專利名稱：作為amp-活化的蛋白激酶(ampk)激活劑的噻吩并吡啶酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(I)的噻吩并吡啶酮衍生物，其是AMPK-活化的蛋白激酶(AMPK)的
激活劑。
權利要求
1.式(I)化合物
2.根據權利要求1的化合物，其中R1 指 H、A、Hal、C00A、C00H、C0NH2、CONHA、C0NA2、CN、S02A、S02NH2 或苯基， 及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R2指苯基、萘基，其各自是未取代的或被A、Hal、OA、OH、C00A、C00H、C0NH2、CONA、C0NA2 和/或S02A單、雙、三、四或五取代， 或指 Het，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
4.根據權利要求1-3中一項或多項的化合物，其中R3指苯基、萘基，其各自是未取代的或被A、Hal、0A、0H、NH2、NHA、NA2、C00A、C00H、C0NH2、 CONA、C0NA2、S02A、CN、C ( = NH) NH2 禾口 / 或 C ( = NH) NHOH 單、雙、三、四或五取代， 或指 Het，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
5.根據權利要求1-4中一項或多項的化合物，其中Het指具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)，及其可藥用鹽和立體 異構體，包括其所有比例的混合物。
6.根據權利要求1-5中一項或多項的化合物，其中`Het指吡啶基、嘧啶基、呋喃基、異巧惡唑基、咪唑基、吡唑基、^惡唑基、吡咯基、噻唑基、 異噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基或吲唑基， 及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
7.根據權利要求1-6中一項或多項的化合物，其中A指具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被0H、F、C1和/或 Br替代，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
8.根據權利要求1-7中一項或多項的化合物，其中R1 指 H、A、Hal、C00A、C00H、C0NH2、CONHA、C0NA2、CN、S02A、S02NH2 或苯基， R2指苯基、萘基，其各自是未取代的或被A、Hal、OA、OH、C00A、C00H、C0NH2、CONA、C0NA2 和/或S02A單、雙、三、四或五取代， 或指 Het，Ar指苯基、萘基，其各自是未取代的或被A、Hal、0A、0H、NH2、NHA、NA2、C00A、C00H、C0NH2、 CONA、C0NA2、S02A、CN、C ( = NH) NH2 禾口 / 或 C ( = NH) NHOH 單、雙、三、四或五取代， 或指 Het，Het指具有1至4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)， A指具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被0H、F、C1和/或 Br替代，Hal 指 F、Cl、Br 或 I，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
9.根據權利要求1的化合物，其選自`3，5- 二苯基-4-羥基-2-甲基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，`3，5-二苯基-4-羥基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_2_甲酸甲酯，`3，5- 二苯基-4-羥基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-2-甲酸乙酯，`3，5- 二苯基-4-羥基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-2-甲酸，`3，5- 二苯基-4-羥基-N-甲基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-2-甲酰胺，`3，5- 二苯基-4-羥基-2-羥基甲基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-2,3,5-三苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，`3，5- 二苯基-4-羥基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-甲酰胺，`3，5- 二苯基-4-羥基-2-甲磺?；?6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，2-氰基-3，5- 二苯基-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-5-(2-羥基苯基)-3-苯基-2-甲基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮，4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-5- (2-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(2-羥基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-5-(2-芐氧基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-苯基-5-(吡啶-4-基)-2-甲基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-6，7- 二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮， 4-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-5-(4-羥基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(4-羥基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-5-(4-氰基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮， 4-羥基-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-2_甲基-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-5-(4-羥基苯基)-2-甲基-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-5-(4-(氨基羥基亞氨基甲基)苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(4-甲磺?；交?-3_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-(2-氯-4-羥基-3-苯基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲2-氯-4-羥基-5-(4-三氟甲基苯基)-3_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲 酰胺，N-甲基-4-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基) 苯甲酰胺，2-氯-4-羥基-5- (3-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(3-羥基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-5-(3-甲氧基苯基)-2_甲基-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-5-(3-氰基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(3-(氨基羥基亞氨基甲基)苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(3-甲磺酰基苯基)-3_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲4-羥基-5-(3-三氟甲基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-5-(3-三氟甲基苯基)-3_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(3-氨基亞氨基甲基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮鹽酸鹽，N-甲基-3-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基) 苯甲酰胺，3-(4-溴苯基)-4_羥基-5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮， 3-(4-氯苯基)-4_羥基-5-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮， 3-(4-氟苯基)-4_羥基-5-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3-(4-氟苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3--(4-溴苯基)-4-羥基-5-_(吡啶_-3-基).-6,7--二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3--(4-溴苯基)-4-羥基-5-_(吡啶_-4-基).-6,7--二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3--(4-溴苯基)-4-羥基-5-_(吡啶_-2-基).-6,7--二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4--羥基-3-(4-羥基苯基)--5-苯基-6,7-二氫--噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3- (4-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-(4-羥基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(萘-2-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基_3-(萘-2-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(1-羥基-萘-2-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3- (1-羥基-萘-2-基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3-(4-甲基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(4-三氟甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4-正丁基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-(4-正丁基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4-羥基甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-(4-叔丁基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3，5-二-(4-甲氧基苯基)_6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3，5-二-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3- (4-甲氧基苯基)-5- (4-氟苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(4-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3-(4-羥基苯基)-5-(4_氟苯基)-6，7_ 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(4-氟苯基)-5-(4-羥基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(4-氟苯基)-5-(3_氰基苯基)-6，7_二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2-氯-4-羥基-3-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_5_基) 苯甲酸，2-氯-4-羥基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-氰基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-(4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-3-基)苯甲酰胺， 4-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(3-羥基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(3-乙氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(3-氟苯基)-4_羥基-5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3-(3-氟苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(3-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(3-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(3-溴苯基)-4_羥基-5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(3-羥基甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(3-羥基甲基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(3-甲磺?；交?-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-3-基)苯甲酸，4-羥基-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3- (2-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-3-(2-羥基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-(2-羥基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3-(2-芐氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(2-氟苯基)-4-羥基苯基“-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-■氯-3-(2-氟苯基)-4-輕基-5--苯基-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(2-溴苯基)-4-羥基苯基“-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(2-氯苯基)-4-羥基苯基“-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-■氯-3-(2-氯苯基)-4-輕基-5--苯基-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(2-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶-6-酮， 3-(2，4-二羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡啶_6_酮， 3-(2-氟-4-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-3-(2-氟-4-羥基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2，4-二氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-3-(2，4-二氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(5_氯-2-氟-4-羥基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2-芐氧基-4-氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(2-芐氧基-4-氟苯基)-2-氯-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-氟苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(2-羥基-4-氟苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(3，5-二芐氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 3-(3，5-二羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 3-(3，5-二甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3-(2-芐氧基-5-氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 3_ (3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3_ (3-氟-4-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-3-(3-氟-4-羥基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(3-甲氧基-4-溴苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 4-羥基-3-(3-羥基-4-溴苯基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3-(5-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-3-(5-氟-2-羥基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2-芐氧基-5-氟苯基)-2-氯-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 3-(4-溴-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，3-(2，6-二氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-3-(2，6-二氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(2_芐氧基-5-甲氧基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 7啶-6-酮，4-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，2-氯-4-羥基-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(3-氰基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-(3-氰基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5- (3-氰基苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2，6-二羥基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(1，4_苯并二，！ 烷-6-基)-4_羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(1，4-苯并二巧悉烷-6-基)-2-氯-4-羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，2-氯-3-(3，4-二氟苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2, 3-b]吡啶_6_酮，4-(4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_3_基)苯甲酸，4-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)苯甲酸，3-_ (3-羧基苯基)-4-羥基--5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(呋喃-2-基)-4-羥基--5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3_(呋喃_2-基)-4--羥基_5-苯基.-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(吡嗪-2-基)-4-羥基--5-苯基-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4- 羥基-5-苯基-3_(吡啶-3-基)-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-_氯-4-羥基-5-苯基-3-_(吡啶_3_基)-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4-_羥基-5-苯基-3_(吡啶-4-基)-6,7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-苯基-3-(吡啶-4-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-溴-3，5- 二苯基-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-3，5- 二苯基-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 4-羥基-5-(2-甲氧基苯基)-2_甲基-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-(2-甲基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-5-(2-氟苯基)-4_羥基-3-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-苯基-5-(吡啶-3-基)_6，7_ 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-苯基-5-(噻吩-2-基)-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-苯基-5-(噻吩-3-基)-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(3-甲基，悉唑-5-基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-5- (4-三氟甲基苯基)-4-羥基-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-5-(4-氟苯基)-4_羥基-3-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-5-(4-氯苯基)-4_羥基-3-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(4-甲基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-5-(3-氟苯基)-4_羥基-3-苯基-6,7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-5-(3-甲基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-5- (3，4- 二甲氧基苯基)-3-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(4-氯苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(萘-1-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，3-(2-乙氧基吡啶-5-基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2_氯-3-(4-乙基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮， 2-氯-4-羥基-3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-5-苯基-3-(4-丙基苯基)-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮， 2-氯-4-羥基-3-(1-羥基-5-氯萘-2-基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-5-(4-氟苯基)-4-羥基-3-(1-羥基萘-2-基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(1-羥基萘-2-基)-5- (4-甲基苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，2_氯-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-[2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-4-甲基苯基)-6-氧代-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-5-基]-苯甲酸，2-氯-3-(4，5-二氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-4-甲基苯基)-5-(吡啶-3-基)-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(3，4-二甲基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，3-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3_ (3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-4-羥基-5-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-噻吩并 [2，3-b]吡啶-6-酮，3_ (3-氟-4-甲基-2-甲氧基苯基)-4-羥基-5-(4-氟苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(2-甲氧基-3，4- 二甲基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-3，4- 二甲基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，2-氯-3-(4-氟苯基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡 啶-6-酮，3-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4_羥基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，3-(3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6，7-二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3- (3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并 [2，3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-4，5- 二甲基苯基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3-(3，4-二氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2_氯-3-(4-乙基-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-4_羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氟-3- (3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并 [2，3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3- (4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5- (4-甲氧基苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3- (4-氟-2-羥基苯基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b] 吡啶-6-酮，2-氯-3-(4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-(4-甲基苯基)-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
10.根據權利要求1的化合物，其選自2-氰基-3，5-二苯基-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，4-羥基-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(l-羥基-萘-2-基)-5_苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-酮，3-(4-溴-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_6_酮，4-羥基-3-(2-羥基-4-甲基苯基)-5-(3-氰基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(3-羥基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (3-甲氧基-4-甲基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3-b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(5-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(4-氟苯基)-5-(3_氰基苯基)-6，7_ 二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3-(l-羥基-萘-2-基)-5_苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，N-甲基-3-(2-氯-4-羥基-5-苯基-6-氧代-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡啶_3_基)苯甲酰胺，3-(4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(4，5-二氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，3-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-3，4- 二甲基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2，3_b] 吡啶-6-酮，2-氯-3- (3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-5- (4-氟苯基)-4-羥基-6，7- 二氫-噻吩并 [2,3-b]吡啶-6-酮，2-氯-4-羥基-3- (2-羥基-4，5- 二甲基苯基苯基)-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3-(3，4-二氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2,3-b]吡 啶-6-酮，2_氯-3-(4-乙基-2-羥基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7-二氫-噻吩并[2，3_b]吡 啶-6-酮，2-氯-3-(3-氟-2-羥基-4-甲基苯基)-4-羥基-5-苯基-6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，2-氯-3- (4-氟-2-羥基苯基)-4-羥基-5- (4-甲氧基苯基)_6，7- 二氫-噻吩并[2， 3-b]吡啶-6-酮，及其可藥用鹽和立體異構體，包括其所有比例的混合物。
11.用于制備根據權利要求1-10的式(I)化合物及其可藥用鹽和立體異構體的方法， 其特征在于使式(II)化合物在堿性條件下環(huán)化，和/或將式I的堿或酸轉化成它的一種鹽
12.藥物，其包含至少一種式(I)化合物和/或其可藥用鹽及立體異構體、包括其所有 比例的混合物，且任選地包含賦形劑和/或輔助劑。
13.根據權利要求1-11的化合物及其可藥用鹽和立體異構體、包括其所有比例的混合 物在制備用于治療代謝綜合征、糖尿病、肥胖、癌癥、炎癥、心血管病的藥物中的用途。
14.作為直接AMPK激活劑的根據權利要求1-11的化合物。
15.根據權利要求1-11的化合物在制備增加肌肉細胞中葡萄糖攝取的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及其中的R1、R2和R3如權利要求1中定義的式(I)化合物，包括其藥物組合物，以及它們在治療和/或預防受AMPK激動劑調節(jié)的疾病和病癥中的用途。本發(fā)明還涉及中間體并涉及制備式(I)化合物的方法。
文檔編號A61K31/4365GK101998853SQ200980112692
公開日2011年3月30日 申請日期2009年3月17日 優(yōu)先權日2008年4月11日
發(fā)明者C·查隆, D·克拉沃, F·萊皮弗, S·哈萊庫-波塞克 申請人:默克專利有限公司