專利名稱：磷酸鈣組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷酸鈣組合物。特別地涉及適于醫(yī)療用材料的磷酸鈣組合物及其制備 方法。
背景技術(shù)：
對磷酸鈣組合物進(jìn)行燒結(jié)而得到的羥磷灰石(Caltl(PO4)6(OH)2)，具有與骨、牙齒等 的無機(jī)成分相近似的組成，且具有與骨直接結(jié)合的性質(zhì)即生物體活性，因此報道了其作為 骨缺損部或骨空隙部的修復(fù)用材料的應(yīng)用。然而，盡管包含這種羥磷灰石的材料在生物體 相容性方面優(yōu)異，但從成形性方面考慮，有時難以在具有復(fù)雜形態(tài)的部位應(yīng)用。另一方面，已知在磷酸鈣組合物中，牙骨質(zhì)(cement)型、即具有固化性的磷酸鈣 組合物，在生物體內(nèi)或口腔內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)化為生物體可吸收的羥磷灰石，進(jìn)而可在保持形態(tài)的 狀態(tài)下與生物體硬組織一體化。據(jù)報導(dǎo)這種磷酸鈣組合物不僅生物體相容性優(yōu)異，而且具 有成形性，因而容易在具有復(fù)雜形態(tài)的部位應(yīng)用。例如，日本特開2007-190226號公報(專利文獻(xiàn)1)中記載了磷酸鈣組合物，其是 包含平均粒徑為5 30 μ m的磷酸四鈣粒子和平均粒徑為0. 1 5 μ m的磷酸氫鈣粒子的 磷酸鈣組合物，其特征在于，磷酸四鈣粒子含有2 20重量％的粒徑1. 5μπι以下的粒子。 據(jù)報導(dǎo)由此可提供固化時間在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)、且密封性良好的磷酸鈣組合物。但是，填充至 所需部位的磷酸鈣組合物糊劑的密封性不一定良好而需要改善。另外，日本特開2007-99674號公報(專利文獻(xiàn)2)中記載了特別適于牙科用的固 化性樹脂組合物，其包含含酸性基團(tuán)的聚合性單體、含羥基的聚合性單體、特定的反應(yīng)性 單體、以及組合了磷酸四鈣(TTCP)和磷酸二鈣(DCP)的鈣填充材料，其中作為含酸性基團(tuán) 的聚合性單體的酸性基團(tuán)，示例了羧基及其酸酐基、磷酸基、硫代磷酸基、磺酸基、亞磺酸基 等。據(jù)報導(dǎo)由此可提供表現(xiàn)優(yōu)異粘附效果的牙科用組合物。此外，人們認(rèn)為需要不會發(fā)生 微小泄漏的牙科用組合物。但是，這樣獲得的牙科用組合物的密封性不一定良好而需要改
口 ο專利文獻(xiàn)1 日本特開2007-190226號公報專利文獻(xiàn)2 日本特開2007-99674號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了解決上述問題而完成的，其目的是提供在臨床現(xiàn)場使用時等，從向 磷酸鈣組合物中加入液體劑到固化為止的時間即固化時間在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，而且機(jī)械強(qiáng)度 高、邊緣密封性良好的磷酸鈣組合物。另外，其目的還在于提供上述磷酸鈣組合物的制備方 法及用途。上述問題通過提供磷酸鈣組合物而解決，該磷酸鈣組合物含有磷酸鈣粒子(A)和 磺酸鹽(B)，其特征在于，相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份，含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量 份。
4
這時，優(yōu)選磺酸鹽(B)為聚磺酸鹽(polysulfonic acid salt)；優(yōu)選聚磺酸鹽為 聚苯乙烯磺酸鹽和/或聚乙烯基磺酸鹽。另外優(yōu)選含有磷酸的堿金屬鹽(C)；優(yōu)選磷酸的堿 金屬鹽(C)為磷酸氫二鈉和/或磷酸二氫鈉。此外，優(yōu)選磷酸鈣粒子(A)包含磷酸四鈣粒子 (Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)；優(yōu)選酸性磷酸鈣粒子(A2)為無水磷酸氫鈣粒子；優(yōu)選磷酸 四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)的配合比例(A1/A2)以摩爾比計為40/60 60/40。 另外，優(yōu)選含有酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子，該復(fù)合體粒子中，相對于酸性磷酸鈣粒子(A2) 100 重量份，含有除(Al)、(A2)以外的無機(jī)粒子(D)I 30重量份，而且酸性磷酸鈣粒子(A2) 被無機(jī)粒子(D)被覆；優(yōu)選無機(jī)粒子(D)的平均粒徑為0. 002 2 μ m。此外優(yōu)選無機(jī)粒子 (D)為二氧化硅或金屬氧化物的粒子；還優(yōu)選酸性磷酸鈣復(fù)合體的平均粒徑為0. 1 7 μ m。 另外，磷酸鈣組合物為粉體也是優(yōu)選的實施方式。另外，上述問題通過提供包含粉體和以水為主要成分的液體的醫(yī)療用試劑盒來解 決，所述粉體含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)。另外，上述問題還通過提供包含粉體和水 溶液的醫(yī)療用試劑盒來解決，所述粉體含有磷酸鈣粒子(A)，所述水溶液含有磺酸鹽(B)。 這時優(yōu)選的實施方式是，以相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份、磺酸鹽(B)為0. 5 20重量 份的方式進(jìn)行組合。此外，上述問題通過提供磷酸鈣組合物粉體的制備方法來解決，所述方法是含有 磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其特征在于，相對于磷酸鈣 粒子(A) 100重量份，含有磺酸鹽(B) 0. 5 20重量份，而且將磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B) 以粉體的狀態(tài)混合。這時，優(yōu)選磷酸鈣粒子㈧包含磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)，將 磷酸四鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)和磺酸鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合；優(yōu)選酸性磷 酸鈣粒子(A2)與除(Al)、(A2)以外的無機(jī)粒子(D)以力化學(xué)方式復(fù)合化之后與磷酸四 鈣粒子(Al)和磺酸鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合。優(yōu)選在前述復(fù)合化時使用選自氣流粉碎 機(jī)、混砂機(jī)(，“彳機(jī))、球磨機(jī)、砂磨機(jī)、行星軋機(jī)、混合機(jī)(hybridizer)、機(jī)械融合機(jī) (mechanofusion)或混煉擠出機(jī)中的至少一種，其中使用振動球磨機(jī)是優(yōu)選的實施方式。此外，上述問題還通過提供磷酸鈣組合物糊劑的制備方法來解決，所述方法是含 有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物糊劑的制備方法，其特征在于，在相對于磷 酸鈣粒子(A) 100重量份含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份的磷酸鈣組合物的粉體中，加入以 水為主要成分的液體并進(jìn)行混煉。此外，上述問題還通過提供磷酸鈣組合物糊劑的制備方法來解決，所述方法是含 有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物糊劑的制備方法，其特征在于，在含磷酸鈣 粒子(A)的粉體中加入相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份 的水溶液，并進(jìn)行混煉。這種磷酸鈣組合物的優(yōu)選實施方式是醫(yī)療用組合物，特別優(yōu)選作為 骨水泥或牙科用填充材。本發(fā)明的磷酸鈣組合物，在臨床現(xiàn)場使用時等，從向磷酸鈣組合物中加入液體劑 到固化為止的時間即固化時間在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，而且機(jī)械強(qiáng)度高、邊緣密封性良好。因此， 適合于醫(yī)療用材料，特別適合于骨水泥和牙科用填充材料。


[圖1]實施例15中得到的無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子的SEM照片。[圖2]參考例中得到的無水磷酸氫鈣粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的大 粒子的SEM照片。[圖3]參考例中得到的無水磷酸氫鈣粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的小 粒子A的SEM照片。[圖4]參考例中得到的無水磷酸氫鈣粒子(A2)及二氧化硅粒子的混合物中的小 粒子B的SEM照片。
具體實施例方式本發(fā)明的磷酸鈣組合物含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)。含有磷酸鈣粒子㈧的磷酸鈣組合物在水的存在下混煉和固化。明確了 此時由 于除磷酸鈣粒子(A)之外還進(jìn)一步含有磺酸鹽(B)，從而使填充了固化時間在適當(dāng)?shù)姆秶?內(nèi)且保持強(qiáng)壓縮強(qiáng)度的磷酸鈣組合物糊劑的部位的密封性顯著提高。對于其原因未必明 確，但推測是如下的機(jī)制。S卩，認(rèn)為在制備含有磺酸鹽⑶的磷酸韓組合物糊劑時，由于磺酸鹽⑶作為表面活 性劑起作用，所以磷酸鈣組合物粒子的分散性變得良好，而有效地進(jìn)行填充，而且認(rèn)為由此提 高邊緣密封性。另外，對于原因未必明確，但認(rèn)為由于存在磺酸鹽(B)，使得在磷酸韓組合物粒 子間有效地生成羥磷灰石，填充至所需部位的磷酸鈣組合物由于固化時所形成的孔被羥磷灰 石堵住，從而提高邊緣密封性。實際上，觀察到由于磺酸鹽(B)的添加而導(dǎo)致在磷酸韓組合物 的固化物中生成的孔變小的傾向，認(rèn)為磺酸鹽(B)對羥磷灰石的析出形態(tài)和大小具有影響。作為本發(fā)明中使用的磷酸鈣粒子(A)，沒有特別的限制，例如可列舉磷酸四鈣粒子 (Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)、羥磷灰石粒子、氟化磷灰石粒子、含碳磷灰石粒子、鈣缺乏羥磷 灰石粒子、磷酸三鈣粒子和磷酸八鈣等，可使用它們中的1種或2種以上。本發(fā)明中使用的磷酸鈣粒子(A)的平均粒徑優(yōu)選為0. 5 30 μ m。平均粒徑不足 0. 5 μ m時，不僅與液體劑混合所得的糊劑的粘度變得過高，而且固化物的強(qiáng)度可能會降低。 磷酸鈣粒子㈧的平均粒徑更優(yōu)選為2μπ 以上，進(jìn)一步優(yōu)選為5μπ 以上。另一方面，平均 粒徑超過30 μ m時，與液體劑混合所得的糊劑的糊劑性狀可能變得不理想，例如不能顯示 出充分的粘性。另外，作為牙科用的根管填充材料等使用時，使用注射器注入至狹窄種植處 的時候管嘴的前端有被堵住的可能。磷酸鈣粒子(A)的平均粒徑更優(yōu)選為25 μ m以下，進(jìn) 一步優(yōu)選為20μπι以下。這里，本發(fā)明中使用的磷酸鈣粒子㈧的平均粒徑是，采用激光衍 射式粒度分布測定裝置，對磷酸四鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(Α2)等能構(gòu)成磷酸鈣粒子 (A)的所有粒子進(jìn)行測定而計算出的粒徑。本發(fā)明的磷酸鈣組合物，相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份，含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份?；撬猁}(B)的含量不足0.5重量份時，密封性可能降低。優(yōu)選為2重量份以上， 更優(yōu)選為5重量份以上。另一方面，磺酸鹽(B)的含量超過20重量份時，固化時間變長，同 時密封性和壓縮強(qiáng)度降低，而且制備磷酸鈣組合物糊劑時的粘度變高，可能變得難以進(jìn)行 混煉，因此優(yōu)選為18重量份以下，更優(yōu)選為15重量份以下。作為本發(fā)明中所用的磺酸鹽(B)，沒有特別的限制，可優(yōu)選使用選自具有可具有取代基的碳原子數(shù)1 25的烴基的磺酸鹽、或聚磺酸鹽中的至少1種。其中，從填充了磷酸 鈣組合物糊劑的部位的邊緣密封性變得良好的觀點考慮，更優(yōu)選使用聚磺酸鹽。此外，本發(fā) 明中，作為磺酸鹽(B)的陽離子種類，沒有特別的限制，可列舉鋰、鈉、鉀、銨等，優(yōu)選使用鈉 或鉀。作為可具有取代基的碳原子數(shù)1 25的烴基，例如可列舉具有以下基團(tuán)的磺酸 鹽可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的環(huán)
焼基等ο這里，本發(fā)明中，可具有取代基的烷基可以是直鏈或支鏈。作為烷基，例如可列舉 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊 基、正己基、異己基、2-乙基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。本發(fā)明中，可具有取代基的烯基可以是直鏈或支鏈。作為烯基，例如可列舉乙烯 基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、 環(huán)己烯基等。本發(fā)明中，作為可具有取代基的芳基，例如可列舉苯基、萘基、蒽基、菲基等。本發(fā)明中，作為可具有取代基的環(huán)烷基，例如可列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基等。作為本發(fā)明中所用的具有可具有取代基的碳原子數(shù)1 25的烴基的磺酸鹽的具 體例，可列舉甲磺酸、乙磺酸、正丙磺酸、異丙磺酸、正丁磺酸、異丁磺酸、戊磺酸、己磺酸、 庚磺酸、辛磺酸、壬磺酸、癸磺酸、十二烷磺酸、十四烷磺酸、十五烷磺酸、十六烷磺酸、十八 烷磺酸、二十烷磺酸、三氟甲磺酸、五氟乙磺酸、七氟丙磺酸、九氟丁磺酸、氨基甲磺酸、氨基 乙磺酸、乙烯基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、二甲苯磺酸、乙基苯磺酸、丙基苯磺酸、丁基苯磺 酸、戊基苯磺酸、己基苯磺酸、庚基苯磺酸、辛基苯磺酸、壬基苯磺酸、癸基苯磺酸、十一烷基 苯磺酸、十二烷基苯磺酸、十五烷基苯磺酸、十六烷基苯磺酸、2，4_ 二甲基苯磺酸、二丙基 苯磺酸、丁基苯磺酸、氨基苯磺酸、對氯苯磺酸、萘磺酸、甲基萘磺酸、丙基萘磺酸、丁基萘磺 酸、戊基萘磺酸、二甲基萘磺酸、10-樟腦磺酸、?；撬岬鹊柠}。此外，本發(fā)明中所用的磺酸鹽(B)，優(yōu)選具有復(fù)數(shù)個磺基的磺酸鹽，例如可列舉
乙烷二磺酸、丁烷二磺酸、戊烷二磺酸、硅烷二磺酸、苯二磺酸、甲苯二磺酸、二甲苯二磺酸、 氯苯二磺酸、四氟苯二磺酸、六氟丙烷二磺酸、二甲基苯二磺酸、二乙基苯二磺酸、萘二磺 酸、萘酚二磺酸等的鹽。在上述具有復(fù)數(shù)個磺基的磺酸鹽中，磺酸鹽(B)更優(yōu)選為聚磺酸鹽。這里，聚磺 酸鹽表示，磺酸鹽單體聚合得到的物質(zhì)或者對于聚合物通過磺化反應(yīng)引入磺基而得到的物 質(zhì)。作為本發(fā)明中所用的聚磺酸鹽，沒有特別的限制，可列舉聚苯乙烯磺酸鹽、聚萘磺酸 鹽、聚萘甲磺酸、聚乙烯基磺酸鹽等。其中優(yōu)選使用聚苯乙烯磺酸鹽和/或聚乙烯基磺酸 鹽，從填充了磷酸鈣組合物糊劑的部位的邊緣密封性變得良好的觀點考慮，更優(yōu)選使用聚 苯乙烯磺酸鹽和聚乙烯基磺酸鹽兩者。作為本發(fā)明中所用的聚磺酸鹽的分子量，可以使用從分子量不足100的低聚物到 交聯(lián)高分子為止的任意分子量的聚磺酸鹽。其中，優(yōu)選分子量為1000 1000萬Da(道爾 頓)。分子量不足IOOODa時，可能不能期待磷酸鈣組合物的固化物的壓縮強(qiáng)度的提高及固 化時間縮短的效果，同時密封性也可能降低，更優(yōu)選為5000Da以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1萬Da
7以上。另一方面，分子量超過1000萬Da時，制備磷酸鈣組合物糊劑時的粘度變高，恐怕難 以進(jìn)行混煉，更優(yōu)選為800萬Da以下，進(jìn)一步優(yōu)選為600萬Da以下。本發(fā)明的磷酸鈣組合物優(yōu)選進(jìn)一步含有磷酸的堿金屬鹽(C)。這樣，可以進(jìn)一步縮 短固化時間，因而提高操作性，同時可以提高密封性。作為所用的磷酸的堿金屬鹽(C)，沒有 特別的限制，但可列舉磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷 酸三鈉、磷酸三鉀等，可使用它們中的1種或2種以上。其中，從安全性、以及獲得高純度原 料的容易性的觀點考慮，磷酸的堿金屬鹽(C)優(yōu)選為磷酸氫二鈉和/或磷酸二氫鈉。本發(fā)明中所使用的磷酸鈣粒子(A)優(yōu)選包含磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒 子(A2)。含有磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)的磷酸鈣組合物，若在水的存在 下進(jìn)行混煉，則生成熱力學(xué)穩(wěn)定的羥磷灰石，并固化。在含有磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷 酸鈣粒子(A2)的磷酸鈣組合物中，通過含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份，從而可以獲得固 化時間在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)、機(jī)械強(qiáng)度高、且密封性良好的磷酸鈣組合物。本發(fā)明中所使用的磷酸四鈣[Ca4(PO4)2O]粒子(Al)的制備方法沒有特別的限制。 可以直接使用市售的磷酸四鈣粒子，也可以將其適當(dāng)粉碎、調(diào)整粒徑后使用。作為粉碎方 法，可以采用與后述的酸性磷酸鈣粒子(A2)的粉碎方法相同的方法。磷酸四鈣粒子(Al)的平均粒徑優(yōu)選為5 30 μ m。當(dāng)平均粒徑不足5 μ m時，由于 磷酸四鈣粒子(Al)的溶解變得過度，使得水溶液中的pH值變高而羥磷灰石的析出變得不 順暢，從而可能降低固化物的機(jī)械強(qiáng)度。平均粒徑更優(yōu)選為IOym以上。另一方面，當(dāng)平均 粒徑超過30 μ m時，可能導(dǎo)致與液體劑混合而得到的糊劑不能顯示出充分的粘性，或者粗 糙感增加等的糊劑性狀不良。此外，作為牙科用的根管填充材料等使用的情況下，使用注射 器注入至狹窄的種植部位時，可能會堵塞管嘴的前端。平均粒徑更優(yōu)選為25 μ m以下。這 里，本發(fā)明中所使用的磷酸四鈣粒子(Al)的平均粒徑是采用激光衍射式粒度分布測定裝 置進(jìn)行測定、計算得到的。本發(fā)明中所使用的酸性磷酸鈣粒子(A2)可以是作為無水物的無水磷酸氫鈣 [CaHPO4]粒子、無水磷酸二氫鈣[Ca(H2PO4)2]粒子、酸性焦磷酸鈣[CaH2P2O7]；也可以是作為 水合物的磷酸氫鈣2水合物[CaHPO4 · 2H20]粒子、磷酸二氫鈣1水合物[Ca(H2PO4)2 · H2O] 粒子，但優(yōu)選使用無水物，其中更優(yōu)選使用無水磷酸氫鈣[CaHPO4]粒子。應(yīng)予說明，本發(fā)明 中，磷酸根的摩爾數(shù)以酸性磷酸鈣粒子(A2)的摩爾數(shù)計。酸性磷酸鈣粒子(A2)的平均粒徑 優(yōu)選為0. 1 5μπι。平均粒徑不足0. 1 μ m時，可能導(dǎo)致與液體劑混合而得的糊劑的粘度過 高，更優(yōu)選為0.5μπι以上。另一方面，平均粒徑超過5μπι時，由于酸性磷酸鈣粒子(Α2)變 得難以在液體劑中溶解，因此磷酸四鈣粒子(Al)的溶解變得過度，水溶液的pH值變高，使 得羥磷灰石的析出變得不順暢，從而可能降低固化物的機(jī)械強(qiáng)度。平均粒徑更優(yōu)選為2μπι 以下。酸性磷酸鈣粒子(Α2)的平均粒徑與上述磷酸四鈣粒子(Al)的平均粒徑同樣計算。具有上述平均粒徑的酸性磷酸鈣粒子(Α2)的制備方法沒有特別的限制，只要是 可以獲得市售品的即可使用，但大多優(yōu)選進(jìn)一步將市售品粉碎。這時，可以使用球磨機(jī)、混 砂機(jī)、氣流粉碎機(jī)等粉碎裝置。此外，通過將酸性磷酸鈣原料粉體與醇等液態(tài)的介質(zhì)一起采 用混砂機(jī)、球磨機(jī)等進(jìn)行粉碎來調(diào)制漿料，使所得漿料干燥，從而也可以得到酸性磷酸鈣粒 子(Α2)。作為此時的粉碎裝置，優(yōu)選使用球磨機(jī)，作為其罐和球的材質(zhì)，優(yōu)選采用氧化鋁或 氧化鋯。
8
如上所述，與酸性磷酸鈣粒子(A2)的平均粒徑相比，使磷酸四鈣粒子(Al)的平均 粒徑更大，由此取得兩者的溶解度的平衡，將水溶液的PH維持在中性附近，從而可以使羥 磷灰石結(jié)晶的生成順暢，可使固化物的機(jī)械強(qiáng)度得以提高。具體而言，更優(yōu)選使(Al)的平 均粒徑為(A2)的平均粒徑的2倍以上，進(jìn)一步優(yōu)選為4倍以上，特別優(yōu)選為7倍以上。另 一方面，更優(yōu)選使(Al)的平均粒徑為(A2)的平均粒徑的35倍以下，更優(yōu)選為30倍以下， 特別優(yōu)選為25倍以下。磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)的配合比例(A1/A2)沒有特別的限 制，但優(yōu)選以摩爾比計以在40/60 60/40的范圍內(nèi)的配合比例使用。這樣，可以得到固化 物的機(jī)械強(qiáng)度高的磷酸鈣組合物。上述配合比例(A1/A2)更優(yōu)選為45/55 55/45，實質(zhì)上 最優(yōu)選為50/50。本發(fā)明的磷酸鈣組合物含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)，優(yōu)選含有磷酸四鈣粒 子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)和磺酸鹽(B)，但這時優(yōu)選的實施方式是含有酸性磷酸鈣復(fù) 合體粒子的磷酸鈣組合物，所述復(fù)合體粒子中進(jìn)一步含有除(Al)、(A2)之外的無機(jī)粒子 (D)，而且酸性磷酸鈣粒子(A2)被無機(jī)粒子(D)被覆。這樣明確了，通過含有酸性磷酸鈣 復(fù)合體粒子(該復(fù)合體粒子含有除(Al)、(A2)之外的無機(jī)粒子(D)，而且酸性磷酸鈣粒子 (A2)被無機(jī)粒子(D)被覆)，從而使填充了磷酸鈣組合物糊劑的部位的密封性顯著提高。對 于其理由未必明確，但推定為以下的機(jī)制。制備本發(fā)明的磷酸鈣組合物時，通過將酸性磷酸鈣粒子(A2)和無機(jī)粒子(D)以力 化學(xué)的方式復(fù)合化，從而得到酸性磷酸鈣粒子(A2)的表面被無機(jī)粒子(D)被覆的酸性磷酸 鈣復(fù)合體粒子。例如，作為無機(jī)粒子(D)使用二氧化硅粒子的情況下，得到酸性磷酸鈣粒子 (A2)的表面被二氧化硅粒子被覆的酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子。繼而，通過將該酸性磷酸鈣復(fù) 合體粒子和磷酸四鈣粒子(Al)混合而得到本發(fā)明的磷酸鈣組合物。將含有酸性磷酸鈣復(fù) 合體粒子的磷酸鈣組合物與以水為主要成分的液體混合來制備磷酸鈣組合物糊劑的情況 下，磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)溶解，同時以存在于酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子 表面的無機(jī)粒子(D)的極性基團(tuán)作為基點有效地生成羥磷灰石。例如，作為無機(jī)粒子(D)使 用二氧化硅粒子的情況下，以二氧化硅粒子的硅烷醇基作為基點有效地生成羥磷灰石。特 別地，如本發(fā)明那樣通過使用球磨機(jī)等進(jìn)行力化學(xué)粉碎處理，認(rèn)為無機(jī)粒子(D)的極性基 團(tuán)增加，有效地生成羥磷灰石。這時認(rèn)為，在所需的部位填充的磷酸鈣組合物固化時所形成 的孔被羥磷灰石堵住，從而邊緣密封性提高。此外，由于與磷酸四鈣粒子(Al)相比，酸性磷 酸鈣粒子(A2)的平均粒徑小，因此認(rèn)為磷酸四鈣粒子(Al)的間隙被有效地填充，認(rèn)為由此 也使邊緣密封性提高。本發(fā)明中所使用的無機(jī)粒子(D)的種類沒有特別的限制，優(yōu)選使用選自二氧化硅 或金屬氧化物中的至少一種。作為金屬氧化物的具體例，可列舉二氧化鈦、氧化鋁、氧化 鋯、二氧化鈰(鈰土)、二氧化鉿(氧化鉿)、氧化釔(釔土)、氧化鈹(氧化鈹，beryllia)、 氧化鈮(氧化鈮，niobia)、氧化鑭、氧化鉍、氧化錫、氧化鋅、氧化鐵、氧化鉬、氧化鎳、氧化 鐿、氧化釤、氧化銪、氧化鐠、氧化鎂、氧化釹等。其中，作為金屬氧化物，優(yōu)選使用二氧化鈦、 氧化鋯或氧化鋁。本發(fā)明中所使用的無機(jī)粒子(D)更優(yōu)選為選自二氧化硅、二氧化鈦、氧化 鋯或氧化鋁中的至少一種，進(jìn)一步優(yōu)選為選自二氧化硅、二氧化鈦或氧化鋯中的至少一種， 特別優(yōu)選為二氧化硅。
9
本發(fā)明中所使用的無機(jī)粒子(D)的平均粒徑優(yōu)選為0. 002 2 μ m。平均粒徑不足 0. 002 μ m時，磷酸鈣組合物的粘度變高，操作性可能變差，更優(yōu)選為0. 003 μ m以上，進(jìn)一步 優(yōu)選為0. 005 μ m以上。另一方面，平均粒徑超過2 μ m時，磷酸鈣組合物糊劑的固化時間變 長，同時邊緣密封性也可能惡化，更優(yōu)選為1 μ m以下，進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5 μ m以下，特別優(yōu)選 為0.2μπι以下。無機(jī)粒子(D)的平均粒徑，通過使用透射電子顯微鏡對分散于環(huán)氧樹脂中 的一次粒子進(jìn)行觀察而算出。本發(fā)明的磷酸鈣組合物，相對于酸性磷酸鈣粒子(Α2) 100重量份，優(yōu)選含有無機(jī) 粒子(D) 1 30重量份。無機(jī)粒子(D)的含量不足1重量份時，密封性可能會降低，更優(yōu)選 為2重量份以上，進(jìn)一步優(yōu)選為5重量份以上。另一方面，無機(jī)粒子(D)的含量超過30重 量份時，固化時間變長，同時密封性可能會降低，更優(yōu)選為20重量份以下，進(jìn)一步優(yōu)選為15 重量份以下。制備本發(fā)明的磷酸鈣組合物時，通過將酸性磷酸鈣粒子(Α2)和無機(jī)粒子(D)以力 化學(xué)方式復(fù)合化，從而得到酸性磷酸鈣粒子(Α2)被無機(jī)粒子(D)被覆的酸性磷酸鈣復(fù)合體 粒子。這里，酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子是指，酸性磷酸鈣粒子(Α2)的表面被無機(jī)粒子(D)幾 乎均勻地被覆的復(fù)合體粒子。即，是指以酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子表面上的無機(jī)粒子(D)的 存在比例幾乎為相同程度的方式，使酸性磷酸鈣粒子(Α2)的表面被無機(jī)粒子(D)幾乎均勻 地被覆的復(fù)合體粒子。在后述的使用二氧化硅粒子作為無機(jī)粒子(D)的實施例中的利用能 量分散X射線分析裝置(EDX)進(jìn)行的元素分析的結(jié)果中，在酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子表面的 任意部位中的Si元素的存在比例，與部位無關(guān)均幾乎相同。應(yīng)予說明，作為酸性磷酸鈣粒 子(Α2)使用無水磷酸氫鈣粒子、無水磷酸二氫鈣粒子、磷酸氫鈣2水合物粒子、磷酸二氫鈣 1水合物粒子、酸性焦磷酸鈣粒子的情況下，分別得到無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子、無水磷酸 二氫鈣復(fù)合體粒子、磷酸氫鈣2水合物復(fù)合體粒子、磷酸二氫鈣1水合物復(fù)合體粒子、酸性 焦磷酸鈣復(fù)合體粒子。本發(fā)明中所使用的酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子的平均粒徑優(yōu)選為0. 1 7 μ m。平均粒 徑不足0. 1 μ m時，與液體劑混合而得到的糊劑的粘度可能會變得過高，更優(yōu)選為0. 5 μ m以 上。另一方面，平均粒徑超過7μπι時，由于表面積減少以及無機(jī)粒子(D)較厚地被覆，從而 可能導(dǎo)致酸性磷酸鈣粒子(Α2)難以在液體劑中溶解。此外，磷酸四鈣粒子(Al)的溶解變 得過度，固化反應(yīng)系統(tǒng)的PH值變高，從而使得羥磷灰石的析出變得不順暢，固化物的機(jī)械 強(qiáng)度可能會降低，更優(yōu)選為3 μ m以下。本發(fā)明的磷酸鈣組合物，在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，還可以含有除磷酸四 鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)、磺酸鹽(B)、磷酸的堿金屬鹽(C)以及選自二氧化硅或 金屬氧化物的至少1種無機(jī)粒子(D)以外的成分。例如可以根據(jù)需要配合增稠劑。其是為 了提高磷酸鈣組合物糊劑的成形性或均一的填充性。作為增稠劑，例如可列舉選自羧甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚 谷氨酸、聚谷氨酸鹽、聚天冬氨酸、聚天冬氨酸鹽、纖維素以外的淀粉、海藻酸、透明質(zhì)酸、果 膠、幾丁質(zhì)、甲殼糖等多糖類、海藻酸丙二醇酯等酸性多糖類酯、以及膠原、明膠及它們的衍 生物等蛋白質(zhì)類的高分子等中的1種或2種以上，但從在水中的溶解性及粘性的方面考慮， 優(yōu)選為選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸、甲殼糖、聚谷氨酸、聚 谷氨酸鹽中的至少一種。增稠劑可以配合至磷酸鈣粉體中，或者配合至液體劑中、或者配合至混煉中的糊劑中。根據(jù)需要還可以含有X射線造影劑。這是因為可以對磷酸鈣組合物糊劑的填充操 作的監(jiān)控或填充后的變化進(jìn)行跟蹤。作為X射線造影劑，例如可列舉選自硫酸鋇、堿式硝酸 鉍、氧化鉍、堿式碳酸鉍、氟化鐿、碘仿、鋇磷灰石、鈦酸鋇等中的1種或2種以上。X射線造 影劑可以配合至磷酸鈣粉體中，或者配合至液體劑中、或者配合至混煉中的糊劑中。此外，可以配合藥理學(xué)上溶血的任何藥劑等，可以配合消毒劑；抗癌劑；抗生素； 抗菌劑；雙丁酰環(huán)磷腺苷、PEGl等血液循環(huán)改善藥；bFGF、PDGF、BMP等生長因子；成骨細(xì)胞、 成牙本質(zhì)細(xì)胞、源自未分化的骨髓的干細(xì)胞等的促進(jìn)硬組織形成的細(xì)胞等。本發(fā)明的磷酸鈣組合物是含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的組合物，但本發(fā)明 的磷酸鈣組合物優(yōu)選為粉體。這時，通過將磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)以粉體的狀態(tài)混 合來制備磷酸鈣組合物粉體。優(yōu)選地，將磷酸四鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)和磺酸 鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合。作為混合的方法沒有特別的限制，例如可以使用氣流粉碎機(jī)、混 砂機(jī)、球磨機(jī)、砂磨機(jī)、行星軋機(jī)、混合機(jī)、機(jī)械融合機(jī)、混煉擠出機(jī)、高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)(high speed rotation mill)等，優(yōu)選使用混砂機(jī)、球磨機(jī)、行星軋機(jī)、高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)，更優(yōu)選使 用高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)。這時，可以在醇等不含水的液體介質(zhì)的存在下進(jìn)行混合。此外，作為優(yōu) 選的方式還可以如下實施對于磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)，另外將磺酸鹽 (B)混合之后，再將它們混合。此外，本發(fā)明的磷酸鈣組合物可以如下得到將酸性磷酸鈣粒子(A2)與無機(jī)粒子 ⑶以力化學(xué)的方式復(fù)合化之后，與磷酸四鈣粒子(Al)和磺酸鹽⑶混合。這時，通過將酸 性磷酸鈣粒子(A2)與無機(jī)粒子⑶以力化學(xué)的方式復(fù)合化，從而得到酸性磷酸鈣粒子(A2) 的表面被無機(jī)粒子(D)被覆的酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子。由此可以獲得邊緣密封性良好的磷 酸鈣組合物。對于以力化學(xué)的方式進(jìn)行復(fù)合化的方法，沒有特別的限制，可優(yōu)選使用選自氣流 粉碎機(jī)、混砂機(jī)、球磨機(jī)、砂磨機(jī)、行星軋機(jī)、混合機(jī)、機(jī)械融合機(jī)或混煉擠出機(jī)中的至少1 種，更優(yōu)選使用振動球磨機(jī)。對于復(fù)合化中所使用的具體裝置沒有特別的限制，作為混合機(jī) 可示例株式會社奈良機(jī)械制作所制的混合系統(tǒng)(hybridization system)；作為機(jī)械融合機(jī) 可示例* V力7 S々口 >株式會社制的循環(huán)型機(jī)械融合機(jī)系統(tǒng)AMS;作為混煉擠出機(jī)可示 例株式會社栗本鐵工所制的KEX擠出機(jī)等。通過將由此獲得的酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子與磷酸四鈣粒子(Al)及磺酸鹽(B)混 合，從而獲得邊緣密封性良好的磷酸鈣組合物。作為混合的方法沒有特別的限制，可優(yōu)選采 用與將前述的磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)以粉體狀態(tài)混合時所使用的方法相同的方法。本發(fā)明的含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物為粉體組合物的情況 下，在醫(yī)療現(xiàn)場使用時，可以與以水為主要成分的液體、即液體劑混煉而成為磷酸鈣組合物 糊劑，填充或涂布至所需的部位來使用。以水為主要成分的液體可以是純水，也可以是含有 其它成分的水溶液或水分散液。作為與水配合的成分，優(yōu)選含有磷酸的堿金屬鹽(C)。作為磷酸的堿金屬鹽(C)可 以使用前述的物質(zhì)。此外，也可以使用磷酸銨鹽類、N，N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸、 N-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸等pH值緩沖劑；氟化鈉、氟化鉀、氟化銨等氟化物鹽； 甘油、丙二醇等水溶性多元醇等。
此外，本發(fā)明，通過將含有磺酸鹽(B)的水溶液，不與含有磷酸鈣粒子(A)和磺 酸鹽(B)的磷酸鈣組合物混合，而是與含有磷酸鈣粒子(A)的磷酸鈣組合物的粉體混合， 也能夠得到磷酸鈣組合物糊劑。即，通過將相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份、含有磺酸鹽 (B)O. 5 20重量份的水溶液加入到含有磷酸鈣粒子(A)的粉體中進(jìn)行混煉，來制備磷酸鈣 組合物糊劑。此外，磺酸鹽⑶不一定要均一地溶解在水中，磺酸鹽⑶也可以在水中形成膠 束，也可以在水中為不溶的小粒徑乳液或漿料狀。調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑時的、磷酸鈣組合物與液體劑的質(zhì)量比(磷酸鈣組合物/ 液體劑)沒有特別的限制，但優(yōu)選為1 6，更優(yōu)選為3 5。將磷酸鈣組合物與液體劑充 分地混煉使得均一地混合，然后迅速地填充或涂布到所需的部位。本發(fā)明的磷酸鈣組合物如上所述可以作為磷酸鈣組合物糊劑填充或涂布到所需 的部位來使用。這時，磷酸鈣組合物糊劑通常在醫(yī)療現(xiàn)場調(diào)制。因此，下述醫(yī)療用試劑盒也 是本發(fā)明的實施方式之一，該試劑盒包括含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的粉體、以及 以水為主要成分的液體。此外，下述醫(yī)療用試劑盒也是本發(fā)明的實施方式之一，該試劑盒包 括含有磷酸鈣粒子(A)的粉體、以及含有磺酸鹽(B)的水溶液。本發(fā)明的磷酸鈣組合物適合用于醫(yī)療用的各種用途。例如，適合用作粘附或固著 用的骨水泥。將本發(fā)明的磷酸鈣組合物用于上述用途的情況下，糊劑的填充性優(yōu)異，可以填 充到為復(fù)雜形態(tài)的部位的各個角落，適于牙齒、骨等的硬組織修復(fù)材料。此外，作為牙科用 填充材料，在切削根管等表面上存在牙本質(zhì)小管的患部填充磷酸鈣組合物時等，由于在孔 的內(nèi)部有效地析出羥磷灰石結(jié)晶而使密封性良好，特別優(yōu)選用作根管填充材料或根管修復(fù) 材料。此外，糊劑本身在生物體內(nèi)或口腔內(nèi)在短時間內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥磷灰石，與生物體硬組織成 為一體，因而生物相容性優(yōu)異。實施例以下，采用實施例進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行具體的說明。本實施例中，磷酸鈣粒子(A)、 磷酸四鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)及酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子的平均粒徑采用激光 衍射式粒度分布測定裝置(株式會社島津制作所制“SALD-2100型”)進(jìn)行測定，將由測定 的結(jié)果算出的中位直徑作為平均粒徑。實施例1(1)磷酸鈣組合物的制備本實驗中使用的磷酸四鈣粒子(Al)如下制備。將市售的無水磷酸氫鈣粒子(產(chǎn) 品編號1430，J.T.Baker Chemical Co.社制)和碳酸鈣粒子(產(chǎn)品編號1288，J.T.Baker Chemical Co.社制)以等摩爾的方式加入到水中，攪拌1小時后，過濾、干燥，將由此得到 的餅狀的等摩爾混合物在燒成器(Model 51333，Lindberg，Watertown，WI)中1500°C、加熱 24小時，然后在干燥器中冷卻至室溫，由此制備TTCP(磷酸四鈣)塊。接著將所得的TTCP 塊在研缽中粗略地?fù)v碎，然后進(jìn)行篩分，由此除去微粉以及TTCP塊，將粒度調(diào)整為0. 5 3mm的范圍，得到粗磷酸四鈣粒子。進(jìn)一步，本實施例中使用的磷酸四鈣粒子(Al)(平均粒 徑21. 2 μ m)如下得到將粗磷酸四鈣粒子100g、以及直徑為20mm的氧化鋯球300g投入到 400ml的氧化鋁制粉碎罐(株式會社二 ”力卜一制“Type A-3HD水?！辈丰辍?中，以200rpm 的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行2小時30分鐘粉碎。
作為酸性磷酸鈣粒子(A2)的一例，本實驗中使用的無水磷酸氫鈣粒子(A2) (平均粒徑1. Iym)如下得到將市售的無水磷酸氫鈣粒子(產(chǎn)品編號1430，J.T.Baker Chemical Co.社制、平均粒徑10. 3 μ m) 50g、95 %乙醇(和光純藥工業(yè)株式會社制 "Ethanol (95) ”)120g、以及直徑為IOmm的氧化鋯球240g投入到400ml的氧化鋁制粉碎罐 (株式會社二、，力卜一制“Type A-3HD求？卜S >”)中，以120rpm的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行24小 時濕式粉碎，將由此得到的漿料用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器蒸餾除去乙醇后，在60°C干燥6小時，進(jìn)而 在60°C真空干燥24小時。
使用高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)、r >株式會社制“SM-1”)混合上述磷酸四鈣粒子 (Al) 145. 8g和無水磷酸氫鈣粒子(A2)54. 2g，由此得到磷酸鈣組合物。這時，混合前和混合 后的磷酸四鈣粒子(Al)及磷酸氫鈣粒子(A2)的平均粒徑實質(zhì)上沒有變化。此外，將上述 磷酸四鈣粒子(Al)和無水磷酸氫鈣粒子(A2)以上述的比率混合而得到的磷酸鈣粒子(A) 的平均粒徑為16. 8 μ m。(2)壓縮強(qiáng)度的測定對于將PSS-I (聚苯乙烯磺酸鈉)水溶液(東〃 一有機(jī)化學(xué)株式會社制“PS-100”、 分子量約100萬Da、固體成分20 % )冷凍干燥而得的PSS-I粉末10g、PVSA (聚乙烯基 磺酸鈉)水溶液(Polysciences，Inc.制、固體成分25% )51. 2g以及Na2HPO4 (磷酸氫二 鈉)3. 2g，加入蒸餾水使得總量為100g，以調(diào)制液體劑。精確稱量在上述中得到的磷酸鈣組 合物lg，向其中加入上述調(diào)制的液體劑0.25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，分 別含有2. 5重量份的PSS-I、3. 2重量份的PVSA、0. 8重量份的Na2HPO4)，并進(jìn)行混煉，由此 來調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑(這時的混合重量比(粉末/液體)為4)。將直徑為6mm、深度 為3mm的可分割的不銹鋼制模型置于平滑的玻璃板上，一邊注意以使不含氣體一邊填充糊 劑，從上部用平滑的玻璃板進(jìn)行壓縮來成型磷酸鈣組合物糊劑(η = 9)。然后，在37°C、相 對濕度100%的環(huán)境下孵化4小時后，從上述模型中取出磷酸鈣組合物的圓柱狀固化物，浸 漬于同樣37°C的蒸餾水150ml中，進(jìn)一步保持20小時。然后，磷酸鈣組合物的固化物的壓 縮強(qiáng)度，基于 Chow 等(L. C. Chow, S. Hirayama, S. Takagi, Ε. Parry, J. Biomed. Mater. Res. (Appl.Biomater.)53 :511_517，2000.)的方法，使用力學(xué)強(qiáng)度測定裝置(株式會社島津制 作所制“AG-I 100kN”)，在圓柱狀固化物的上底面(top face)的方向以lmm/min的速度附 加荷重來測定壓縮強(qiáng)度(η = 9)。由實施例1得到的磷酸鈣組合物的固化物的壓縮強(qiáng)度為 55. 2 士 2. OMPa0(3)固化時間的測定用基于IS06876(牙根管密封材料)的方法來測定上述(1)中得到的磷酸鈣組合 物的固化時間。精確稱取磷酸鈣組合物lg，向其中加入與上述(2)同樣調(diào)制的液體劑并 進(jìn)行混煉，由此調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑(這時的混合重量比(粉末/液體)為4)。在調(diào) 節(jié)為37°C、相對濕度98%的櫥中，將該磷酸鈣組合物糊劑填充至置于玻璃板上的具有內(nèi) 徑10mm、高2mm的空穴的不銹鋼制環(huán)狀模型中，用抹刀使糊劑上部變得平滑。接著，從混 煉結(jié)束180秒后開始每10秒鐘，使重量為IOOg且具有直徑為2mm的平坦末端部的指示器 (indicator)向上述磷酸鈣組合物糊劑的垂直面垂直地沉穩(wěn)下降，重復(fù)該操作直到針尖的 痕跡消失，測定從混煉到針尖痕跡消失為止的時間(η = 5)。由實施例1得到的磷酸鈣組合
13物的固化時間為6分28秒士 12秒。(4)邊緣泄漏距離的測定精確稱取上述中得到的磷酸鈣組合物lg，向其中加入與上述(2)同樣調(diào)制的液體 劑并進(jìn)行混煉，由此調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑(這時的混合重量比(粉末/液體)為4)，用于 邊緣泄漏距離的測定。邊緣泄漏距離的測定基于IS0/TS11405 (第2版，牙科材料-對牙質(zhì) (tooth structure)的粘附試驗)的微小泄漏試驗方法來實施。除去了被拔掉的單根管的 牛齒的牙根和牙髓之后，用牙科用復(fù)合樹脂(可樂麗^ rM力&制“AP-X”)填塞牙根部分。 然后，將頰面的中央用#80接著用#2000的砂紙進(jìn)行研磨以制作釉質(zhì)的平坦面。對于該釉質(zhì) 的表面使用牙科用高速機(jī)頭制作直徑約3mm、深度約2. 5mm的洞穴，在該洞穴中填充上述糊 劑，在37°C、相對濕度98%的條件下保存4小時，由此使固化。然后，將該試料在37°C的蒸 餾水中保存24小時后，浸漬在調(diào)節(jié)為pH7. 2的0. 2%堿性品紅溶液中在25°C保存24小時。 接著，使用水冷式金剛石刮刀(Water-Cooled Diamond Blade) (Buehler Ltd 制“Isomet，，) 切斷空穴的中央部，用顯微鏡(* 一 - > 7制)觀察截面的放大圖像，將牙質(zhì)和材料的界面 中色素浸入最深的距離作為邊緣泄漏距離(η = 5)。由實施例1得到的磷酸鈣組合物的邊 緣泄漏距離為0. 21 士0. 06mm。所得結(jié)果集中示于表1。實施例2對于PSS-I粉末IOg和PVSA水溶液76. Sg,加入蒸餾水并使它們?nèi)芙?，從調(diào)制成 總量為IOOg的溶液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，分別含有5重 量份的PSS-I及4. 8重量份的PVSA)用作液體劑，來代替實施例1中的將PSS-I粉末、PVSA 水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑 并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。實施例3對于PSS-I粉末IOg和Na2HP043. 2g，加入蒸餾水并使它們?nèi)芙?，從調(diào)制成總量為 IOOg的溶液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，分別含有5重量份的 PSS-I及0. 8重量份的Na2HPO4)用作液體劑，來代替實施例1中的將PSS-I粉末、PVSA水溶 液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn) 行評價。所得結(jié)果集中示于表1。實施例4僅對于PSS-I粉末10g，加入蒸餾水并使其溶解，從調(diào)制成總量為IOOg的溶液中分 取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，含有5重量份的PSS-1)用作液體劑，來 代替實施例1中的將PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外 與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。實施例5向上述磷酸四鈣粒子(Al) 145. 8g和無水磷酸氫鈣粒子(A2) 54. 2g中，將PSS-I粉 末1.6g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份為0.8重量份)以固體加入，并采用高速 旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)>株式會社制“SM-1”)混合，由此得到磷酸鈣組合物。向所得的磷酸 鈣組合物Ig中加入水0. 25g作為液體劑并進(jìn)行混煉，由此調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑，與實施 例1同樣進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。實施例6和7
除了將實施例5中的PSS-I粉末的含量分別變?yōu)橄鄬τ?Al)和(A2)的合計100 重量份為5重量份(實施例6)、及18重量份(實施例7)之外，其它與實施例5同樣調(diào)制磷 酸鈣組合物，然后加入水進(jìn)行混煉，由此調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中 示于表1。實施例8 11除了分別使用下述的聚苯乙烯磺酸鈉粉末來代替實施例1中的PSS-I粉末之外， 其它與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1?！嵤├? 將PSS-2水溶液(東” 一有機(jī)化學(xué)株式會社制“PS-50”、分子量約50 萬Da)冷凍干燥而得到的粉末·實施例9 將PSS-3水溶液(東” 一有機(jī)化學(xué)株式會社制“PS-5”、分子量約5萬 Da)冷凍干燥而得到的粉末·實施例 10 :PSS_4 粉末(Polymer Standard Service 社制、分子量約 226 萬 Da)·實施例 11 :PSS-5 粉末(Polymer Standard Service 社制、分子量約 564 萬 Da)實施例12和13對于和光純藥工業(yè)株式會社制的DBSS (十二烷基苯磺酸鈉)20g,加入蒸餾水并使 其溶解，調(diào)制成總量為IOOg的溶液(實施例12)、或者對于PVSA (聚乙烯基磺酸鈉)水溶液 (Polysciences, Inc.制、固體成分25% )80g，加入蒸餾水并使其溶解，調(diào)制成總量為IOOg 的溶液(實施例13)，分別從所述總量為IOOg的溶液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的 合計100重量份，分別含有5重量份的PSS-I或PVSA)用作液體劑，來代替實施例1中的將 PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例1同樣調(diào)制 磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。實施例14除了將實施例1中的磷酸四鈣粒子(Al)和無水磷酸氫鈣粒子(A2)的摩爾比(Al/ A2)變?yōu)?. 7之外，與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于 表1。實施例15將實施例1中得到的無水磷酸氫鈣粒子(A2)200g、二氧化硅粒子(〒V寸社制 "AEROSIL 130”、平均粒徑0. 016 μ m) 20g、以及直徑IOmm的氧化鋯制球2000g投入氧化鋁 制粉碎罐(株式會社二 ”力卜一制“TypeHD-B-104 ^ ”卜S >”)中，使用振動球磨機(jī)(中 央化工機(jī)商事株式會社制“NLM”)進(jìn)行20小時干式粉碎，從而得到被二氧化硅粒子被覆的 無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子。所得無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子的平均粒徑為1.2μπι。這里，用 日立制作所制的場發(fā)射電子顯微鏡(FE-SEM、“S-4200型”)觀察所得的無水磷酸氫鈣復(fù)合 體粒子，如圖1的以高放大倍數(shù)測定的SEM照片所示，觀察到在球狀粒子的表面上隨機(jī)地 接合有板狀粒子的無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子。上述球狀粒子的測定點(+01)、板狀粒子的 測定點(平面+02、側(cè)面+03)中，使用堀場制作所制的能量分散X射線分析裝置(EDX、 “EMAX-5770型”)進(jìn)行元素分析。得到的SEM/EDX半定量分析值的結(jié)果集中示于表2。
將該無水磷酸氫鈣復(fù)合體粒子59. 6g和上述磷酸四鈣粒子(Al) 145. Sg使用高速 旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)(7 < 7 >株式會社制“SM-1”)混合，由此得到磷酸鈣組合物。此時，磷酸鈣組合物中的二氧化硅粒子的含量，相對于無水磷酸氫鈣粒子(A2) 100重量份為10重量份。另 外，混合前和混合后的磷酸四鈣粒子(Al)、無水磷酸氫鈣粒子(A2)及二氧化硅粒子的平均 粒徑實質(zhì)上沒有變化。精確稱量上述得到的磷酸鈣組合物lg，向其中加入與實施例1同樣調(diào)制的液體劑 并進(jìn)行混煉，由此調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑，并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。比較例1從將Na2HPO4 (磷酸氫二鈉)3. 2g溶解于蒸餾水IOOg而得到的溶液中分取 0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，含有0.8重量份)用作液體劑，來代替實施 例1中的將PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例 1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。比較例2對于株式會社可樂麗制的PVA(聚乙烯醇)20g、及Na2HP043. 2g，加入蒸餾水并使 它們?nèi)芙?，從調(diào)制成總量為IOOg的溶液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重 量份，含有5重量份的PVA和0. 8重量份的Na2HPO4)用作液體劑，來代替實施例1中的將 PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例1同樣調(diào)制 磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。比較例3對于和光純藥工業(yè)株式會社制的AGR (海藻酸鈉)20g、及Na2HP043. 2g，加入蒸餾水 并使它們?nèi)芙?，從調(diào)制成總量為IOOg的溶液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100 重量份，含有5重量份的AGR和0. 8重量份的Na2HPO4)用作液體劑，來代替實施例1中的將 PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除此之外與實施例1同樣調(diào)制 磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。比較例4僅對于ACR (聚丙烯酸鈉)20g，加入蒸餾水并使其溶解，從調(diào)制成總量為IOOg的溶 液中分取0. 25g(相對于(Al)和(A2)的合計100重量份，含有5重量份的ACR)用作液體 劑，來代替實施例1中的將PSS-I粉末、PVSA水溶液和Na2HPO4的混合溶液用作液體劑，除 此之外與實施例1同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示于表1。應(yīng)予 說明，ACR水溶液，使用將和光純藥工業(yè)株式會社制的聚丙烯酸用IM的NaOH水溶液中和， 冷凍干燥的溶液。比較例5除了將實施例4中的PSS-I粉體的用量變成相對于(Al)和(A2)的合計100重量 份為0. 3重量份之外，與實施例4同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中 示于表1。比較例6除了將實施例5中的PSS-I粉體的用量變成相對于(Al)和(A2)的合計100重量 份為22重量份之外，與實施例5同樣調(diào)制磷酸鈣組合物糊劑并進(jìn)行評價。所得結(jié)果集中示 于表1。參考例使用旋轉(zhuǎn)槳粉碎機(jī)(高速旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī))(>株式會社制“SM-1”)來代替實施例15中的使用振動球磨機(jī)，對無水磷酸氫鈣粒子(A2)和二氧化硅粒子進(jìn)行20小時 粉碎，由此得到無水磷酸氫鈣粒子(A2)和二氧化硅粒子的混合物。這里，對上述混合物與 實施例15同樣采用日立制作所制的場發(fā)射電子顯微鏡(FE-SEM、“S-4200型”)進(jìn)行觀察， 如圖2 4的SEM照片所示，觀察到大粒子(平均粒徑約1 μ m)和小粒子(平均粒徑約 lOnm)。對于圖2 4的大粒子和小粒子(A和B)的測定點(+)，采用堀場制作所制的能量 分散X射線分析裝置(EDX、“EMAX-5770型”)進(jìn)行元素分析。除去C (碳)的SEM/EDX半定 量分析值的結(jié)果集中示于表3、包含C (碳)的SEM/EDX半定量分析值的結(jié)果集中示于表4。[表1]
權(quán)利要求
磷酸鈣組合物，其是含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物，其特征在于，相對于磷酸鈣粒子(A)100重量份，含有磺酸鹽(B)0.5～20重量份。
2.權(quán)利要求1所述的磷酸鈣組合物，其中，磺酸鹽(B)為聚磺酸鹽。
3.權(quán)利要求2所述的磷酸鈣組合物，其中，聚磺酸鹽為聚苯乙烯磺酸鹽和/或聚乙烯基 磺酸鹽。
4.權(quán)利要求1 3中任一項所述的磷酸鈣組合物，其中，進(jìn)一步含有磷酸的堿金屬鹽(C)。
5.權(quán)利要求4所述的磷酸鈣組合物，其中，磷酸的堿金屬鹽(C)為磷酸氫二鈉和/或磷酸二氫鈉。
6.權(quán)利要求1 5中任一項所述的磷酸鈣組合物，其中，磷酸鈣粒子(A)包括磷酸四鈣 粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)。
7.權(quán)利要求6所述的磷酸鈣組合物，其中，磷酸四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2) 的配合比例(A1/A2)以摩爾比計為40/60 60/40。
8.權(quán)利要求6或7所述的磷酸鈣組合物，其含有酸性磷酸鈣復(fù)合體粒子，該復(fù)合體粒子 中，相對于酸性磷酸鈣粒子(A2) 100重量份，含有除(Al)、(A2)之外的無機(jī)粒子(D) 1 30 重量份，而且酸性磷酸鈣粒子(A2)被無機(jī)粒子(D)被覆。
9.權(quán)利要求8所述的磷酸鈣組合物，其中，無機(jī)粒子(D)的平均粒徑為0.002 2 μ m。
10.權(quán)利要求8或9所述的磷酸鈣組合物，其中，無機(jī)粒子(D)為二氧化硅或金屬氧化 物的粒子。
11.權(quán)利要求8 10中任一項所述的磷酸鈣組合物，其中，酸性磷酸鈣復(fù)合體的平均粒 徑為0. 1 7 μ m。
12.權(quán)利要求1 11中任一項所述的磷酸鈣組合物，其為粉體。
13.醫(yī)療用試劑盒，其包括含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的粉體、和以水為主要 成分的液體。
14.醫(yī)療用試劑盒，其包括含有磷酸鈣粒子(A)的粉體、和含有磺酸鹽(B)的水溶液。
15.權(quán)利要求13或14所述的醫(yī)療用試劑盒，其中，以相對于磷酸鈣粒子(A)100重量 份，磺酸鹽(B)為0. 5 20重量份的方式進(jìn)行組合。
16.磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其是含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組 合物粉體的制備方法，其特征在于，相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份，含有磺酸鹽(B) 0. 5 20重量份，而且將磷酸鈣粒 子(A)和磺酸鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合。
17.權(quán)利要求16所述的磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其中，磷酸鈣粒子(A)包括磷酸 四鈣粒子(Al)和酸性磷酸鈣粒子(A2)，磷酸四鈣粒子(Al)、酸性磷酸鈣粒子(A2)和磺酸 鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合。
18.權(quán)利要求17所述的磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其中，將酸性磷酸鈣粒子(A2) 與除(A1)、(A2)之外的無機(jī)粒子(D)以力化學(xué)的方式復(fù)合化之后，將磷酸四鈣粒子(Al)和 磺酸鹽(B)以粉體的狀態(tài)混合。
19.權(quán)利要求18所述的磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其中，所述復(fù)合化時使用選自 氣流粉碎機(jī)、混砂機(jī)、球磨機(jī)、砂磨機(jī)、行星軋機(jī)、混合機(jī)、機(jī)械融合機(jī)或混煉擠出機(jī)中的至少1種。
20.權(quán)利要求19所述的磷酸鈣組合物粉體的制備方法，其中，所述復(fù)合化時使用振動 球磨機(jī)。
21.磷酸鈣組合物糊劑的制備方法，其是含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組 合物糊劑的制備方法，其特征在于，向相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份、含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份的磷酸鈣組合物 的粉體中，加入以水為主要成分液體，進(jìn)行混煉。
22.磷酸鈣組合物糊劑的制備方法，其是含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組 合物糊劑的制備方法，其特征在于，將相對于磷酸鈣粒子(A) 100重量份、含有磺酸鹽(B)O. 5 20重量份的水溶液，加入 到含有磷酸鈣粒子(A)的粉體中，進(jìn)行混煉。
23.醫(yī)療用組合物，其含有權(quán)利要求1 12中任一項所述的磷酸鈣組合物。
24.骨水泥，其含有權(quán)利要求1 12中任一項所述的磷酸鈣組合物。
25.牙科用填充材料，其含有權(quán)利要求1 12中任一項所述的磷酸鈣組合物。
全文摘要
含有磷酸鈣粒子(A)和磺酸鹽(B)的磷酸鈣組合物，其特征在于，相對于磷酸鈣粒子(A)100重量份，含有磺酸鹽(B)0.5～20重量份。由此提供在臨床現(xiàn)場中使用時等，從向磷酸鈣組合物中加入液體劑開始到固化為止的時間、即固化時間在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，而且機(jī)械強(qiáng)度高、邊緣密封性良好的磷酸鈣組合物。
文檔編號A61L27/00GK101983076SQ20098011193
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者岡田浩一, 橋本正 申請人:日本可樂麗醫(yī)療器材株式會社