專(zhuān)利名稱(chēng)：纈沙坦的脈沖釋放的制作方法
纈沙坦的脈沖釋放
血管緊張素II是引起血管肌肉收縮的非常強(qiáng)效的終端產(chǎn)物化學(xué)物質(zhì)，因它顯著 縮窄了這些血管。這種血管縮窄增加了動(dòng)脈血管內(nèi)的壓力，引起高血壓(高血壓)。血管緊 張素受體阻滯劑(ARB)是阻滯血管緊張素II作用的藥物。因此，動(dòng)脈血管擴(kuò)張，血壓降低， 從而使心臟泵血更容易。ARB因此除高血壓以外，還可用于改善心臟衰竭。另外，它們還減 緩了由于高血壓或糖尿病所致的腎病的發(fā)展。纈沙坦是一種重要的ARB，其合成與使用描述于美國(guó)專(zhuān)利5，399，578，將其整體加 入本文作為參考。但是，纈沙坦具有較差的崩解和溶解度，并因此具有較低的生物利用度。 與較差的水溶解度相關(guān)聯(lián)的低生物利用度要求施用較大劑量的纈沙坦，以控制釋放的方式 遞送，用以保持所需的治療活性。傳統(tǒng)的控制釋放藥物遞送系統(tǒng)僅限用于(1)在胃腸道中具有窄吸收窗的藥物， 即，在十二指腸和/或空腸中被吸收的藥物；⑵胃腸道的近端部分(胃和/或十二指腸) 的局部治療；和(3)在結(jié)腸降解的藥物。根據(jù)藥物吸收的基本原理，僅在溶液中以中性形式存在的藥物可通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞 膜。因此，為了更好的吸收，藥物應(yīng)當(dāng)在性質(zhì)上親脂，并且在胃腸道環(huán)境具有足夠的溶解度。 例如，纈沙坦具有游離羧酸基團(tuán)，這使其在酸性條件下不溶，在堿性環(huán)境中解離(溶解形 式)。因此纈沙坦在酸性環(huán)境中的吸收由于其低溶解度較差。相反，在堿性環(huán)境中，纈沙坦 是解離(溶解)形式，并且因此具有低親脂性，因此具有較差的細(xì)胞膜通透。換言之，纈沙 坦由于在酸性/弱酸性的GI環(huán)境中游離酸形式較差的溶解度以及溶解(解離)形式較差 的通透性?xún)煞N情況的結(jié)合，因此在胃腸道中具有較差的吸收。這種低溶解度和低通透性的 結(jié)果是10-25%的低生物利用度。另外，通過(guò)胃腸道的時(shí)間常限制在最有效的吸收位置藥物可吸收的量。隨著藥物 溶解度的降低，藥物溶出和通過(guò)小腸膜吸收所需的時(shí)間不夠充分，因此，穿過(guò)時(shí)間成為干 擾有效的藥物遞送的重要因素。再者，由于其不溶性，略溶或幾乎不溶的藥物不易通過(guò)溶 解-擴(kuò)散或膜控制遞送系統(tǒng)遞送。鍵對(duì)于纈沙坦生物利用度與釋放速度的得到改善的制劑，仍然存在著需要和機(jī)會(huì)。因此，為了能夠改善因其有較差溶解度并因而有較差生物利用度情況的藥物治 療，本文公開(kāi)了胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)。在口服施用后，這種胃滯留劑型將仍然保留在胃 中，并以控制和延遲的方式釋放藥物。胃滯留劑型的實(shí)例是漂浮劑型和在胃中膨脹、溶脹或 伸展的劑型。本發(fā)明提供了改善纈沙坦生物利用度的藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物具有改善的溶解 度、改善的滯留時(shí)間和改善的釋放特性，因此藥物或活性成分在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)從遞送系統(tǒng)釋 放。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于纈沙坦口服遞送的藥物遞送系統(tǒng)，其包含脈沖、胃滯 留的含纈沙坦的遞送系統(tǒng)，并且其中使用了溶解度改善劑和/或通透改善劑對(duì)纈沙坦進(jìn)行處理。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包含速釋(IR)成分、調(diào)釋(MR)成分和纈沙 坦。在某些實(shí)施方案中，纈沙坦被獨(dú)立地加至系統(tǒng)的單個(gè)成分內(nèi)，例如頂和/或MR成分。 纈沙坦可以是其未改善形式，用通透改善劑處理，用溶解度改善劑處理，或其任意組合。在某些實(shí)施方案中，MR成分包含單個(gè)第一延遲釋放區(qū)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， MR成分是多區(qū)的，并包含第一延遲釋放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，多區(qū) MR成分包含三個(gè)或更多延遲釋放區(qū)。在某些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)是脈沖的，因此當(dāng)系統(tǒng)單次施用時(shí)，纈沙坦的多 個(gè)劑量被相繼并連續(xù)地從該系統(tǒng)中釋放。每個(gè)劑量相應(yīng)為纈沙坦的單個(gè)脈沖，其在不同的 時(shí)間點(diǎn)從系統(tǒng)中釋放。在某些實(shí)施方案中，第一脈沖從頂成分中釋放，第二脈沖相繼第一 脈沖之后的某個(gè)時(shí)間從第一延遲釋放區(qū)釋放。在其他實(shí)施方案中，第一個(gè)脈沖從頂成分中 釋放，第二脈沖從第二延遲釋放區(qū)釋放，并且第三脈沖從第一延遲釋放區(qū)釋放。纈沙坦可以 未改善形式存在，用通透改善劑處理、用溶解度改善劑處理，或其任意組合。在某些實(shí)施方案中，MR成分包含可溶脹凝膠骨架，這樣系統(tǒng)溶脹、膨脹、漂浮、粘著 在胃腸道粘膜層或其任意組合?？扇苊浀哪z骨架在液體存在、例如在胃腸道的胃環(huán)境時(shí)， 可溶脹、膨脹或展開(kāi)?？扇苊浀哪z骨架允許通過(guò)以胃滯留的方式保存系統(tǒng)，以延遲胃腸道 的滯留時(shí)間。系統(tǒng)因而在系統(tǒng)移動(dòng)至小腸前遞送治療有效量的纈沙坦。系統(tǒng)保留在胃腸道 中，因此纈沙坦的所有脈沖在系統(tǒng)遞送至小腸前被遞送出去。在一些實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng) 可適用于在小腸中遞送一個(gè)或多個(gè)脈沖。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，MR成分是多區(qū)的并包含 多個(gè)可溶脹凝膠骨架。在某些實(shí)施方案中，頂成分和MR成分的延遲釋放區(qū)是彼此軸向或?qū)娱g互通的。在一些實(shí)施方案中，系統(tǒng)是片劑、膠囊、顆粒、小丸、凝膠、液體或其組合。在某些實(shí) 施方案中，系統(tǒng)包含壓制的粉末和聚合物材料?？蓪⒗i沙坦以顆粒、壓制的粉末或其任意組 合加至MR成分中。在某些其他實(shí)施方案中，纈沙坦被嵌入MR成分中或MR和頂成分之間。 在某些實(shí)施方案中，纈沙坦被輸入到第一延遲釋放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)或兩者的可溶脹凝 膠骨架內(nèi)。在某些其他實(shí)施方案中，頂成分包含用纈沙坦浸制的聚合物材料。在某些其他 實(shí)施方案中，頂成分包含調(diào)釋成分，其包含第一延遲釋放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)。第一和第 二延遲釋放區(qū)獨(dú)立地包含壓制的粉末層、聚合物層、可溶脹凝膠骨架或其組合。在本發(fā)明的其他方面，包含施用以上所述遞送系統(tǒng)的治療方法也在本文進(jìn)行公 開(kāi)。在某些實(shí)施方案中，本文描述的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)被用于治療需要其的個(gè)體。在 進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述的遞送系統(tǒng)被用于治療患有高血壓、充血性心臟衰竭或心肌梗 塞后的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)與能夠延遲胃排空的有效量的第二活性成分一 起同時(shí)或順序施用。發(fā)明詳述^X本文使用的術(shù)語(yǔ)“脈沖”、“脈沖劑型”、或“脈沖遞送”是表示在給個(gè)體單次施用裝 置時(shí)具有釋放多個(gè)劑量的能力的裝置。單個(gè)劑量可以多種間隔施用，間隔長(zhǎng)短取決于本文 描述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)或胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)的制劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“胃滯留”是指本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)在遞送治療成分(例如，纈沙 坦)時(shí)保持在胃腸道內(nèi)的能力。如本文所使用，“胃滯留”也指本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)將治療成分(例如，纈沙坦)與胃環(huán)境隔離的能力，否則胃環(huán)境會(huì)降解治療成分或?qū)⒅委煶煞謴?胃環(huán)境移除(例如，胃排空)。因此，本發(fā)明的胃滯留成分、藥物遞送系統(tǒng)允許治療成分(例 如，纈沙坦)存在于胃環(huán)境長(zhǎng)時(shí)間(與不借助于本發(fā)明成分，治療成分存在于胃環(huán)境中的能 力情況相比)，通過(guò)允許治療成分存在于胃環(huán)境長(zhǎng)時(shí)間，可在一定時(shí)間段以可控的速度向個(gè) 體遞送治療成分(例如，纈沙坦)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“胃滯留方式”包括系統(tǒng)以超出胃排空時(shí)間滯留于胃腸道的能力。本文使用的術(shù)語(yǔ)“加入”、“加入內(nèi)部”或“加入”是表示藥物可被一種或多種速釋 成分或任何數(shù)量的延遲釋放區(qū)嵌入、輸入或環(huán)繞的實(shí)施方案。術(shù)語(yǔ)“嵌入”是指活性成分被 夾在兩種成分之間，如被夾在頂成分和MR成分之間的實(shí)施方案。術(shù)語(yǔ)“輸入”是指其中活 性成分被分散或分布在整個(gè)聚合物層的實(shí)施方案。本文使用的術(shù)語(yǔ)“脈沖”是表示活性成分從裝置中向周?chē)h(huán)境的每個(gè)瞬時(shí)釋放。例 如，第一個(gè)脈沖可基本上發(fā)生在口服施用遞送裝置的即刻，這樣活性成分的血漿濃度達(dá)到 峰值。第二脈沖可發(fā)生在第一個(gè)脈沖后的一些時(shí)間(例如，第一個(gè)脈沖后的3至14小時(shí))。 第二個(gè)脈沖后可接著有第三個(gè)脈沖、第四個(gè)脈沖、第五個(gè)脈沖等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“速釋成分”、“IR”、或IR成分”是表示裝置區(qū)域，藥物在口服施 用時(shí)從該區(qū)域基本上立即釋放以提供第一個(gè)脈沖。本文使用的術(shù)語(yǔ)“調(diào)釋成分”、“MR”、“MR成分”是表示一個(gè)或多個(gè)(多區(qū))延遲釋 放區(qū)，它們彼此之間并與速釋成分之間是軸向或?qū)娱g互通的?！罢{(diào)釋成分”、“MR”、“MR成分” 可適于從遞送系統(tǒng)提供成分的第二個(gè)脈沖、或第二個(gè)脈沖和第三個(gè)脈沖。在具體實(shí)施方案 中，MR成分包括一層或多層遲釋(DR)區(qū)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“遲釋區(qū)”是表示可彼此間或與速釋成分間在軸向或?qū)娱g互通的 調(diào)釋成分區(qū)的實(shí)施方案。遲釋區(qū)延緩了纈沙坦的釋放，因此其在速釋成分釋放后的一些時(shí) 間釋放。如本文所述，纈沙坦從遲釋區(qū)的釋放速率是通過(guò)改變制劑參數(shù)控制的。術(shù)語(yǔ)“緩釋”是指在持續(xù)時(shí)間段提供藥物逐步釋放的藥物制劑，并且優(yōu)選，盡管不 是必須地，在持續(xù)的時(shí)間段例如在藥物施用后約72小時(shí)、約66小時(shí)、約60小時(shí)、約M小時(shí)、 約48小時(shí)、約42小時(shí)、約36小時(shí)、約30小時(shí)、約24小時(shí)、約18小時(shí)、約12小時(shí)、約10小 時(shí)、約8小時(shí)、約7小時(shí)、約6小時(shí)、約5小時(shí)、約4小時(shí)、約3小時(shí)、約2小時(shí)、約1小時(shí)的時(shí) 間段得到基本上恒定的藥物血水平。術(shù)語(yǔ)“遞送系統(tǒng)”或“遞送裝置” 一般表示用于貯存和相繼的遞送或釋放有益成分 或其成分或混合物的用具或系統(tǒng)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“多區(qū)”是描述系統(tǒng)的成分包含多于一個(gè)區(qū)的實(shí)施方案。例如，在 其多區(qū)的實(shí)施方案中調(diào)釋成分可包含兩個(gè)或多個(gè)遲釋區(qū)域。本文使用的術(shù)語(yǔ)“軸向互通”是描述本發(fā)明裝置的層或區(qū)是球形、橢球形、曲面或 不具有末端表面的實(shí)施方案。術(shù)語(yǔ)“層間互通”是描述層或區(qū)是堆積的，例如是層壓的，其中層間可共用一端 (co-terminus)或可具有不同的長(zhǎng)度和/或?qū)挾鹊膶?shí)施方案。層內(nèi)互通的層、區(qū)域或成分將 具有末端表面，盡管表面積不必是共用一端的。術(shù)語(yǔ)“控釋材料”表示包含調(diào)節(jié)纈沙坦從裝置中釋放時(shí)間的材料。這類(lèi)材料可選 自本文描述的材料清單中。
術(shù)語(yǔ)“調(diào)釋成分”表示包含的調(diào)節(jié)纈沙坦一旦從裝置中釋放的吸收速率的成分。這 些成分可選自本文描述的材料清單中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“被環(huán)繞”表示其中層或區(qū)是被球形或橢球形環(huán)繞的實(shí)施方案。例 如，如本文描述的，藥物組合物的MR成分可被頂成分環(huán)繞。本文使用的術(shù)語(yǔ)“輸入”表示其中藥物分布在整個(gè)聚合物層的實(shí)施方案。本文使用的術(shù)語(yǔ)“嵌入”表示藥物位于兩個(gè)區(qū)域或?qū)娱g的實(shí)施方案。本文使用的術(shù)語(yǔ)“核心”表示藥物遞送系統(tǒng)為球形、橢球形或圓形的實(shí)施方案的最 中心區(qū)域。術(shù)語(yǔ)“膠囊”表示由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉組成的用于支撐或包 含活性成分組成的組合物的球形容器或密封物。硬殼膠囊一般是由相對(duì)高的凝膠強(qiáng)度骨和 豬皮明膠的混合物制成的。膠囊本身可包含小量的色素、遮光劑、增塑劑和防腐劑。術(shù)語(yǔ)“片劑”是指包含活性成分與適宜的稀釋劑壓制或模制的固體劑型。片劑可 通過(guò)濕法制粒、干法制?；驂褐偏@得的混合物或顆粒壓制而制備。術(shù)語(yǔ)“改善的溶解度”是指活性成分的溶解速度或溶解程度通過(guò)化學(xué)化合物的手 段得到改善，當(dāng)存在于溶液中溶劑中時(shí)，增加了溶劑中活性成分的溶解度，但化學(xué)化合物本 身不是活性成分的溶劑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“可溶脹凝膠骨架”表示能夠在接觸液體環(huán)境時(shí)膨脹的聚合物水凝膠。術(shù)語(yǔ)“胃排空階段”表示從成分?jǐn)z入至攝入的成分轉(zhuǎn)移至小腸所必需的時(shí)間。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”表示包括可能患有或承受使用纈沙坦所治療的病癥的動(dòng)物，病癥例如 是高血壓、充血性心臟衰竭或心肌梗塞后。個(gè)體的實(shí)例包括哺乳動(dòng)物，例如人、犬、牛、馬、 豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、家兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體是人，例如 患有、處于患有危險(xiǎn)、或潛在可能患有可用纈沙坦治療的疾病或障礙的人。脈沖劑型使用控制藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)很多?？刂扑幬镏委煹闹匾饬x是治療效率的改 善?？刂扑幬镏委熃档土怂璧氖┯妙l率，在周期性間隔單次給藥是充分的，這使得患者的 依從性改善。本發(fā)明提供了通過(guò)提供胃滯留系統(tǒng)改善纈沙坦生物利用度的藥物遞送系統(tǒng)，系統(tǒng) 以胃滯留的方式滯留在胃腸道中，同時(shí)提供了纈沙坦脈沖遞送用于持續(xù)、控制釋放。根據(jù)本 發(fā)明一方面，藥物載體裝置是脈沖劑型，其中纈沙坦用溶解度改善劑、通透改善劑、脂質(zhì)載 體或其組合處理。在本發(fā)明另一方面，藥物載體裝置是脈沖劑型，其中纈沙坦用溶解度改善 劑、通透改善劑、脂質(zhì)載體或其組合處理，且該裝置是胃滯留的。本發(fā)明提供了用于纈沙坦遞送的脈沖藥物遞送系統(tǒng)。纈沙坦可以是改善的形式， 意思是它可用如下文討論的通透改善劑或溶解度改善劑處理。本發(fā)明還提供了適用于提供 改善的或未改善的纈沙坦的治療有效血濃度水平的藥物遞送系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明，提供了適 用于基于遞送系統(tǒng)的單次口服施用持續(xù)長(zhǎng)達(dá)約二十四小時(shí)的時(shí)間段提供纈沙坦治療有效 的血濃度水平的藥物遞送系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)包含提供第一脈沖的纈沙坦速釋(IR)成分。該系統(tǒng) 包含提供至少另外一個(gè)纈沙坦的脈沖的的調(diào)釋(MR)成分。纈沙坦被加至至少一個(gè)頂或MR成分中。本文加入的纈沙坦可以是改善的或未改善的形式。頂或11 成分是彼此軸向或?qū)?間互通的，并且遞送系統(tǒng)以治療有效的方式遞送纈沙坦。纈沙坦，以其未改善或改善的形式，被加至脈沖藥物遞送系統(tǒng)中，其中有速釋(IR) 成分和調(diào)釋(MR)成分。頂和MR成分可以獨(dú)立地包含改善或未改善形式、或其組合的纈沙 坦。例如，頂成分可包含未改善或改善的纈沙坦，或兩者兼有。MR成分可同時(shí)包含改善形 式或未改善形式的纈沙坦，或二者兼有。頂成分在口服施用后引起纈沙坦基本上立即及基 本上完全的釋放。在某些實(shí)施方案中，MR成分是多區(qū)的，并包含至少兩層遲釋(DR)區(qū)域， 其引起纈沙坦的遲釋。DR區(qū)引起加入此處的纈沙坦在相繼于頂成分中纈沙坦釋放后的某 些時(shí)間釋放。DR區(qū)決定了釋放時(shí)間，且釋放時(shí)間取決于用于延遲或控制纈沙坦釋放特性的 材料。用于延遲或控制纈沙坦釋放特性的材料在本文定義為釋放控制材料。這些釋放控 制材料可選自纖維素和纖維素衍生物，如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯、纖維素醋酸丁酸酯、纖維素醋酸丙 酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、纖維素羧甲基醚及其鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、 羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯、聚季胺鹽-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋 酸鄰苯二甲酸酯、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、 聚維酮(PVP)、PVP/ 二甲基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基 乙基丙烯酸甲酯共聚物、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲?；?聚乙二醇酯、 PVP/聚氨基甲?；垡叶减ァVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油 單硬脂酸酯、硬脂酸、石蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、三山崳精、聚烯烴多元醇如聚乙二醇、明膠和 明膠衍生物、海藻酸鹽、卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉膠、果膠、脫乙 酰殼多糖、環(huán)糊精、卵磷脂、包含半乳甘露聚醣的天然與合成膠類(lèi)，如黃原膠、西黃蓍膠、阿 拉伯樹(shù)膠、瓊脂、瓜爾膠、卡拉牙膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠等，單獨(dú)使用或組合使用。釋放控制材料也可以是腸溶聚合物。適宜的腸溶聚合物包括纖維素及其衍生 物的酯(纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋 酸琥珀酸酯)、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、pH-敏感甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物 和蟲(chóng)膠。這些聚合物可以干粉或水分散體的形式使用。一些可使用的商購(gòu)得到的材料 是甲基丙烯酸共聚物，其由羅姆公司(Miom Pharma)生產(chǎn)，商標(biāo)為Eudragit (L100、S100、 L30D) ；Cellacefate (纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯)，伊士曼公司(Eastman Chemical Co.)； Aquateric (纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯水分散體)，F(xiàn)MC公司；和Aquacoat (羥丙基甲基纖維 素醋酸琥珀酸酯水分散體)，信越公司(Shin Etsu K. K.)。釋放控制材料也可以是水不溶的?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的水不溶聚合物包括纖維 素衍生物(例如，乙基纖維素)、聚乙烯醋酸酯(Kollicoat SR30D Z，來(lái)自BASF)，基于丙烯 酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、帶季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物， 如 Eudragit NE、RS 或 RS30D、RL 或 RL30D 等。頂和MR成分被制成制劑，以實(shí)現(xiàn)纈沙坦的脈沖釋放。在某些實(shí)施方案中JR成分 是與MR成分軸向或?qū)娱g互通的，以使頂成分包含MR成分。術(shù)語(yǔ)“包圍”(encompass)、“包 圍”(encompassing)、“包圍”(encompassed)或任何其他相似的替換是指層是軸向或?qū)娱g互 通的。術(shù)語(yǔ)軸向互通是指層或區(qū)是球形、橢球形、半環(huán)形或任何其他實(shí)施方案，其中層是彼此間曲線連接的。術(shù)語(yǔ)層間互通是指層或區(qū)域是平面的，并定義為層間彼此疊放并具有末 端表面。層間可共有一端，或者在寬向、長(zhǎng)向或兩者可以不在同一水平。在某些實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)包括頂成分和多區(qū)MR成分，有至少兩個(gè)遲釋(DR) 區(qū)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，MR成分包含第一遲釋區(qū)，其被第二遲釋區(qū)包圍，第二遲釋 區(qū)自身被頂成分包圍。第二遲釋區(qū)分散在第一遲釋區(qū)與頂成分之間。頂成分、第一 DR區(qū) 和第二 DR區(qū)是軸向或?qū)娱g互通的。在某些實(shí)施方案中，第一脈沖的改善的或未改善的纈沙 坦從頂成分釋放，第二脈沖在第一遲釋區(qū)的可溶脹凝膠骨架崩解、伸展或溶脹時(shí)釋放。在 進(jìn)一步的實(shí)施方案中，第一脈沖是從頂成分中釋放的，第二脈沖是在第二遲釋區(qū)的可溶脹 凝膠骨架崩解、伸展或溶脹時(shí)被釋放，第三脈沖是在第一遲釋區(qū)的可溶賬凝膠骨架崩解、伸 展或溶脹時(shí)被釋放。本文使用的術(shù)語(yǔ)“崩解”表示用于形成DR區(qū)的聚合物材料的破碎、溶 出或溶蝕。在本發(fā)明的某些其他方面，纈沙坦以其改善或未改善形式被加至脈沖藥物遞送系 統(tǒng)中，其中有頂成分和多個(gè)MR成分。頂和MR成分可單個(gè)地包含改善或未改善形式的纈沙 坦，或其任意組合。MR成分可同時(shí)包含改善形式或未改善形式的纈沙坦，或二者兼有。頂 成分在口服施用后可引起改善或未改善形式的纈沙坦基本上立即和基本上完全的釋放。MR 成分包含多個(gè)遲釋(DR)區(qū)，使纈沙坦延遲釋放。MR成分可包含兩個(gè)或多個(gè)DR區(qū)。DR區(qū)允 許單個(gè)地加在這里的纈沙坦在頂成分中纈沙坦釋放之后的一些時(shí)間釋放。DR區(qū)可同時(shí)、或 彼此相對(duì)地依序地釋放。DR區(qū)同時(shí)或依序釋放，取決于選擇用于延遲加在其中的纈沙坦釋 放特性的材料。頂成分和MR成分被制成制劑，以實(shí)現(xiàn)纈沙坦的脈沖釋放。在某些實(shí)施方案中，將脈沖藥物遞送系統(tǒng)制成封閉的膠囊或多層裝置，其中的頂 和MR成分在施用后產(chǎn)生纈沙坦的至少兩次釋放特性。每個(gè)膠囊或多層裝置可進(jìn)一步包含 壓制片或多個(gè)壓制片或多個(gè)小丸、在膠囊內(nèi)的多個(gè)顆粒、或多個(gè)粒子或其組合。纈沙坦的頂 成分釋放在口服使用后基本上立即提供初始劑量的即刻釋放。MR成分進(jìn)一步包含DR區(qū)。 DR區(qū)包含多個(gè)小丸、多個(gè)顆?；蚨鄠€(gè)粒子或其組合，其在口服施用后約3至約14小時(shí)釋放 纈沙坦以提供第二個(gè)劑量。在MR成分包含多個(gè)DR區(qū)處，第二個(gè)DR區(qū)可在口服施用約3至 約14小時(shí)釋放纈沙坦以提供第二個(gè)劑量，同時(shí)第一個(gè)DR區(qū)在口服施用后約14至約18小 時(shí)釋放纈沙坦，以提供第三個(gè)劑量。在某些實(shí)施方案中，公開(kāi)了藥物遞送系統(tǒng)的片劑。片劑具有頂成分和MR成分。頂 成分包含纈沙坦，并提供初始劑量的速釋。MR成分可包圍在頂成分周?chē)?。MR成分可被加 入纈沙坦，并包含一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)。例如，MR成分可包含第二個(gè)DR區(qū)，并且第一個(gè)DR區(qū)被 第二個(gè)DR區(qū)包圍。第一個(gè)和第二個(gè)DR區(qū)在從頂成分中釋放纈沙坦后的一些時(shí)間釋放纈 沙坦。優(yōu)選地，第二 DR區(qū)在口服施用后約3至約14小時(shí)釋放纈沙坦，同時(shí)第一 DR區(qū)在口 服施用后約14至約18小時(shí)后釋放纈沙坦。在此方面的某些實(shí)施方案中，頂成分與MR成 分是軸向或?qū)娱g互通的。第一 DR區(qū)可被第二 DR區(qū)包圍。第一 DR區(qū)可以與第二 DR區(qū)軸向 或?qū)娱g互通。第二 DR區(qū)包含加入纈沙坦的內(nèi)層。第一 DR區(qū)包含加入纈沙坦的核心層。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制成脈沖藥物遞送系統(tǒng)，使其第一 DR區(qū)包含小丸或顆粒， 它們?cè)诘谝籇R區(qū)溶蝕、崩解、溶脹或伸展時(shí)釋放纈沙坦。頂成分被加入纈沙坦，并提供初始 劑量的速釋。頂成分與MR成分是軸向或?qū)娱g互通的，并且被頂成分包圍。MR成分包含加 入了纈沙坦的一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)。例如，MR成分可包含第一 DR區(qū)和任選包圍第一 DR區(qū)的第二 DR區(qū)。第一和第二 DR區(qū)在頂成分的纈沙坦釋放后的一些時(shí)間釋放纈沙坦。優(yōu)選地， 第二 DR區(qū)在口服施用后的約3小時(shí)至約14小時(shí)釋放纈沙坦。第一 DR區(qū)在第二 DR區(qū)釋放 纈沙坦后的一些時(shí)間釋放纈沙坦。優(yōu)選地，第一 DR區(qū)在口服施用后約14小時(shí)至約18小時(shí) 釋放纈沙坦。因此，在一些實(shí)施方案中，IR成分包含外層，其中加入纈沙坦用于初始劑量的 速釋。內(nèi)層挨著第二 DR區(qū)的頂成分。內(nèi)層中加入纈沙坦。第一 DR區(qū)包含小丸或顆粒的 核心。在某些其他的實(shí)施方案中，將脈沖藥物遞送系統(tǒng)制成片劑，使第二 DR區(qū)包含加入 了纈沙坦的聚合物層。頂成分包含纈沙坦，并提供初始劑量的速釋。MR成分被頂成分包 圍，并與頂成分軸向或?qū)娱g互通。MR成分包含一個(gè)或多個(gè)加入了纈沙坦的DR區(qū)。例如， MR成分可包含第一 DR區(qū)和任選包圍第一 DR區(qū)的第二 DR區(qū)。第一和第二 DR區(qū)在頂成分 中的纈沙坦釋放后的一些時(shí)間釋放纈沙坦。優(yōu)選地，第二 DR區(qū)在口服施用后的約3小時(shí)至 約14小時(shí)釋放纈沙坦。第一 DR區(qū)在第二 DR區(qū)纈沙坦釋放后的一些時(shí)間釋放纈沙坦。優(yōu) 選地，第一 DR區(qū)在口服施用后的約14小時(shí)至約18小時(shí)釋放纈沙坦。在一些實(shí)施方案中， 第一 DR區(qū)包含液體、小丸或顆粒狀的纈沙坦。因此，在一些實(shí)施方案中，IR成分包含外層， 其中加入的纈沙坦用于初始劑量的速釋。內(nèi)層挨著第二 DR區(qū)的頂成分。第二 DR區(qū)包含 加入纈沙坦的聚合物層，其中纈沙坦被加入至該層中。第一 DR區(qū)被內(nèi)層包圍，并具有被內(nèi) 層包圍的纈沙坦核心。纈沙坦核心可以是液體、小丸或顆粒形式。在某些其他實(shí)施方案中，制成脈沖藥物遞送系統(tǒng)，使纈沙坦以液體或凝膠形式被 加至第二 DR區(qū)。頂成分被加入纈沙坦，并提供初始劑量的速釋。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案 中，當(dāng)纈沙坦被加至頂成分時(shí)，是以纈沙坦的壓制粉末的形式加入的。在某些其他實(shí)施方 案中，當(dāng)纈沙坦被加至頂成分中時(shí)，它被加至能夠生物降解、崩解或膨脹的聚合物材料中。 在某些其他的實(shí)施方案中，當(dāng)纈沙坦被加至頂區(qū)時(shí)，它被包埋在用于形成頂成分的聚合物 材料和MR成分的聚合物材料之間。MR成分被IR成分包圍，并且在軸向或?qū)娱g與頂成分互 通。MR成分包含有加入纈沙坦的一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)。在某些實(shí)施方案中，頂成分是加入了 纈沙坦的外層。頂成分提供了初始劑量的纈沙坦的速釋。MR成分被頂成分包圍，并與頂 成分在軸向或?qū)娱g互通。MR成分包含一個(gè)或多個(gè)加入纈沙坦的DR區(qū)。一個(gè)內(nèi)層可挨著頂 成分和MR成分。在某些實(shí)施方案中，內(nèi)層不包含纈沙坦。第二 DR區(qū)可包含其中以液體或 凝膠形式加入的纈沙坦。第一 DR區(qū)可包含整體分布了第二 DR區(qū)的纈沙坦液體或凝膠的小 丸或顆粒。片層包含外層、內(nèi)層和DR區(qū)的混合物。在內(nèi)層崩解時(shí)，第一 DR區(qū)立即釋放纈沙 坦。小丸和顆粒在第一 DR區(qū)之后一些時(shí)間釋放纈沙坦。在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)的第一 DR區(qū)包含以下討論的聚合物材料，其中纈沙坦被 聚合物材料包圍。包圍的纈沙坦可以是壓制粉末、顆粒、小丸、凝膠、液體或其任意組合形 式。系統(tǒng)的第二 DR區(qū)包含加入至第二 DR區(qū)的聚合物材料內(nèi)或被嵌入在第二 DR區(qū)的聚合 物和第一 DR區(qū)聚合物之間的纈沙坦。頂成分包含加入纈沙坦的壓制粉末或包含加入纈沙 坦的聚合物材料。在某些其它實(shí)施方案中，頂成分包含嵌入在頂區(qū)的聚合物和如下文討 論的DR區(qū)的聚合物材料之間的纈沙坦。胃滯留劑型本發(fā)明進(jìn)一步提供了上文描述的胃滯留形式的脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中遞送系統(tǒng) 同樣保留在胃腸道中超出至少胃排空一段時(shí)間。一般地，藥物被胃和小腸的近端最有效地吸收。本發(fā)明的胃滯留(GR)控制遞送系統(tǒng)對(duì)有窄吸收窗的藥物使用可以是有利的。這些 藥物通常在胃腸道上部的有限區(qū)段吸收(大多數(shù)經(jīng)常為十二指腸和空腸)。另外，許多這些 藥物在以上提及的胃腸道上部通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收，或者在小腸介質(zhì)PH下難溶。通過(guò)延 長(zhǎng)具有窄吸收窗藥物的十二指腸遞送，它們的生物利用度和治療作用能得到改善。設(shè)計(jì)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)是為了使其在所需藥物釋放時(shí)間以后崩解，這樣其全部組 分才從胃中排空。因此，能夠在GI中持續(xù)滯留時(shí)間的藥物遞送系統(tǒng)將特別有益，脈沖藥物 遞送系統(tǒng)在單次施用脈沖藥物遞送系統(tǒng)時(shí)可施用多個(gè)劑量。在某些方面，本發(fā)明因此涉及胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)用于纈沙坦在胃腸道的控 制釋放。在某些方面，系統(tǒng)包含上文描述的脈沖劑型，其具有(a)速釋(IR)成分(b)調(diào)釋 (MR)成分和(C)加至頂成分、MR成分或二者的改善或未改善形式的纈沙坦，和(d)能夠膨 脹、溶脹、崩解、吸附在胃腸道粘膜或漂浮在胃中的一種或可溶脹凝膠骨架。MR成分的可溶 脹凝膠骨架在接觸胃腸道后膨脹或溶脹，系統(tǒng)的表面積比幽門(mén)直徑更寬?？扇苊浤z骨架 分布使得骨架與頂成分、MR成分或二者軸向或?qū)娱g互通。在某些實(shí)施方案中，可溶脹凝膠 骨架中被加入改善或未改善形式的纈沙坦。在某些其他實(shí)施方案中，第一 DR區(qū)的可溶脹凝 膠骨架嵌入了改善或未改善形式的纈沙坦，且第二 DR區(qū)的可溶脹凝膠骨架在第一 DR區(qū)的 聚合物材料和第二 DR區(qū)的聚合物材料之間嵌入纈沙坦。在MR成分包含多個(gè)遲釋(DR)區(qū) 情況下，骨架與一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)也可以是軸向或?qū)娱g互通的。腸不溶和水不溶性聚合物兩者均可用于構(gòu)成骨架?？蓪⑦@些聚合物增塑?？捎糜?增塑的增塑劑的代表性實(shí)例包括三醋酸甘油酯、枸櫞酸三丁酯、枸櫞酸三乙酯、醋酸三正丁 酯枸櫞酸二乙基鄰苯二甲酸酯、蓖麻油、癸酸二丁酯、乙?；瘑胃视王サ然蚱浠旌衔?。增塑 劑可以是基于聚合物約3至30的重量百分比，且更典型地為10至25重量百分比。增塑劑 的類(lèi)型及其含量取決于一種聚合物或多種聚合物。和/或包衣系統(tǒng)的屬性(例如，基于水 或溶劑，基于溶液或分散體和總的固體)。骨架將通過(guò)將系統(tǒng)保持為所需的結(jié)構(gòu)預(yù)設(shè)的時(shí)間長(zhǎng)度來(lái)控制胃滯留性。系統(tǒng)從胃 中排空應(yīng)當(dāng)發(fā)生在骨架生物降解、生物溶蝕、溶出或崩解以后，因此使骨架分成較小片段或 骨架崩塌并且系統(tǒng)以任意的其他方式不可避免地崩塌?？赏ㄟ^(guò)使用以下技術(shù)將胃滯留特性加至劑型/藥物遞送系統(tǒng)中，例如用具有特異 親和性與胃粘膜結(jié)合的聚合物處理活性成分(例如，纈沙坦)，降低劑型的比重使其漂浮， 增加劑型的尺寸以使其比幽門(mén)直徑更大，和/或使用延遲胃排空的化學(xué)品等，或多于一種 的這些技術(shù)的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑型組合物的胃滯留性也可通過(guò)延遲胃排空時(shí)間 例如食用食物的方法實(shí)現(xiàn)。在某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，能夠延遲胃排空的第二活性成分 可與藥物遞送系統(tǒng)同時(shí)或依序施用。在本發(fā)明的某些其他方面，胃滯留性可以是通過(guò)降低遞送系統(tǒng)的比重、以便遞送 系統(tǒng)漂浮在胃環(huán)境中實(shí)現(xiàn)的。用于降低比重以使系統(tǒng)漂浮在胃環(huán)境中的具體物質(zhì)包括但不 限于產(chǎn)生氣體的成分如水溶性碳酸鹽、亞硫酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、焦亞硫 酸鈉、碳酸鈣及其混合物。但不想限制于任何具體理論，相信胃的酸性環(huán)境進(jìn)入凝膠化的骨 架，它與產(chǎn)氣成分反應(yīng)產(chǎn)生氣體。釋放的氣體嵌入到凝膠骨架中并隨著藥物擴(kuò)散或從凝膠 中遞送緩慢地釋放出來(lái)。在本發(fā)明的某些其他方面，胃滯留性是通過(guò)將骨架加入至脈沖藥物遞送系統(tǒng)內(nèi)，骨架發(fā)揮作用，膨脹系統(tǒng)的尺寸使其比幽門(mén)直徑更大實(shí)現(xiàn)的。如上文所述，骨架可以與速釋 成分和調(diào)釋成分軸向或?qū)娱g互通。藥物例如纈沙坦，也可以加至骨架、速釋成分、調(diào)釋成分 或其組合中。骨架將在纈沙坦從速釋成分中釋放后的一些時(shí)間釋放纈沙坦。在某些實(shí)施方案中，MR成分的DR區(qū)包括可溶脹凝膠骨架。骨架可吸收胃液并因 吸收體液而溶脹。裝置至幽門(mén)的排空通過(guò)其具有在與胃液或胃環(huán)境接觸后可膨脹或溶脹的 可溶脹凝膠骨架成分而延遲。在具體實(shí)施方案中，可溶脹的凝膠骨架是聚合物水凝膠。在 一些方面，可溶脹凝膠骨架還起到延遲纈沙坦釋放的作用，直至可溶脹凝膠骨架被降解。本文使用的術(shù)語(yǔ)“聚合物水凝膠”是指一類(lèi)在水性介質(zhì)中大幅度溶脹、但在水中 不溶的聚合物材料。廣義地，水凝膠是通過(guò)親水單體在聚合物交聯(lián)成為足以將溶液成為凝 膠的三維骨架條件下聚合來(lái)制備的。生物人工或半合成水凝膠也可通過(guò)共價(jià)加入親水聚 合物至蛋白表面制備，以使聚合物和蛋白形成進(jìn)一步的共價(jià)交聯(lián)三維骨架。此類(lèi)水凝膠， 由合成聚合物和生物聚合物制備，最近由Giusti，P.等人在Trends in Polymer Science, (261-267,1993)中綜述，其內(nèi)容加入本文作為參考。在本發(fā)明脈沖藥物遞送系統(tǒng)中可使用的骨架也可包含含有水可溶脹聚合物粘合 劑的可溶脹水凝膠，且適宜的聚合物是非毒性的那些，它們?cè)谖笤诔叽缟戏窍拗频姆?式溶脹，并隨時(shí)間逐漸釋放藥物。符合這一描述的聚合物的實(shí)例是纖維素聚合物及其衍生 物，包括但不限于羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素及微晶纖維素，多糖及其衍生物聚亞烷基氧聚乙二醇?xì)ぞ厶牵?乙烯醇) 黃原膠馬來(lái)酸酐共聚物聚(乙烯吡咯烷酮)淀粉和基于淀粉的聚合物麥芽糊精聚O-乙 基-2-噁唑啉)聚(乙烯亞胺)聚氨基甲酸酯水凝膠交聯(lián)的聚丙烯酸及其衍生物。在加入可溶脹的凝膠骨架情況下，在與胃環(huán)境接觸后，系統(tǒng)進(jìn)入到胃環(huán)境將引起 系統(tǒng)膨脹。在其他實(shí)施方案中，選擇聚合物水凝膠以便系統(tǒng)是粘膜吸附的，這樣凝膠骨架即 可吸附在胃腸道粘膜上。在其他實(shí)施方案中，骨架包含水凝膠和一種或多種其他粘膜吸附 的聚合物。在其他實(shí)施方案中，選擇聚合物水凝膠以使系統(tǒng)可漂浮在胃環(huán)境中。在其他實(shí) 施方案中，骨架包含水凝膠和一種或多種其他降低系統(tǒng)比重的聚合物，以使系統(tǒng)漂浮在胃 環(huán)境中。在某些實(shí)施方案中，膨脹后的凝膠骨架引起胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)以超出胃排 空的正常時(shí)間停留在胃中，以防止系統(tǒng)在藥物釋放前從胃中排空。在進(jìn)一步優(yōu)化的實(shí)施方 案中，系統(tǒng)滯留在胃中超出胃排空至少一段時(shí)間。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中系統(tǒng)滯留在胃中 至少四個(gè)小時(shí)。本裝置可包含一種活性化合物(例如，纈沙坦)，其通過(guò)加入的藥物劑型主要在胃 液中以可控的方式釋放。藥物劑型可以是例如，如上文描述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)。在某些 實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的裝置可易于輥壓或壓折(folded)，并且可被填裝至膠囊中。在進(jìn)一步解釋性的實(shí)施方案中，以膨脹多層或多成分系統(tǒng)的形式用于口服施用的 固體藥物組合物，適于在口服施用后或到達(dá)胃腸道后即刻在特定的時(shí)間段以可控的方式從 第一層或第一成分中遞送纈沙坦，并遞送第二藥物成分，其可以是纈沙坦或不同的藥物。第 二層或成分也適于為制劑系統(tǒng)提供膨脹特性，因而使制劑系統(tǒng)在胃中停留更長(zhǎng)時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明的一方面，上文描述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)用具有特異親和性的聚合物 處理以使其與胃粘膜結(jié)合，使系統(tǒng)在GI上部的滯留時(shí)間延長(zhǎng)。在本發(fā)明的其他方面，配制14上文所述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其具有的比重使得其在胃環(huán)境中漂浮。在本發(fā)明的其他方 面，制成上文描述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)，以便使其尺寸比需要它的哺乳動(dòng)物的幽門(mén)直徑更 大。胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)可以是原粉、或溶解、分散或包埋在適宜的液體中、半固 體、微?；蚣{米粒、微球或納米球、片劑、膠囊或適宜骨架的形式。以任意所述形式存在的藥 物、或藥物混合物，可被嵌入到至少一層的本發(fā)明遞送系統(tǒng)中?；蛘?，藥物可被嵌入定義為 頂成分、MR成分或多個(gè)DR區(qū)的任意層之間。例如，裝置在成分和/或區(qū)域之間層間具有互 通的情況下，半固體藥物可包含在骨架的任意兩層之間。另一個(gè)實(shí)例是藥物包含在片劑、膠 囊或任何藥物相容的骨架之間，且含藥片劑、膠囊或藥物相容骨架被嵌入在骨架的任意兩 層之間。這樣的多層實(shí)施方案優(yōu)選地具有屏蔽層。或者，藥物，優(yōu)選包含所述含藥用具，可 通過(guò)約束的手段被約束住，或者被附著在本發(fā)明的遞送系統(tǒng)中。溶解度與通誘改善的纈沙坦在本文描述的任意實(shí)施方案中，纈沙坦可以是修飾的。纈沙坦可用釋放調(diào)節(jié)成分 處理以形成組合物。這類(lèi)釋放調(diào)節(jié)成分選自以下類(lèi)別，但不限于這些包括潤(rùn)濕劑、增溶 劑、表面活性劑、增塑劑、溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑等或其混合物。此類(lèi)成分的適宜實(shí) 例包括天然和氫化植物油及乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，例如聚氧乙二醇化的天然或氫化蓖麻油如 Cremophor0其他適宜的產(chǎn)物包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如tween、聚氧乙烯脂肪 酸酯，例如MYRJ和CETIOL HE、聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物，例如，PLUR0NIC和聚氧乙烯聚氧 丙烯嵌段共聚物，例如，P0L0XAMER,多庫(kù)酯鈉、月桂醇硫酸鈉、丙二醇單-和二 -脂肪酸酯， 例如，MIGLY0L 840，膽汁鹽類(lèi)諸如堿金屬鹽，例如，膽酸鈉、聚乙二醇類(lèi)、丙二醇、三醋酸甘 油酯、二醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、枸櫞酸三乙酯、癸二 酸二丁酯、氯化鈉、氯化鉀、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、枸 櫞酸鈉、枸櫞酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸等，或其混合物。纈沙坦可用表面活性劑處理以形成纈沙坦組合物。表面活性劑可包括聚乙二醇脫 水山梨酸酯、聚乙二醇脂肪酸單酯、PEG-脂肪酸二酯、醇類(lèi)或多元醇類(lèi)與由天然和/或氫化 油類(lèi)組成一類(lèi)中的至少一種的親水轉(zhuǎn)酯產(chǎn)物。最常使用的油類(lèi)是蓖麻油或氫化蓖麻油，或 可食用植物油如玉米油、橄欖油、花生油、棕仁油、杏仁油。優(yōu)選的多元醇包括甘油、丙二醇、 乙二醇、聚乙二醇、山梨醇和季戊四醇。此類(lèi)中優(yōu)選的親水表面活性劑包括PEG-35蓖麻油、 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Lutrol，BASF)和PEG-40氫化蓖麻油。纈沙坦也可以用通透改善劑處理以形成纈沙坦組合物。此類(lèi)通透改善劑可選自以 下類(lèi)別，但不限于這些維生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯、胡椒堿、脂質(zhì)或表面活性劑，或其 混合物。纈沙坦可用溶解度改善劑或溶解度改善成分處理以形成纈沙坦組合物。溶解度 改善劑可選自以下，但不限于這些PEG-20-甘油硬脂酸酯(Capmul , Abitec)、PEG-40 氫化蓖麻油(Cremophor RH 40 ，BASF)、PEG 6 玉米油(Labraf il ，’ Gattefosse)、聚 乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯 (Gelucire 50/13 Gattefosse)、聚甘油-10 單二油酸酯(Capro 1 PEG 860，Abitec)、 聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP BASF)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec)、丙二醇辛酸 酯 / 癸酸酯(Labrafac ，Gattefosse)、甘油單油酸酯(Peceol ⑧，Gattefosse)、甘油單15亞油酸酯(Maisine ，feittefosse)、甘油單硬脂酸酯(Capmul ，Abitec)、PEG-20 脫水 山梨醇單月桂酸酯(Tween 20 ，ICI)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI)、蔗糖二硬脂酸 酯(Sucroester 7 ，Gattefosse)、蔗糖單棕櫚酸酯(Sucroester 15 ，Gattefosse)、 聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF)、聚乙二醇660羥基硬脂酸酯 (Solutol BASF)、月桂醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺琥辛酯、L-羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸丙二醇酯、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甜菜堿、聚 乙二醇(Carbowax ，DOW)、d_ α -生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS festman)，或其混合物。更優(yōu)選地，溶解度改善劑可以是PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH40 ， BASF-HLB-13)、聚乙二醇月桂酸-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse-HLB-14)硬 脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13 Gattefosse-HLB-13)、PEG-20脫水山梨醇單月 桂酸酯(Tween 20 ，ICI-HLB-17)、PEG-4 月桂醇醚(Brij 30 ，ICI-HLB-9. 7)、聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF，有15-30不同的HLB范圍)、月桂醇硫酸鈉 (HLB-40)、聚乙二醇(Carbowax ，DOW)、d- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS Eastman-HLB-15)，或其混合物。增溶劑也可包括pH改善劑，例如緩沖劑、氨基酸類(lèi)及氨基酸糖類(lèi)。在上文任意的纈沙坦組合物中，纈沙坦可以物理混合物、固體分散體、固體溶液、 或與溶解度改善劑的復(fù)合物形式存在?？墒褂貌煌椒ㄖ苽淅i沙坦與溶解度改善劑的組合 物。以下也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，方法可包括但不限于，使用熔融制粒的溶劑化法、溶劑 處理、物理混合、或與溶解度改善劑一起溶解在溶劑中噴霧干燥。在另一個(gè)解釋性實(shí)施方案中，溶劑化的纈沙坦可以液體形式加入到膠囊中。在該 實(shí)施方案中，與熔化的溶解度改善劑混合的纈沙坦在存在或不存在其他賦形劑的情況下被 裝入膠囊中。膠囊的內(nèi)容物在貨架期期間可保持為液體或半固體狀態(tài)，或者裝入膠囊中的 液體可在膠囊內(nèi)開(kāi)始形成固體物。任選的賦形劑，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、或稀釋劑可包含在 制劑中。在另一個(gè)解釋性實(shí)施方案中，溶劑化的纈沙坦可被分散在賦形劑中，如微晶纖維 素、乳糖、甘露醇、硅酸鈣、硅酸鎂鋁(Neusillin)或任何其他口服劑型中常用的賦形劑中。 分散的混合物可被填裝至膠囊中或壓制成片劑。在另一個(gè)解釋性實(shí)施方案中，溶劑化的纈沙坦可被加至緩釋制劑或胃滯留脈沖藥 物遞送系統(tǒng)中用于緩釋。溶解度改善劑確保了對(duì)釋放特性的更好控制以及藥物在要求的時(shí) 間間隔的完全釋放。在進(jìn)一步的解釋性實(shí)施方案中，溶劑化的纈沙坦可被加入到包含一種或多種聚合 物或非聚合物釋放阻滯劑的緩釋制劑中?？墒褂玫木酆衔飳?shí)例包括但不限于，聚亞烷基氧 化物、纖維素聚合物、丙烯酸、甲基丙烯酸聚合物、及其酯、馬來(lái)酸酐聚合物、聚馬來(lái)酸、聚 (丙烯酰胺)、聚(烯烴醇)類(lèi)、聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、多元醇類(lèi)、聚氧乙烯化多糖、聚噁唑 啉、聚乙烯胺類(lèi)、聚乙烯醋酸酯類(lèi)、聚亞胺類(lèi)、淀粉及基于淀粉的聚合物、聚氨基甲酸酯水凝 膠、殼聚糖、多糖膠類(lèi)、玉米蛋白、基于蟲(chóng)膠的聚合物、聚氧乙烯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、聚丙烯酸、麥芽糊 精、預(yù)膠化淀粉和聚乙烯醇、共聚物，及其混合物。
組合物中使用的溶解度改善劑將增加纈沙坦的溶解度和溶出，特別是在酸性或弱 酸性環(huán)境中的纈沙坦。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含組合物的速釋成分提供了酸性和弱酸性環(huán) 境中至少40%的溶出。在酸性和弱酸性環(huán)境中溶解度改善和較高的溶出使得更多的藥物滲 透通過(guò)GI粘膜，這樣就增加了生物利用度。這一溶解度的增加也使得具有PH依賴(lài)溶解度 的藥物得到了獨(dú)立于PH的藥物釋放特性。本發(fā)明也降低了藥物吸收的患者間和患者內(nèi)變 異性。本發(fā)明提供了纈沙坦口服固體劑型比傳統(tǒng)速釋劑型多約1. 1至6倍的生物利用 度。生物利用度的增加從Tmax(達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間)的降低，以及Cmax(最大血藥濃 度)、AUC。_t、和AUC?！?吸收的程度，或血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積)來(lái)看是明顯的。由于 相對(duì)生物利用度的增加，新組合物將同樣能夠降低一般與纈沙坦相關(guān)的變異性。該組合物 也可以實(shí)現(xiàn)峰血藥濃度少于4小時(shí)，優(yōu)選少于3小時(shí)，并且更優(yōu)選少于2小時(shí)。實(shí)現(xiàn)的Tmax 值同樣較傳統(tǒng)速釋制劑更快。令人驚異地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纈沙坦或其鹽與某些溶解度改善劑組合在寬PH范圍得到 增加的溶解度與改善的溶出速度，從而得到與上市制劑相比改善的生物利用度。治療方法本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)或脈沖藥物遞送系統(tǒng)用于 病癥或疾病的治療或預(yù)防。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)是口服施 用的。在口服施用后，纈沙坦的速釋脈沖從遞送系統(tǒng)釋放，接著至少第二個(gè)纈沙坦脈沖。在 某些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)與能夠延遲胃排空的第二成分同時(shí)或順序施用。在某些實(shí)施方案中，個(gè)體待治療的疾病或障礙包括高血壓、(急性和慢性)充血性 心臟衰竭、左室性障礙和肥厚性心肌病、心肌梗塞及其后遺癥、室上性和室性心律失常、房 顫或房撲、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不論穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的)、腎功能不全(糖尿病性和非糖 尿病性)、心臟衰竭、心絞痛、糖尿病、高血壓伴隨NIDDM、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼 發(fā)性肺醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓、腎衰病癥、例如糖尿病性腎病、腎小球性腎 炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、及腎血管性高血壓、糖尿病性腎病、其他血管 性障礙的管理，如偏頭痛、雷諾氏綜合征、管腔增生、認(rèn)知障礙(如阿爾茨海默病)和卒中， 包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用如上文描述的脈沖藥物遞送系統(tǒng)或胃滯留脈沖藥物 遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的胃滯留遞送系統(tǒng)還適于獸用，用于哺乳動(dòng)物、特別是家養(yǎng)動(dòng)物和寵物的 治療。本發(fā)明的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)和脈沖藥物遞送系統(tǒng)可用于治療W004083192、 W00408768U W003066606、US 6，485，745、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) 2002/0132839 和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng) 2003/0152620中公開(kāi)的疾病和障礙，將其全部以其整體加入本文。合成方法在以上任意的纈沙坦組合物中，纈沙坦可以物理混合物、固體分散體、固體溶液、 或與溶解度改善劑的復(fù)合物的形式存在?？墒褂貌煌姆椒ㄖ苽淅i沙坦與溶解度改善劑的 組合物。包含在本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的方法可包括，但不限于使用熔融制粒的溶劑化法、溶劑處 理、物理混合、或與溶解度改善劑一同溶解在溶劑中的噴霧干燥。在熔融制粒的情況下，溶解度改善劑是熔化的。然后將ARB(例如，纈沙坦)加入，并與熔化的物質(zhì)混合，使其固化形成顆粒，然后將彼此分開(kāi)。在該系統(tǒng)的另一個(gè)解釋性實(shí)施 方案中，纈沙坦使用熔化的溶解度改善劑制粒。在一些情況下，纈沙坦與溶解度改善劑兩者 可熔化在一起并凍凝至室溫。在使用溶劑處理法中，溶解度改善劑或纈沙坦、或兩者均溶解在溶劑中，然后將其 揮發(fā)或噴霧干燥。得到的物質(zhì)是纈沙坦與溶解度改善劑的混合物，這樣纈沙坦的溶解度得 到提高。在該系統(tǒng)中使用的溶劑可以是水性的或非水性的。在物理混合的情況下，纈沙坦與溶解度改善劑優(yōu)選使用Hobart混合機(jī)、V-形混合 機(jī)、或高速剪切制粒機(jī)密切地干混。釋放頂脈沖的頂成分，是使用例如輥壓、濕法制粒和熔融制粒等制劑方法獲得 的。其他制劑可包括固體分散體和微乳。繼發(fā)脈沖可以是使用聚合物延遲釋放的小丸或片劑。繼發(fā)脈沖可以通過(guò)用溶解度 改善劑、通透改善劑或兩者處理纈沙坦制備，這樣纈沙坦的吸收得到改善。在一些實(shí)施方案 中，呈現(xiàn)改善的纈沙坦或纈沙坦鹽的吸收的制劑與未經(jīng)溶解度改善劑、通透改善劑或兩者 處理、具有相同或更高量的原料藥的其他劑型相比，纈沙坦將顯示出更高的釋放和/或更 多的吸收。在一些實(shí)施方案中，纈沙坦得到改善的情況下與未經(jīng)改善相比，相同的治療效果 可用與較少的纈沙坦實(shí)現(xiàn)。或者，脈沖系統(tǒng)可以是頂脈沖和改善的吸收系統(tǒng)的組合。這樣 的系統(tǒng)可改善溶解度并促進(jìn)未離子化種類(lèi)的吸收。纈沙坦從制劑的控制釋放可以通過(guò)設(shè)計(jì)胃滯留系統(tǒng)(GR)實(shí)現(xiàn)。一般地，主要從胃 和小腸近端吸收的藥物可從這樣的系統(tǒng)受益。但是，為了適應(yīng)在合理的時(shí)間量中多個(gè)脈沖， 構(gòu)想了 GR系統(tǒng)?？蓪⑽笢籼匦酝ㄟ^(guò)例如用具有特異親和性與胃粘膜結(jié)合、降低劑型比重 使其漂浮、增加劑型的尺寸以使其大于幽門(mén)直徑的聚合物處理活性成分加入至藥物遞送系 統(tǒng)，和/或使用延遲胃排空的化學(xué)品等，或多于一種這樣的技術(shù)的組合。在一個(gè)實(shí)施方案 中，劑型組合物的胃滯留性也將通過(guò)延遲胃排空時(shí)間如食用食物實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，頂成分是通過(guò)將纈沙坦或其鹽與膠態(tài)無(wú)水二氧化硅(例如， AER0SIL)、微晶纖維素(例如，AVICEL)、和聚維酮(例如，CR0SP0VID0NE)混合以形成混合物 而形成的。然后將這一混合物過(guò)篩以形成第一混合物。在一些實(shí)施方案中篩可以是30目。 然后將第一混合物使用適宜的輥壓機(jī)制粒，并使用適宜的篩粉碎以形成第二混合物。然后 將硬脂酸鎂過(guò)篩(例如，100目)并與第二混合物混合以形成頂成分。在某些實(shí)施方案中，可包括一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)的MR成分，用親水性骨架、可溶脹性 凝膠骨架和溶解度改善的或通透性改善的纈沙坦組成的材料制備。另外，可加入可溶脹的 凝膠骨架，以使MR成分或DR區(qū)可以胃滯留。在某些實(shí)施方案中，系統(tǒng)的MR成分可以制成片劑或膠囊中的片劑形式，它們被制 成胃滯留系統(tǒng)。用于形成本發(fā)明的MR成分或DR區(qū)的釋放延遲材料可以是可溶脹聚合物。 活性成分可以是組合物的5%至95% w/w，一種或多種釋放控制材料為2%至95% w/w的 組合物和一種或多種藥物賦形劑為從3%至80% w/w的組合物。這些材料優(yōu)選在屬性上 是親水的。這些可以是天然的、半合成的、合成的或改性的。適宜的材料包括纖維素和纖 維素衍生物例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、纖維素醋酸 鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯、纖維素醋酸丁酸酯、纖維素醋酸丙酸酯、纖維素醋酸偏苯三 酸酯、纖維素羧甲基醚及其鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥18珀酸酯、聚乙烯；聚季銨鹽-1、聚乙烯醋酸酯(均聚物)、聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯、海藻酸 丙二醇酯、聚乙烯甲基丙烯酸酯(PVM)/甲基丙烯酸(MA)共聚物、聚維酮(PVP)、PVP/二甲 基硅氧烷醇丙烯酸/聚氨基甲酰/聚乙二醇酯、PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯共聚物、 PVP/ 二甲基氨基乙基丙烯酸甲酯/聚氨基甲酰基/聚乙二醇酯、PVP/聚氨基甲酰基聚乙 二醇酯、PVP/乙烯醋酸(VA)共聚物、羊毛脂和羊毛脂衍生物、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸、石 蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、三山崳精、聚烯烴多元醇如聚乙二醇、明膠和明膠衍生物、海藻酸鹽、 卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸聚合物和共聚物、角叉膠、果膠、脫乙酰殼多糖、環(huán)糊精、卵磷 脂、包含半乳甘露聚醣的天然與合成膠類(lèi)，如黃原膠、西黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、瓊脂、瓜爾膠、 卡拉牙膠、刺槐豆膠、阿拉伯膠等，單獨(dú)使用或組合使用。在某些實(shí)施方案中，組合物還可以包含其他選擇用以延遲或延緩系統(tǒng)中成分(例 如，纈沙坦)釋放的聚合物。MR成分也可以包含如上文討論的通透改善劑或溶解度改善劑。在某些實(shí)施方案中，頂成分和MR成分可由相同或不同的材料組成。在用改善的 纈沙坦制備的MR成分中，MR成分的第一混合物是通過(guò)混合纈沙坦或其鹽、微晶纖維素(例 如，AVICEL)和聚維酮(例如，CR0SP0VID0NE)形成的。將MR成分的第一混合物過(guò)篩以形成 MR成分的第二混合物。MR成分的第三混合物是通過(guò)Gellucire或維生素(例如，E TPGS) 熔化并加入微晶纖維素至熔化物形成的。然后將MR成分的第二混合物與第三混合物混合 以形成第四混合物。然后將第四混合物制粒，并過(guò)篩，與硬脂酸鎂混合形成第五混合物。在一些實(shí)施方案中，來(lái)自MR成分的第二脈沖可通過(guò)引入到本發(fā)明的幾何方法，即 片中三層、或通過(guò)片或膠囊中的另外的層得以實(shí)現(xiàn)?？梢栽陧敵煞轴尫诺谝幻}沖以后，安 排允許順序釋放第三、第四、或第五脈沖。在某些實(shí)施方案中，該系統(tǒng)的組合物是在IA中給 出的實(shí)例。在一些實(shí)施方案中，MR成分，其包括一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)，可與腸溶聚合物一同制備， 使得第二、第三、第四、第五等脈沖在特性上可以是腸溶的。適宜的腸道遞送的聚合物如上 文所討論。在復(fù)合物方法中，纈沙坦的復(fù)合物可使用不同的技術(shù)例如球磨、包括噴霧干燥和 冷凍干燥法的溶劑揮發(fā)法、漿法、糊法等。本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)包括可使用以上提及方法的組合。例如，可使用熱熔法、物理混合 法和溶劑處理法的組合。在這種情況下，纈沙坦可最初與一種或多種熔融溶解度改善劑制 粒，其可進(jìn)一步用相同或不同的溶解度改善劑在溶劑中、或用簡(jiǎn)單的物理混合進(jìn)一步處理， 反之亦然?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何已知的任何適于制備藥物組合物的一般方法用于本發(fā)明的目 的，同樣包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。熔融制粒和密切的物理混合物是用于制備根據(jù)本發(fā)明的脈沖遞送劑型的最優(yōu)選 的方法。溶解度的增加可通過(guò)研究在溶解度改善劑存在下纈沙坦的實(shí)際溶解度研究、或通 過(guò)在適宜的溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出度研究確定。優(yōu)選溶出度方法，因?yàn)樗稍试S通過(guò)測(cè)定在 不同時(shí)間間隔纈沙坦溶解的量比較不同制劑的溶出速率。在某些實(shí)施方案中，IR成分被分布在MR成分周?chē)?，其可包括一個(gè)或多個(gè)DR區(qū)，使 得頂成分包括層間或軸向互通的MR成分。本文使用的術(shù)語(yǔ)“分布在周?chē)笔侵钙渲许敵?分通過(guò)適宜的用于形成分層片、膠囊等的手段附著于MR成分。在某些實(shí)施方案中，改善形式、未改善形式或兩者兼有纈沙坦貫穿分布在系統(tǒng)中，19使得纈沙坦至少在頂成分、DR區(qū)或其任意組合之一中。本文使用的術(shù)語(yǔ)“貫穿分布”是指 實(shí)施這些實(shí)例，其中纈沙坦被加入以上定義的系統(tǒng)中?？扇苊浀哪z骨架被加入到MR成分 中，使得該系統(tǒng)是胃滯留的?？扇苊浤z骨架可包含如上討論的聚合物水凝膠。組合物可被加至各種藥物劑型中，包括但不限于，在胃中崩解的片劑、可在口中崩 解的片劑，可在液體(水)中泡騰崩解的片劑、可在液體(例如水)中分散的片劑、包衣片 劑、指定劑量包裝在袋中的粉劑、混懸劑、明膠膠囊、軟明膠膠囊、半固體劑型和其他藥物遞 送系統(tǒng)。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是固體劑型，優(yōu)選形狀上可變化的片劑，包括但不限于卵形、三 角形、杏仁形、花生形、平行四邊形、五角形?？裳b入膠囊的劑型也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的片劑可使用本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)壓片技術(shù)生產(chǎn)，例如，但不限于直接 壓片、濕法制粒、干法制粒、或擠出/熔融制粒。根據(jù)本發(fā)明的劑型可包括本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)賦形劑例如填充劑、粘合劑和潤(rùn)滑 劑?？墒褂锰畛鋭?，但不限于乳糖一水合物、微晶纖維素、磷酸鈣、硅酸鈣、硅酸鎂鋁 (Neusillin)等?？墒褂谜澈蟿?，例如，但不限于聚維酮(PVP)、共聚維酮等?？墒褂脻?rùn)滑 劑，例如，但不限于AerOsil-200、硬脂酸鎂、氫化植物油、硬脂酸三甘油酯、棕櫚酸等。纈沙坦可使用脂質(zhì)載體處理以形成纈沙坦組合物。脂質(zhì)載體可包括脂肪醇類(lèi)、脂 肪酸甘油酯類(lèi)、乙?；视椭舅狨ヮ?lèi)、脂肪酸低級(jí)醇酯類(lèi)、脂肪酸丙二醇酯類(lèi)、脂肪酸脫 水山梨醇酯類(lèi)、聚乙烯醇脂肪酸脫水山梨醇酯類(lèi)、留醇和留醇衍生物、聚氧乙烯化留醇或甾 醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯類(lèi)、糖醚類(lèi)、乳酸單-或二-甘油酯衍生物類(lèi)、多元醇與以 下至少一類(lèi)的疏水轉(zhuǎn)酯產(chǎn)物甘油酯類(lèi)、植物油類(lèi)、氫化植物油類(lèi)、脂肪酸類(lèi)和留醇類(lèi)、油溶 性維生素類(lèi)/維生素衍生物、聚乙二醇(PEG)脫水山梨酸酯類(lèi)、PEG甘油脂肪酸酯類(lèi)、聚甘 油化脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物類(lèi)、脂肪酸脫水山梨酸酯類(lèi)、d- α -生育酚聚 乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS⑧，Eastman-HLB-15)，或其混合物。在一個(gè)解釋性實(shí)施方案中，劑型可任選被包衣。使用表面衣層可用于美觀目的或 用于二維穩(wěn)定壓制的劑型。表面衣層可使用任何適用于口服的傳統(tǒng)包衣成分進(jìn)行。包衣可 采用傳統(tǒng)成分使用任何傳統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行。表面衣層可例如使用快速溶解膜衣使用傳統(tǒng)聚合物 得到，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇聚甲基丙烯酸酯等。在進(jìn)一步的解釋性實(shí)施方案中，口服施用的多層或多組分系統(tǒng)固體藥物組合物， 可適于從第一層、或施用后或接觸胃腸道后的即釋成分中遞送第一活性藥物成分，并從第 二層或成分中以可控的方式在特定時(shí)間段遞送第二藥物成分，其可以與第一成分相同或不 同。實(shí)施例為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)，給出以下具體實(shí)施例，應(yīng)理解目的僅是為了解 釋說(shuō)明而非限制。實(shí)施例權(quán)利要求
1.用于給個(gè)體緩慢遞送纈沙坦的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其包括提供纈沙坦的第一脈沖的速釋(IR)成分；和提供纈沙坦至少另一個(gè)脈沖的調(diào)釋(MR)成分；其中纈沙坦是以溶解度改善形式存在，使得纈沙坦的脈沖遞送表現(xiàn)為治療有效和胃滯 留的方式。
2.權(quán)利要求1的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦被加至至少一種的 或MR成 分中，并且其中頂和MR成分是彼此軸向或?qū)娱g互通的。
3.權(quán)利要求2的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是胃滯留的，使得其停留在胃腸 道中超出胃排空至少一段時(shí)間。
4.權(quán)利要求2的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中MR成分是多區(qū)的并且包含第一延遲釋 放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)，其中第二延遲釋放區(qū)被安排在第一延遲釋放區(qū)和頂成分之間，使 得纈沙坦從MR成分以至少兩個(gè)脈沖被遞送，并且其中所述頂成分、第一延遲釋放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)是彼此軸向或?qū)娱g互通的。
5.權(quán)利要求4的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中第一延遲釋放區(qū)和第二延遲釋放區(qū)分 別包含第一可溶脹凝膠骨架和第二可溶脹凝膠骨架，使得在與胃環(huán)境接觸時(shí)第一可溶脹凝 膠骨架或第二可溶脹凝膠骨架或兩者膨脹超出幽門(mén)的直徑，使得裝置保留在胃腸道超出胃 排空至少一段時(shí)間。
6.權(quán)利要求5的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中頂成分包含注入纈沙坦的壓制粉末、 注入纈沙坦的聚合物、或?qū)⒗i沙坦嵌入在聚合物和第二凝膠骨架之間的聚合物中的至少一 種。
7.權(quán)利要求5的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中將纈沙坦注入至第一可溶脹凝膠骨架 中，或被第一可溶脹凝膠骨架包圍。
8.權(quán)利要求5的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中將纈沙坦注入至第二可溶脹凝膠骨架 中，或?qū)⑵淝度朐诘诙扇苊浤z骨架和第一可溶脹凝膠骨架之間。
9.權(quán)利要求7的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦被第一凝膠骨架包圍，并且其 中纈沙坦為包括壓制粉末、顆粒、小丸、凝膠、液體或其任何組合的形式。
10.權(quán)利要求8的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦是以包括壓制粉末、顆粒、小 丸、凝膠、液體或其任意組合的方式存在。
11.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦基本上在口服施 用后立即從頂成分中釋放，并且其中纈沙坦在從頂成分中釋放之后一些時(shí)間從調(diào)釋成分 中釋放。
12.權(quán)利要求11的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中第二延遲釋放成分位于軸向或?qū)娱g互通的第一延遲釋放成分和頂成分之間，其中纈沙坦的第一脈沖在口服施用后基本上立即從頂成分中釋放；纈沙坦的第二脈沖是在某個(gè)中間時(shí)間從第二延遲釋放區(qū)釋放；纈沙坦的第三脈沖在第二脈沖后的某個(gè)時(shí)間從第一延遲釋放區(qū)釋放。
13.權(quán)利要求12的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中第一脈沖在口服施用后基本上立即 釋放，第二脈沖在口服施用后約3小時(shí)至14小時(shí)從第二延遲釋放區(qū)釋放，且第三脈沖在口服施用后約14小時(shí)至18小時(shí)從第一延遲釋放區(qū)釋放。
14.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦用溶解度改善劑處理。
15.權(quán)利要求14的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦的溶解度至少為40%。
16.權(quán)利要求14的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中溶解度改善劑選自PEG-20-甘油酯、 硬脂酸酯(Capmul ,Abitec 公司)、PEG-40 氫化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF公司)、 PEG 6玉米油(Labrafil ，Gattefosse公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32甘油酯(Gelucire 44/14 ，Gattefosse 公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse 公 司)、聚甘油-10單二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol 0 ’@，8々5 公司)、丙二醇二辛酯(Captex ，Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯 (Labrafac Gattefosse 公司)、甘油單油酸酯(Peceol ，Gattefosse 公司)、甘油單亞 油酸酯(Maisine ,Gattefosse 公司)、甘油單硬脂酸酯(Capmul ，Abitec 公司)、PEG_20脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ，ICI公 司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 ,Gattefosse公司)、蔗糖單棕櫚酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚 乙二醇660羥基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺琥 辛酯鈉、L-羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸丙二醇酯、膽酸鈉、甘氨膽 酸鈉、去氧膽酸鈉、甜菜堿、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_a -生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，或其混合物。
17.權(quán)利要求2-13的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中纈沙坦被用通透改善劑 處理。
18.權(quán)利要求17的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中通透改善劑選自維生素E、生育酚、 琥珀酸丙二醇酯、胡椒堿、脂質(zhì)、表面活性劑及其混合物。
19.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中所述的可溶脹凝膠骨架 包含聚合物的水凝膠。
20.權(quán)利要求19的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中聚合物水凝膠包括羥甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、和微晶纖維素多糖類(lèi)及 其衍生物、聚亞烷基氧化物類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、脫乙酰殼聚糖、聚(乙烯醇)黃原膠、馬來(lái)酸酐 共聚物類(lèi)、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麥芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亞胺)聚氨 酯水凝膠類(lèi)、交聯(lián)聚丙烯酸類(lèi)及其衍生物。
21.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中系統(tǒng)在胃中保留超出胃 排空一段時(shí)間。
22.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中系統(tǒng)粘附于胃腸粘膜。
23.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中系統(tǒng)漂浮在胃環(huán)境中。
24.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中在胃腸道的滯留時(shí)間至 少4小時(shí)。
25.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中系統(tǒng)是片劑、層狀膜、或膠囊。
26.前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中遞送系統(tǒng)包括用量為 0. 至99%重量的纈沙坦，并用一種或多種用量為從0. 至99%重量的釋放控制材料 處理，并且一種或多種賦形劑用量為從0. 9%至90%的重量。
27.在需要其的個(gè)體中治療高血壓、充血性心臟衰竭或心肌梗塞后的方法，其包括給個(gè) 體口服施用權(quán)利要求216的任意一項(xiàng)的藥物遞送系統(tǒng)，以治療高血壓、充血性心臟衰竭或 心肌梗塞后。
28.權(quán)利要求27的方法，其中遞送系統(tǒng)與能夠延遲胃排空的有效量的第二活性成分同 時(shí)或順序施用。
29.制備胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)的方法，其包括通過(guò)將纈沙坦或其鹽與膠態(tài)無(wú)水二氧化硅、微晶纖維素和聚維酮混合以形成混合物， 并將混合物過(guò)篩以形成頂成分的第一混合物，使用適宜的輥壓機(jī)和帶適宜篩子的粉碎機(jī)將第一混合物制粒，以形成頂成分的第二 混合物，將硬脂酸鎂過(guò)篩并與第二混合物混合以形成頂成分，通過(guò)將纈沙坦或其鹽、微晶纖維素、和聚維酮混合以形成MR成分的第一混合物，將第一混合物過(guò)篩以形成MR成分的第二混合物，熔化Gellucire或維生素并向熔化物中加入微晶纖維素以形成MR成分的第三混合物，將MR成分的第二混合物與MR成分的第三混合物混合，以形成MR成分的第四混合物，制粒并將MR成分的第四混合物通過(guò)篩網(wǎng)，然后將第四混合物與硬脂酸鎂混合以形成 MR成分的第五混合物，將可溶脹凝膠骨架加至系統(tǒng)中，使得所述系統(tǒng)是胃滯留的；將頂成分分布在MR成分周?chē)?，使得頂成分包圍MR成分，并且所述成分是彼此軸向或 層間互通的；并且將纈沙坦加至系統(tǒng)中，使得纈沙坦以改善的形式、未改善的形式或二者兼有分布在整 個(gè)系統(tǒng)中。
30.權(quán)利要求四的方法，其中MR成分包含兩個(gè)延遲釋放區(qū)。
31.權(quán)利要求四的方法，其中纈沙坦是通過(guò)用溶解度改善劑、通透改善劑或二者處理 而得到改善的。
32.權(quán)利要求31的方法，其中通透改善劑選自維生素E、生育酚、琥珀酸丙二醇酯、胡椒 堿、脂質(zhì)、表面活性劑及其混合物。
33.權(quán)利要求31的方法，其中溶解度改善劑選自PEG-20-甘油酯、硬脂酸酯 (Capmul ，Abitec 公司)、PEG-40 氫化蓖麻油(Cremophor RH 40 ,BASF 公司)、PEG 6 玉 米油(Labrafil Gattefosse 公司)、聚乙二醇月桂酸酯-32 甘油酯(Gelucire 44/14 , Gattefosse公司)、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(Gelucire 50/13 ，Gattefosse公司)、聚甘 油-10 單二油酸酯(Caprol PEG 860，Abitec 公司)、聚乙二醇油酸酯(Lutrol OP '(§), BASF公司)、丙二醇二辛酯(Captex ,Abitec公司)、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(Labrafac , Gattefosse公司)、甘油單油酸酯(Peceol Gattefosse公司)、甘油單亞油酸酯 (Maisine ，Gattefosse 公司)、甘油單硬脂酸酯(Capmul Abitec 公司)、PEG_20 脫水 山梨醇單月桂酸酯(Tween 20 ICI公司)、PEG-4月桂醇醚(Brij 30 ICI公司)、蔗糖二硬脂酸酯(Sucroester 7 Gattefosse公司)、蔗糖單棕櫚酸酯(Sucroester 15 , Gattefosse公司)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Lutrol 系列，BASF公司)、聚乙二 醇660羥基硬脂酸酯(Solutol ，BASF公司)、月桂醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、磺琥辛酯 鈉、L-羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、海藻酸丙二醇酯、膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、 去氧膽酸鈉、甜菜堿、聚乙二醇(Carbowax DOW公司)、d_ α -生育酚聚乙二醇1000琥珀 酸酯(Vitamin E TPGS Eastman公司)，和其混合物。
34.權(quán)利要求四的方法，其中可溶脹凝膠骨架是聚合物水凝膠，其包括羥甲基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、和微晶纖維素多糖類(lèi)及 其衍生物、聚亞烷基氧化物類(lèi)、聚乙二醇類(lèi)、脫乙酰殼聚糖、聚(乙烯醇)黃原膠、馬來(lái)酸酐 共聚物類(lèi)、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉、麥芽糊精聚乙基-噁唑啉)聚(乙烯亞胺)聚氨 酯水凝膠類(lèi)、交聯(lián)聚丙烯酸類(lèi)及其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了改善纈沙坦生物利用度的胃滯留脈沖藥物遞送系統(tǒng)，其中藥物具有改善的溶解度、改善的在胃腸道的居留時(shí)間和脈沖釋放特性。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102046154SQ200980120484
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日
發(fā)明者A·S·馬塔魯, A·塔亞爾達(dá), R·F·瓦格納 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司