. 01/6/6/4/4 % )；鉻鹽、 KEPF(0. 01/10 % )；鉻鹽、KEPF(0. 01/20 % )；鉻鹽、KEPF、LID (0. 01/10/5 % )；鉻鹽、 KEPF、CLB (0. 01/20/2 % )；鉻鹽、KEPF、LID、CLB (0. 01/20/5/2 % )；鉻鹽、IBUF、KEPF、 CLB (0. 01/10/10/1 % )；紅景天、LiD (0. 01/10 % )；鉻鹽、DICLO (0. 01/10 % )；鉻鹽、 CAP、MT、CAMP (0. 01/0. 0375 % )；鉻鹽、CAP、MT、CAMP (0. 01/05 % )；鉻鹽、KEPF、KET、 CAP(0. 01/10/6/0. 075% )
60.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有吡哆醛磷酸鹽 / 酯、LID、GBP、KET、KEPF(0. 05/5/10/10/10 % )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、GBP、KET、 BAC(0. 05/10/10/4% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、GBP、KET、LID(0. 01/6/10/10% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、GBP、KET、AM、BAC(0.05/6/6/4/4% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、KEPF(0. 05/10% )；吡哆醛磷酸鹽/酯、KEPF(0. 05/20% )；吡哆醛磷酸鹽/酯、KEPF、LID(0. 05/10/5% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、KEPF、CLB(0.05/20/2% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、KEPF、LID、CLB(0. 01/20/5/2% )； 吡哆醛磷酸鹽 / 酯、IBUF、KEPF、CLB(0. 01/10/10/1 % )；紅景天、LiD(0. 01/10% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、DICLO(0. 05/10% )；吡哆醛磷酸鹽 / 酯、CAP、MT、CAMP(0. 05/0. 0375% )； 吡哆醛磷酸鹽/酯、CAP、MT、CAMP(0. 05/05 % )；吡哆醛磷酸鹽/酯、KEPF、KET、 CAP(0. 05/10/6/0. 075% )
61.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有L-酪氨酸、LID、 GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10% ) ；L-酪氨酸、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% ) ；L-酪氨酸、 GBP、KET、LID(10/6/10/10% ) ；L-酪氨酸、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% ) ；L-酪氨酸、 KEPF(10/10%) ；L-酪氨酸、KEPF(10/20%) ；L-酪氨酸、KEPF、LID(10/10/5% ) ；L-酪氨酸、 KEPF, CLB (10/20/2% ) ；L-酪氨酸、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% ) ；L-酪氨酸、IBUF、KEPF、 CLB(10/10/10/1% ) ；L-酪氨酸、LID(10/10% ) ；L-酪氨酸、DICLO(10/10% ) ；L-酪氨酸、CAP、MT、CAMP (10/0. 0375% ) ；L-酪氨酸、CAP、MT、CAMP (10/05% ) ；L-酪氨酸、KEPF、KET、 CAP(10/10/6/0. 075% )
62.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有突觸胺、LID、GBP、 KET, KEPF(10/5/10/10/10% )；突觸胺、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% )；突觸胺、GBP、KET、 LID(10/6/10/10% )；突觸胺、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% )；突觸胺、KEPF(10/10% )； 突觸胺、KEPF(10/20% )；突觸胺、KEPF、LID(10/10/5% )；突觸胺、KEPF、CLB(10/20/2% )； 突觸胺、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% )；突觸胺、IBUF、KEPF、CLB (10/10/10/1 % )；突觸胺、 LID(10/10% )；突觸胺、DICL0(10/10% )；突觸胺、CAP、MT、CAMP(10/0. 0375% )；突觸胺、 CAP、MT、CAMP (10/05% )；突觸胺、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
63.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有京都啡肽、 突觸胺、LID、GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10 % )；京都啡肽、突觸胺、GBP、KET、 BAC(10/10/10/4% )；京都啡肽、突觸胺、GBP、KET、LID(10/6/10/10 % )；突觸胺、GBP、 KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% )；京都啡肽、突觸胺、KEPF(10/10% )；京都啡肽、突觸胺、 KEPF(10/20% )；京都啡肽、突觸胺、KEPF、LID (10/10/5 % )；京都啡肽、突觸胺、KEPF、 CLB(10/20/2% )；京都啡肽、突觸胺、KEPF、LID、CLB(10/20/5/2% )；京都啡肽、突觸胺、 IBUF、KEPF、CLB(10/10/10/1 % )；京都啡肽、突觸胺、LID(10/10% )；京都啡肽、突觸胺、 DICL0(10/10% );京都啡肽、突觸胺丄4 、1^丄々1^(10/0.0375% )；京都啡肽、突觸胺、CAP、 MT, CAMP (10/05% )；京都啡肽、突觸胺、KEPF、KET、CAP (10/10/6/0. 075% )。
64.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中，所述疼痛治療軟膏含有京都啡肽、LID、 GBP、KET、KEPF(10/5/10/10/10% )；京都啡肽、GBP、KET、BAC(10/10/10/4% )；京都啡肽、 GBP、KET、LID(10/6/10/10% )；京都啡肽、GBP、KET、AM、BAC(10/6/6/4/4% )；京都啡肽、 KEPF(10/10% )；京都啡肽、KEPF(10/20% )；京都啡肽、KEPF、LID(10/10/5% )；京都啡肽、 KEPF, CLB (10/20/2% )；京都啡肽、KEPF、LID、CLB (10/20/5/2% )；京都啡肽、IBUF、KEPF, CLB(10/10/10/1 % )；京都啡肽、LID(10/10% )；京都啡肽、DICL0(10/10% )；京都啡肽、 CAP、MT、CAMP(10/0. 0375% )；京都啡肽、CAP、MT、CAMP(10/05% )；京都啡肽、KEPF、KET、 CAP(10/10/6/0. 075% )
65.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，用于提高降低“多巴胺抗性”的可能性，由此通過至少5種途徑如“愉悅”、“壓力”、“能量和代謝”、“神經(jīng)內(nèi)分泌”和“免疫學(xué)”來增強(qiáng)“多巴胺敏感性”。
全文摘要
本發(fā)明提供使用基因譜(GENOPROFILE)來衡量和引導(dǎo)作為治療方法的后續(xù)營養(yǎng)物的個(gè)體化的組合物和方法，其中，所述基因譜是基于對(duì)某些已知與物質(zhì)使用障礙(Substance Use Disorder)(SUD)相關(guān)的多形基因的分析。營養(yǎng)劑組合物包括至少一種草藥組分、至少一種維生素組分、至少一種礦物質(zhì)組分、至少一種阿片破壞-抑制物質(zhì)、至少一種神經(jīng)遞質(zhì)前體、至少一種提高色氨酸濃度的物質(zhì)、至少一種兒茶酚胺催化抑制劑和至少一種同種治療組分，其中該營養(yǎng)劑組合物可用于治療由基因因素和神經(jīng)代謝因素引起的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102202676SQ200980132481
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月21日
發(fā)明者伯納德·威廉·唐斯, 威廉·J·赫尼, 羅格·L·韋特, 肯尼斯·布盧姆 申請(qǐng)人:肯貝爾有限責(zé)任公司