專利名稱：作為抗瘧疾劑的四氫異喹啉的制作方法
作為抗瘧疾劑的四氫異喹啉
本發(fā)明涉及式I的新型化合物。本發(fā)明還涉及以下相關方面包括制備化合物的 方法，含有一種或多種式I化合物的藥物組合物的方法，特別是它們用于治療或預防瘧疾 感染，或治療或預防其他原生動物疾病，例如昏睡癥、恰加斯病、阿米巴病、賈第蟲病、毛滴 蟲病、弓形體病和利什曼病的藥物的用途。
背景技術：
影響人類和家養(yǎng)牲畜的許多嚴重疾病都是由原生動物體引起的，例如動質(zhì)體目動 物(kinetoplastida)、頂復門云力物(apicomplexa)、厭氧原生云力物(anaerobicprotozoa)、 微孢子蟲目動物(microsporidia)和瘧原蟲屬動物(Plasmodium)等。這些疾病中在臨床 上最常見的是瘧疾。
瘧疾是21世紀影響人類最嚴重和復雜的健康問題之一。這種疾病在全世界范圍 內(nèi)影響約3億人，每年奪取1到1. 5萬人的生命。瘧疾是一種由4種原生寄生蟲瘧原蟲 (Plasmodium)引起的傳染病，其中惡性瘧原蟲(P. falciparum)是四個中最厲害的。到目前 為止，所有針對惡性瘧原蟲研發(fā)疫苗的嘗試均告失敗。因此，治療和預防瘧疾的措施僅局限 于藥物?，F(xiàn)有多種抗瘧疾藥物存在。應用最廣的是喹啉類抗瘧疾藥物，例如氯喹就是一種 預防和治療的特效藥。然而，對許多現(xiàn)有可用抗瘧疾藥物的抗性正在快速蔓延，威脅著瘧疾 橫行的地區(qū)人們的安全。具有多種藥物抗性的瘧原蟲品種已有報道，因此開發(fā)新型抗瘧疾 藥物已迫在眉睫。
惡性瘧原蟲經(jīng)由雌性瘧蚊(anophelino mosquito)的叮咬而進入人體(它也會通 過漸進(asymptotic)供體輸血而傳播，幾乎受感染血液中的所有成分包括紅細胞、血小板 濃縮物、白細胞、冷沉淀物和新鮮血漿都能傳播瘧疾)。瘧原蟲最初寄生在肝中，感染循環(huán)后 期在血紅細胞中繁殖。在這個階段，寄生蟲降解血紅蛋白并將降解產(chǎn)物作為生長的營養(yǎng)。
目前抗原生動物化療方法的局限性突出了該治療領域對新型藥物的需要。本發(fā)明 涉及了對新型低分子量、非肽類、非喹啉類的式I化合物的鑒定，這種化合物在治療和/或 預防原生動物感染特別是治療和/或預防瘧疾，特別是惡性瘧原蟲瘧疾上十分有用。
發(fā)明詳細描述
(i).本發(fā)明涉及新型的式I化合物
權利要求
1.種式I化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中與-CH2-R3鏈接的碳原子為(S)-構型
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1代表單取代芳香基或者單取代雜芳基，其中取代基選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧 基、環(huán)烷基、三氟甲基、和三氟甲氧基；或者這類化合物的鹽。
4.如權利要求3所述的化合物，其中R1代表單取代芳香基或者單取代雜芳基，其中取 代基可選自甲基、甲氧基、和三氟甲基；或者這類化合物的鹽。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1代表單、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其取代基獨立選自鹵素、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任選地被(C1-C4)烷基單或二取代；或者 R1代表單、二或三取代的吡唑基、咪唑基、噻唑基、異"€、唑基、？惡唑基、噻二唑基或者噠嗪基， 其中取代基獨立選自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或者R1代表在苯基部分有兩個相鄰碳 環(huán)原子被(C1-C2)亞烷基二氧基取代的苯基；或者這類化合物的鹽。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中R2代表單取代芳香基或者單取代雜芳基，其中取代基選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 烷氧基、環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳香基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基如果存 在氮環(huán)原子，則其中一個可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-羰基任選地單取代；或者這類化合物的鹽。
7.如權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中R2代表苯基或者吡啶基，其中這兩種基團可以被選自(C1-C4)烷基、嗎啉基、一個環(huán)上 的氮原子被(C1-C4)烷基單取代的哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡唑 基、噻唑基、？惡唑基、2-甲基-2H-四唑-5-基和1-氧代-吡啶-4-基中的取代基任選地單 取代；或者這類化合物的鹽。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中R3代表苯基；或者這類化合物的鹽。
9.如權利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中R4、R5、R6和R7全代表氫；或者這類化合物的鹽。
10.如權利要求1所述的化合物，其中R1代表單、二或三取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中取代基獨立選自鹵素、(C1-C4)烷 基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、和氨基，其中所述氨基任選地被(C1-C4)烷基單或二取代；或 者R1代表1-甲基-IH-吡唑-3-基、2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-基、1，3，5-三甲基-IH-吡 唑-4-基、2，3- 二甲基-3H-咪唑-4-基、2，4- 二甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-4-基、 5-甲基-異噁唑-3-基、3，5- 二甲基-異噁唑-4-基、2，5- 二甲基-噁唑-4-基、[1，2， 3]噻二唑-4-基、1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基、6-甲氧基-噠嗪_3_基、1-甲基-IH-批 唑-4-基、4-甲基-噻唑-5-基或者2-甲基-噻唑-5-基；或者R1代表在苯基部分有兩個 相鄰碳環(huán)原子被(C1-C2)亞烷基二氧基取代的苯基；
11.R2代表苯基或吡啶基，其中這兩種基團可以被選自(C1-C4)烷基、嗎啉基、4-甲基-哌 嗪-1-基、吡啶基、嘧啶基、卩比嗪-2-基、噠嗪-3-基、[1,2,3]三唑-1-基、[1,2,4]三 唑-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、卩惡唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和 1-氧代-吡啶-4-基的取代基任選地單取代；R3代表苯基、吡啶基、嘧啶基、異碟唑基或者甲基-吡唑基；和 R4> R5> R6和R7獨立代表氫、鹵素、(C「C4)烷氧基或三氟甲基； 或者這類化合物的鹽。 11.如權利要求1所述的化合物，其選自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-2-基 甲基-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6，7-乙氧基-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-3-苯并[1，3] 二氧-5-基-N-[苯甲基-2-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧 代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-溴-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2 (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-苯甲基-N-[1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉_2_基)-2-氧代-乙 基]-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-乙基-苯 甲基)-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氫-I-H-異喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3-《2-氯-.苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3，4-二氫-I-H-異喹啉--2-基)-2-氧代_乙基]-3- 氟-.苯基).-N-(4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基--2-(3,4- 二二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_-3-(2,5-__甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，4，5-三 甲氧基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-鄰-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-間-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二 氯-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3-氯-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (4- 二甲 基氨基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-N- (4-乙基-苯甲基)-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-3-基 甲基-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ O，3，6-三 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二 氟-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-三氟甲 基-苯基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (6-氟-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-苯甲基-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_基)_2_氧代-乙 基]-3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N_(6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-對-甲苯基-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(6-三氟甲基-3，4- 二氫-IH-異喹啉_2_基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-氧代-2-(7-三氟甲基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (7-氯-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(7-甲氧基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (7-氟-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (8-氯-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(8-甲氧基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氯-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (5-氟-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(5-甲氧基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (6-氯-3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-異 噁唑-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-2-基-苯甲基)-3-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)丙烯酰胺；和(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺； 或者這些化合物的鹽。
12.如權利要求1所述的化合物，其選自(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-氟-苯 基)-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧)-3-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 嗪-2-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-異 噁唑-3-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑4基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡嗪-2-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-噠 嗪-3-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N-(4-噠嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-異噪唑-3-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙某]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑4基)-N-(4-噠嗪-3-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3惡唑-4-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-噠嗪-3-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2-(3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N-Q-[1，2， 3]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N-[1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 3]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噪唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，3]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[l-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]三唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N-[1，2，4]-三唑1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N-(4-[1，2,4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)~2~ 氧代-乙基]-N- 0-[1，2， 4]-三唑-1-基-苯甲基)-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異p惡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-。惡唑-4-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N-G-[1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)_丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- [1，2，4]-三唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 唑-1-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異3惡唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-噁唑-4-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡唑-1-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-噻 唑-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氫--IH-異喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-2-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氫--IH-異喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]-N--(4-噻唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氫--IH-異喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N-(4--噻唑-5-基-苯甲基)-3-(1，3,5-三甲基-IH--吡唑-4--基)_丙烯酰胺；(S) -N--[1-苯甲基-2--(3,4--二氫--IH-異喹啉-2-基)-2-氧代_乙基]_-N- (4-噁唑-5-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-巧惡 唑-5-基-苯甲基)-3-(1,3, 5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (2-甲 基-2H-四唑-5-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S)-N-[2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-1-吡啶-2-基甲基-乙 基]-3-甲氧基-苯基)-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (2-甲基-噻唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二 甲基-異噁唑-4-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-氯-吡 啶-2-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- [4- G-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4- (4-甲 基-哌嗪-1-基)-苯甲基]-3- (1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N-W-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯甲基]-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-異 螺唑-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲基-吡 啶-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[1-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嗎 啉-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲氧 基-嘧啶-5-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異卩愁唑-4-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-卩懇唑-4-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-氯-吡 啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-吡啶-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-嘧 啶-5-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2-甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-異 碟唑-3-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲氧 基-吡啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (5-甲基-吡 啶-2-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-嘧 啶-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (6-甲氧 基-噠嗪-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3-[1，2，3]噻二唑-4-基-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (3，5- 二甲 基-異噁唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S)-N-[l-苯甲基-2-(3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)_2_氧代-乙基]-3-(1-甲 基-IH-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-2H-吡唑-3-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]_3_ (1，3，5-三 甲基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，3- 二甲 基-3H-咪唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (1，5- 二甲 基-IH-吡唑-4-基)-N- (4-吡啶-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N— [ 1-苯甲基-2- (3，4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡 啶-4-基-苯甲基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，4- 二甲 基-噻唑-5-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N-[1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- 甲基-噻 唑-4-基)-N- (4-嗎啉-4-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-3- (2，5- 二甲 基-3惡唑-4-基)-N- (4-嘧啶-5-基-苯甲基)-丙烯酰胺；(S) -N- [1-苯甲基-2- (3,4- 二氫-I-H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙基]-N- [4-(1-氧 代-吡啶-4-基)-苯甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)_丙烯酰胺；N- [2- (3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)~2~氧代-乙 基]-N- (4-吡啶-2-基-苯甲基)-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N-[2-(3,4- 二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-4-基甲基)_2_氧代-乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(1-甲基-IH-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-_氧代_乙基]-N--(4--吡啶-2-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-氧代_乙基]-N--(4--吡啶-4-基-苯甲基)Ι-_ (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-Ο， 4-二氫-IH-異喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-2-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；N--[2-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2--基)-2-氧代-1-嘧啶-2-基甲基-乙基]_-N-(4-吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；和N--[2-(3，4-二氫-IH-異喹啉-2-基)-1-異？惡唑-3-基甲基-2-氧代-乙基]-N-(4-.吡啶-4-基--苯甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺；或者這些化合物的鹽。
13.一種藥物組合物，其含有如權利要求1至12中任意一項所述化合物或其藥用可接 受鹽，和藥用可接受的載體材料。
14.一種如權利要求1至12中任意一項所述化合物或其藥用可接受鹽，或如權利要求 13所述的組合物，用作藥物。
15.如權利要求1至12中任意一項所述化合物或其藥用可接受鹽在制備用于治療和/ 或預防原生動物感染的藥物組合物中的用途。
16.如權利要求15所述的用途，是用于治療和/或預防瘧疾。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型四氫異喹啉衍生物及其；作為制備藥物組合物的活性成分的應用。本發(fā)明還涉及以下相關方面，包括含有一種或多種這些化合物的藥物組合物及其作為治療藥物的應用。式I
文檔編號A61K31/497GK102036964SQ200980118044
公開日2011年4月27日 申請日期2009年5月18日 優(yōu)先權日2008年5月19日
發(fā)明者克里斯托弗·博斯, 哈馬德·艾斯奧維, 奧利維耶·康米布霍夫, 瑪麗-席琳·弗朗茨 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司