專利名稱：含有合成肽的抗原藥物賦形劑和使用其的粘膜疫苗的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜及經(jīng)皮給藥的抗原藥物(AD)賦形劑、和使用了該AD 賦形劑的經(jīng)鼻 粘膜疫苗。
背景技術(shù)：
在專利文獻(xiàn)1及2中，詳細(xì)記載了與以往的鈍化疫苗、類毒素等中的缺陷、粘膜疫 苗及免疫佐劑的開發(fā)有關(guān)的現(xiàn)狀等。如這些專利文獻(xiàn)1、2記載所述，已經(jīng)廣泛且深刻地認(rèn)識(shí)到用在作為病毒的自然感 染途徑的粘膜中誘導(dǎo)IgA抗體產(chǎn)生的粘膜疫苗來(lái)代替向皮下、肌肉內(nèi)等接種的以往疫苗的 必要性。特別是作為21世紀(jì)的下一代疫苗，全世界都期待誘導(dǎo)IgA抗體產(chǎn)生、局部免疫或 粘膜免疫的所謂粘膜疫苗的開發(fā)和實(shí)用化，但尚未實(shí)現(xiàn)。本申請(qǐng)發(fā)明人等對(duì)于這樣的課題，發(fā)明了由作為肺表面活性蛋白B及/或肺表面 活性蛋白C與脂質(zhì)的復(fù)合體的抗原藥物(AD)賦形劑，以及由該AD賦形劑和抗原形成的粘 膜疫苗，并提出了專利申請(qǐng)(專利文獻(xiàn)1)。進(jìn)而，本申請(qǐng)發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)AD賦形劑 量(V)和抗原量(A)的重量比V/A，可以轉(zhuǎn)換IgA抗體的選擇性產(chǎn)生和IgA/IgG兩抗體產(chǎn) 生，并提出了以此為作用機(jī)制的粘膜疫苗的專利申請(qǐng)(專利文獻(xiàn)2)。另外，這些專利文獻(xiàn) 1、2也公開了肺表面活性蛋白B及C的片段(肽)的有效性。需要說明的是，作為與肺表面活性蛋白有關(guān)的合成肽，已知有專利文獻(xiàn)3 8。專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開W02005/097182號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開W02007/018152號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3日本特公第3009690號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4日本特開2004-305006號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5日本特表2006-504635號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6國(guó)際公開W095/15980號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7日本特表2003-523348號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8國(guó)際公開W002/32451號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)發(fā)明人等對(duì)肺表面活性蛋白片段的各種變異體研究了抗體產(chǎn)生增強(qiáng)作用， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否是大小比專利文獻(xiàn)1、2公開的部分肽小的肽，都具有抗體產(chǎn)生的強(qiáng)誘 導(dǎo)或增強(qiáng)作用，特別是具有分泌型IgA抗體的單獨(dú)產(chǎn)生、還有分泌型IgA和血中IgG兩抗體 產(chǎn)生的出色且有效的誘導(dǎo)作用。本申請(qǐng)發(fā)明的課題在于，提供利用了這樣的新合成肽的抗原藥物(AD)賦形劑和 粘膜疫苗。用于解決上述的課題的第一發(fā)明，是作為由以下的氨基酸序列構(gòu)成的合成肽與脂 質(zhì)的復(fù)合體的抗原藥物(AD)賦形劑，所述氨基酸序列為
3
PVHLKRLm(其中，m 為 11 15 或 16 20)、或KnLm(其中，η 為 4 8，m 為 11 20)。在該藥物抗原(AD)賦形劑中，合成肽優(yōu)選為由序列編號(hào)1 3的任一種氨基酸序 列構(gòu)成的肽。該AD賦形劑中的脂質(zhì)，優(yōu)選卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘 油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸及油酸的至少1 種，進(jìn)而優(yōu)選二棕櫚酰卵磷脂、磷脂酰甘油及棕櫚酸的3種脂質(zhì)混合物。第二發(fā)明是通過使誘導(dǎo)粘膜免疫IgA的量的抗原在上述的抗原藥物(AD)賦形劑 中共存、接觸、捕獲或吸附而得到的粘膜疫苗。該粘膜疫苗中的抗原優(yōu)選為源自傳染病病原體的鈍化抗原或無(wú)毒化毒素。第三發(fā)明是通過使過敏原、過敏原表位、或源自過敏原的抗原在上述的抗原藥物 (AD)賦形劑中共存、接觸、捕獲或吸附而得到的變態(tài)反應(yīng)預(yù)防劑或治療劑。第四發(fā)明是以將上述的粘膜疫苗給藥至少2次為特征的感染癥的預(yù)防或治療方法。第五發(fā)明是以將上述的變態(tài)反應(yīng)預(yù)防或治療劑給藥至少2次為特征的變態(tài)反應(yīng) 的預(yù)防或治療方法。在第四發(fā)明及第五發(fā)明的方法中，優(yōu)選進(jìn)行3次的疫苗給藥。本發(fā)明提供的AD賦形劑的效果的特征在于，出色并有效地誘導(dǎo)分泌型IgA抗體的 單獨(dú)產(chǎn)生、及分泌型IgA和血中IgG兩抗體的產(chǎn)生。通過該AD賦形劑的應(yīng)用、通用，使得針 對(duì)各種各樣的感染癥的粘膜疫苗、變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防和治療劑、及藥劑的經(jīng)粘膜 經(jīng)皮給藥得 以實(shí)現(xiàn)和普及。經(jīng)鼻或粘膜疫苗是依照自然感染的實(shí)際情況的免疫手段，所以與以往的疫 苗相比，發(fā)揮出顯著出色的感染保護(hù)效果。另外，AD賦形劑誘導(dǎo)的鼻腔粘膜IgA及IgG使 醫(yī)療、保健、衛(wèi)生有很大的提高，而且對(duì)于世界醫(yī)療、保健、衛(wèi)生領(lǐng)域的從業(yè)者來(lái)說成為期望 的福音。而且，提供對(duì)于以往及未來(lái)的含有疫苗、類毒素等的生物制劑、進(jìn)而是各種各樣的 藥物而言廣泛賦予可以進(jìn)行比注射更簡(jiǎn)便的經(jīng)粘膜給藥及經(jīng)皮給藥的功能和性能的手段。
具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)發(fā)明的AD賦形劑(Antigen and Drug Vehicle)，是被設(shè)計(jì)(design)成可 以進(jìn)行抗原、藥物等的經(jīng)粘膜給藥及經(jīng)皮給藥的、脂質(zhì)和合成肽的復(fù)合體。(1)合成肽是由PVHLKRLm(其中，m為11 15或16 20)或KnLm(其中，η為4 8、m為 11 20)的氨基酸序列構(gòu)成的肽。即，PVHLKRLm是在PVHLKRL的C末端側(cè)連接有m個(gè)L (Leu) 殘基，KnLm是N末端側(cè)的η個(gè)K(Lys)殘基和C末端側(cè)的m個(gè)L殘基連接。需要說明的是， PVHLKRLm中的m = 16是被專利文獻(xiàn)2的序列編號(hào)27公開的公知的的肽，所以被本申請(qǐng)發(fā) 明除外在外。這樣的合成肽例如是以下的任意肽。需要說明的是，括弧內(nèi)是肽的簡(jiǎn)稱。另外，氨 基酸殘基用1個(gè)文字符號(hào)示出。序列編號(hào)1 (SP-CL11) PVHLKRLLLLLLLLLLL序列編號(hào)2(K6L16) KKKKKKLLLLLLLLLLLLLLLL
4
序列編號(hào)3 (K6L11) KKKKKKLLLLLLLLLLL需要說明的是，序列編號(hào)1 (SP-CL11)是在肺表面活性蛋白C(SP-C)的氨基酸序列 中的第7 12氨基酸序列(PVHLKR)附加有11個(gè)L(Leu)殘基。序列編號(hào)2(K6L16)由N 末端側(cè)的6個(gè)K(Lys)殘基和C末端側(cè)的16個(gè)L殘基構(gòu)成。序列編號(hào)3(K6L11)由N末端 側(cè)的6個(gè)K (Lys)殘基和C末端側(cè)的11個(gè)L殘基構(gòu)成。⑵脂質(zhì)作為磷脂，優(yōu)選使用肺表面活性劑所含的磷脂，例如使用卵磷脂、二棕櫚酰卵磷 脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油等。除此之外，可以使用磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、 鞘磷脂等。另外，作為脂肪酸，可以使用月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、棕櫚烯酸、油酸 等。進(jìn)而可以使用肺的膨脹活躍的鯨、海豚等的水生動(dòng)物來(lái)源的脂質(zhì)。(3) AD賦形劑的組成合成肽為約0. 2 約12. 0干燥重量％，脂質(zhì)為約88 約99. 8干燥重量％。(4) AD賦形劑的制備例例如，將溶解于甲醇的合成肽4mg、溶解于氯仿-甲醇混液的脂質(zhì)96mg混合，在用 蒸發(fā)器減壓干固之后，用10%乙醇懸浮，凍結(jié)干燥。使該干燥物在5mL的等滲液例如生理鹽 水、磷酸緩沖液(PBS)中均勻懸浮。將得到的懸浮液供于用作AD賦形劑(100mg/5mL)液。 該賦形劑每次都在使用時(shí)制備。另外，懸浮可以使用超聲波、均化器、混合器、振蕩儀等。需要說明的是，關(guān)于脂質(zhì)96mg的詳細(xì)內(nèi)容，例如可以采用卵磷脂64. 5mg、磷脂酰 甘油22. 7mg、及棕櫚酸8. 8mg的混合等。(5)粘膜疫苗的制備按照使AD賦形劑量(V)相對(duì)于疫苗中的抗原量(A)的干燥重量比V/A為所希望 的值的方式，向疫苗原液中添加混合AD賦形劑液進(jìn)行制備。例如，關(guān)于抗原含量，采用相對(duì) 于50mg/mL的疫苗原液50 y L而重量比V/A = 1時(shí)，上述⑷中制備的AD賦形劑(50mg/ mL)液的添加混合量為50 yL。另外，均勻混合中可以使用均化器、混合器、振蕩儀、攪拌器寸?？乖侵敢呙缬玫母叨燃兓募兌葹榧s90%以上的細(xì)菌來(lái)源抗原、病毒抗原、類 毒素等，進(jìn)而指杉樹花粉、扁虱等來(lái)源的純度為約90%以上的過敏原、蛋白質(zhì)、糖蛋白、高分 子的糖質(zhì)、核酸等。關(guān)于抗原質(zhì)量的A值，可以使用實(shí)測(cè)值，或可以使用源自抗原的純度、比 活性、分子量、抗原抗體反應(yīng)等的計(jì)算值。本發(fā)明的粘膜疫苗中的抗原的干燥重量(A)為約0. 1 約50i!g/kg，優(yōu)選為約 0. 3 約30 y g/Kg。就這樣的抗原量而言，用于優(yōu)先選擇性誘導(dǎo)IgA抗體產(chǎn)生的V/A，優(yōu)選為 約0. 1 約1. 0。另外，用于誘導(dǎo)IgA及IgG兩抗體產(chǎn)生的V/A，可以采用約1. 0 約100、 優(yōu)選為約5 約20的范圍。另外，就如上所述的V/A而言，抗原的約60%以上與AD賦形劑結(jié)合，由此得到的粘 膜免疫疫苗可以有效誘導(dǎo)IgA抗體產(chǎn)生及/或IgG抗體產(chǎn)生。進(jìn)而，就本申請(qǐng)發(fā)明中的預(yù)防或治療方法而言，進(jìn)行至少2次的疫苗給藥(初次免 疫和2次免疫)。進(jìn)而優(yōu)選進(jìn)行3次的疫苗給藥(初次免疫、2次免疫、3次免疫)。通過這 樣的多次免疫處置，可以顯著增加IgA及IgG的抗體效價(jià)。需要說明的是，2次或3次的疫 苗給藥以1周 3周、優(yōu)選為約2周的間隔進(jìn)行。
以下，示出實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)且具體地說明本申請(qǐng)發(fā)明，但本申請(qǐng)發(fā)明不限于以 下的例子。實(shí)施例1使用小鼠，對(duì)粘膜疫苗的抗體產(chǎn)生增強(qiáng)作用進(jìn)行試驗(yàn)。(1)合成肽的制備禾Ij用公知的方法來(lái)化學(xué)合成以下的肽。SP-CL11 PVHLKRLLLLLLLLLLL (序列編號(hào) 1)K6L16 KKKKKKLLLLLLLLLLLLLLLL (序列編號(hào) 2)K6L11 :KKKKKKLLLLLLLLLLL (序列編號(hào) 3)SP-C(1 35) :FGIPCCPVHLKRLLIWVWVLIVWIVGALLMGL (序列編號(hào) 4)RK-SP-CL PVHLRKLLLLLLLLLLLLLLLL (序列編號(hào) 5)SP-C(1 35)(序列編號(hào)4)相當(dāng)于人肺表面活性蛋白C的第1 35個(gè)氨基酸序 列，與專利文獻(xiàn)1的序列編號(hào)21相同。RK-SP-CL(序列編號(hào)5)是SP-CLll (序列編號(hào)1)的 C末端側(cè)L殘基數(shù)進(jìn)而多4個(gè)，另外，SP-CLll的第5 6番氨基酸序列的KR轉(zhuǎn)化為RK。(2) AD賦形劑的制備將上述(1)中制備的合成肽分別添加到3種脂質(zhì)混合物(二棕櫚酰卵磷脂DPPC、 磷脂酰甘油PG、棕櫚酸PA)中，作成板狀的磷脂膜，制備AD賦形劑SSF-2(含有SP-C(1 35))、SSF-3 (含有 SP-CLl 1)、SSF-4 (含有 K6L16)、SSF-5 (含有 RK-SP-CL)及 SSF-6 (含有 K6L11)。3種脂質(zhì)混合物的組成為PA、PG、PA(75 25 10,w/w/w)o另外，各肽添加與脂 質(zhì)混合物的0. 6%摩爾相當(dāng)?shù)牧?。進(jìn)而，制備僅由3種脂質(zhì)混合物形成的粘膜疫苗(SSF-I)制備。(3)裂解型流感疫苗的制作使用接種了流感病毒A Aichi/68/2/H3N2株的發(fā)育雞蛋來(lái)源的浮游液 (IXlO8Plaque forming unit 噬斑形成單位(PFU))(由川崎醫(yī)科大學(xué)·微生物學(xué)教室大 內(nèi)正信教授提供)，按照以下的操作制作裂解型流感疫苗。向用0.004M PBS(Takara-bio 株式會(huì)社日本·東京·滋賀)透析一晚的病毒浮游液添加丙內(nèi)酯(和光純藥株式會(huì) 社日本·大阪)，使其為液量的0.05%，最終濃度為8ηΜ，在冰浴中孵化18小時(shí)。然后，在 37°C下孵化1.5小時(shí)，由此進(jìn)行β-丙內(nèi)酯的水解。然后，添加Tween 20(和光純藥株式 會(huì)社)使最終濃度為0. 1%，進(jìn)而，添加與Tween等量的乙醚(和光純藥株式會(huì)社)，在4°C 下顛倒混合2小時(shí)。將該液以2000rpm離心分離5分鐘，回收水層。進(jìn)而，使用Automatic Environmental SpeedVac System (SAVANT INSTRUMENTS, INC.美國(guó) 紐約)從水層除去乙 醚。將其用Millex 0. 45 μ m過濾器(MILLIP0RE美國(guó)·馬薩諸塞)進(jìn)行過濾，用作鈍化裂 解型流感疫苗(HA)。需要說明的是，也可以同樣使用基于福爾馬林的鈍化裂解型流感疫苗 來(lái)代替β-丙內(nèi)酯。(4)粘膜疫苗的制備在上述(3)中制作的裂解型流感疫苗(HA)中混合在上述(2)中制備的AD賦形劑 (SSF-1 SSF-6)，制備了粘膜疫苗(HA+SSF-1 HA+SSF-6)。S卩，將各AD賦形劑以疫苗給 藥所需的濃度在用時(shí)懸浮于PBS中，室溫下通過5分鐘的超音波處理制成均勻的懸浮液。向 其中添加裂解型流感疫苗，該疫苗的添加量相對(duì)于以AD賦形劑的干燥重量計(jì)的0. 1 μ g為
60. 1 u g，用渦流混合器進(jìn)行了混合之后，室溫下靜置1小時(shí)后使用。(5)動(dòng)物從日本SLC株式會(huì)社(日本 靜岡)購(gòu)入6周齡、雌BALB/c小鼠后使用。所有的 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)由德島大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心的感染動(dòng)物舍(P2水平)進(jìn)行，按照德島大學(xué)醫(yī) 學(xué)部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委員會(huì)的操作規(guī)則來(lái)進(jìn)行。(6)免疫法在疫苗的經(jīng)鼻給藥中，用PBS稀釋上述(4)的粘膜疫苗，使得以干燥重量相當(dāng)量計(jì) 成為0. 1 u g/1 u L磷酸鹽緩沖液(Phosphate buffered saline :PBS)溶液，將其對(duì)小鼠給 藥，每只單側(cè)給藥1PL，兩側(cè)給藥，將總計(jì)2 yL向用氯胺酮(ketalar) (62. 6mg/Kg)及鹽酸 二苯甲胺噻嗪(Selactar) (12. 4mg/Kg)麻醉的小鼠的兩側(cè)鼻腔點(diǎn)鼻給藥。對(duì)照組給與疫苗 液等量的PBS。另外，也進(jìn)行病毒抗原的HA單獨(dú)給藥。4周后通過與初次免疫同樣的方法 進(jìn)行2次免疫。進(jìn)而，關(guān)于HA單獨(dú)使用和HA+SSF-4，在2次免疫2周后進(jìn)行3次免疫。(7)小鼠鼻腔 肺泡清洗液及血清的制備制備2次免疫后第2周的小鼠的鼻腔 肺泡清洗液及血清，測(cè)定病毒特異性的 IgA、IgG。另外，對(duì)于HA單獨(dú)使用和HA+SSF-4，在3次免疫2周后同樣測(cè)定IgA、IgG。在戊巴比妥麻醉下對(duì)疫苗給藥小鼠進(jìn)行開腹開胸，切開氣管向肺插入ATOM靜脈 導(dǎo)管帶節(jié)3Fr (ATOM(阿童木)醫(yī)療株式會(huì)社日本 東京)后，注入生理鹽水lml，回收該液。 對(duì)其反復(fù)采液3次，將得到的液體計(jì)3mL用作肺泡清洗液。在采肺清洗液之后，從已切開的 氣管向鼻腔方向插入ATOM靜脈導(dǎo)管，注入lmL的生理鹽水，對(duì)從鼻腔出來(lái)的液體進(jìn)行采液。 將該液作為鼻清洗液。進(jìn)而，對(duì)心臟采血，通過5000rpm、10分鐘的離心分離來(lái)制備血清。(8)抗流感抗體的定量通過ELISA分析對(duì)鼻腔、肺泡清洗液及血清中的抗流感IgA、IgG含量進(jìn)行定 量。ELISA分析按照BETHYL LABORATORIES公司(美國(guó) 得克薩斯)的Mouse ELISA quantitation kit (小鼠ELISA定量試劑盒)的方法進(jìn)行。96孔Nunc immuno plate (免疫 板)(Nalgen Nunc International美國(guó) 紐約)各孔進(jìn)行疫苗1 U g、牛血清白蛋白(BSA, SIGMA美國(guó) 密蘇里)1 y g/mLPBS溶液100 u L的添加，4°C下進(jìn)行一晚的固層化反應(yīng)。然后 用清洗液(50mM Tris，0. 14M NaCl，0. 05% Tween 20，pH8. 0)沖洗3次，除去疫苗液。向各 孔添加含有0. 15M NaCl、l%BSA的50mM Tris-HCl緩沖液(pH8. 0) 200 y L，室溫下進(jìn)行1小 時(shí)的封端反應(yīng)。用清洗液對(duì)各孔沖洗3次之后，添加用樣品結(jié)合緩沖液(50mM Tris,0. 15M NaCl,l% BSA，0. 05% Tween 20，pH8. 0)適量稀釋了的鼻清洗液 肺清洗液或血清100 u L, 室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將羊抗小鼠(Goat anti-mouse) IgA或IgG-馬rADish過氧化物酶(HRP) (BETHYL LABORATORIES INC.)用作二次抗體，使用 TMB Microwe 11 Peroxidase Substrate System(TMB 微孔過氧化物酶底物系統(tǒng))(Kirkegaard&Perry Laboratories, Inc.美國(guó) 馬 里蘭)進(jìn)行發(fā)色反應(yīng)。向各孔中添加100y L、2MH2S04(和光純藥株式會(huì)社)，由此停止反應(yīng)， 用SPECTRAmax PLUS 384測(cè)定450nm的吸光度。作為用于定量的標(biāo)準(zhǔn)，使用對(duì)從上述肺清 洗液純化的抗流感IgA及IgG 10ng進(jìn)行同樣操作而得到的吸光度。(9)結(jié)果將抗流感抗體的定量結(jié)果示于表1。與HA疫苗單獨(dú)給藥組相比，在將SSF-1 SSF-6分別與HA疫苗混合的粘膜疫苗(HA+SSF-1 HA+SSF-6)給藥組中，抗流感IgA及/或IgG的產(chǎn)生量升高。特別是對(duì)于“含有SP-CLll的SSF-3”、“含有K6L16的SSF-4”及“含 有K6L11的SSF-6”，確認(rèn)了可以與天然的SP-C(1 35)相匹敵的強(qiáng)IgA及IgG抗體產(chǎn)生 增強(qiáng)作用。另外，SSF-I和SSF-5的抗體產(chǎn)生增強(qiáng)作用大致相等，所以確認(rèn)了 SSF-3(SP-CL) 的一部分氨基酸序列發(fā)生了改變的RK-SP-CL對(duì)抗體產(chǎn)生作用關(guān)聯(lián)度小。進(jìn)而，HA+SSF-4的3次免疫后的抗體效價(jià)在鼻涕IgA及血清IgG的兩者大大增加。 根據(jù)該結(jié)果，確認(rèn)了在利用本申請(qǐng)發(fā)明的粘膜疫苗的治療中，優(yōu)選至少2次、優(yōu)選為3次的 疫苗給藥。表1
權(quán)利要求
一種抗原藥物(AD)賦形劑，其是由以下的氨基酸序列構(gòu)成的合成肽和脂質(zhì)的復(fù)合體，所述氨基酸序列為PVHLKRLm，其中，m為11～15或16～20，或者KnLm，其中，n為4～8，m為11～20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗原藥物(AD)賦形劑，其中， 合成肽是由序列編號(hào)1 3中任一種氨基酸序列構(gòu)成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗原藥物(AD)賦形劑，其中，脂質(zhì)是卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇 胺、磷脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸及油酸的至少1種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗原藥物(AD)賦形劑，其中，脂質(zhì)是二棕櫚酰卵磷脂、磷脂酰甘油及棕櫚酸的3種脂質(zhì)混合物。
5.一種粘膜疫苗，其中，通過使誘導(dǎo)粘膜免疫IgA的量的抗原在權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的抗原藥物(AD) 賦形劑中共存、接觸、捕獲或吸附而得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的粘膜疫苗，其中，抗原是傳染病病原體來(lái)源的鈍化抗原或無(wú)毒化毒素。
7.一種變態(tài)反應(yīng)預(yù)防劑或治療劑，其中，通過使過敏原、過敏原表位、或過敏原來(lái)源的抗原在權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的抗 原藥物(AD)賦形劑中共存、接觸、捕獲或吸附而得到。
8.—種感染癥的預(yù)防或治療方法，其特征在于， 將權(quán)利要求5所述的粘膜疫苗給藥至少2次。
9.一種變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防或治療方法，其特征在于，將權(quán)利要求7所述的變態(tài)反應(yīng)預(yù)防或治療劑給藥至少2次。
全文摘要
本發(fā)明提供利用新型的合成肽的抗原藥物(AD)賦形劑和粘膜疫苗。所述抗原藥物(AD)賦形劑是誘導(dǎo)分泌型IgA抗體產(chǎn)生的由以下的氨基酸序列形成的合成肽和脂質(zhì)的復(fù)合體，所述粘膜疫苗是通過使誘導(dǎo)粘膜免疫IgA的量的抗原在該AD賦形劑中共存、接觸、捕獲或吸附而得到，所述氨基酸序列為PVHLKRLm，其中，m為11～15或16～20，例如序列編號(hào)1的肽；或KnLm，其中，n為4～8，m為11～20，例如序列編號(hào)2或3的肽。
文檔編號(hào)A61P31/16GK101980721SQ20098011151
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2009年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日
發(fā)明者木戶博, 武井恒知, 水野大 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人德島大學(xué)